Sperimentazione preclinica e clinica,farmacovigilanza, reazioni avverse

PRIMUM NON NOCERE

STUDI TOSSICOLOGICI → condo secondo regole ben precise e controllabili

Dovrebbero fornire le seguenti risposte:

- Definire la dose max che non causa alcun effetto, diretto o indiretto, su organi

e sistemi;

- Definire la dose che provoca effetti tossici e il tipo di alterazioni indotte;

- Definire la relazione tra dose terapeutica e dose tossica;

- Definire il bersaglio dell’effetto tossico, sia del composto originale che dei suoi

metaboliti;

- Definire se gli effetti sono reversibili.

Numerosi studi dimostrano che la maggioranza degli effetti tossici di composti

chimici per l’uomo si possono osservare nell’animale da laboratorio – da qui la

validità dei test di tossicologia previsti dai vari organi regolatori internazionali. 2

N.B.: l’impiego di animali negli studi di tossicologia preclinica ha sempre provocato

forti critiche – tuttavia, non esistono modelli alternativi in grado di predire il

potenziale tossico di una nuova molecola

Studi di tossicità su linee cellulari → i risultati di questi modelli non sono in grado

di fornire informazioni sulla farmacocinetica, sul

metabolismo, sulla produzione di metaboliti

tossici né sull’interazione con altri farmaci noti

tali parametri possono essere studiati solo in un organismo integrato

sono perciò inevitabili indagini su animali da laboratorio per determinare la tossicità

acuta o cronica di un farmaco, la teratogenesi o la cancerogenesi

per determinare il potere mutageno di un farmaco, i test di mutagenesi in vitro sono

esaurienti

STUDI DI TOSSICOLOGIA → condo in accordo con le GLP

il programma previsto dalle norme vigenti è il seguente:

1) TOSSICITA’ ACUTA → valutazione degli effe tossici dopo somministrazione

di dose singola in 2 specie di animali

si usano 2 vie di somministrazione a dosaggi elevati e si

osservano gli effetti fino a 15 giorni dopo

si definisce la dose massima tollerata 3

sulla base della tossicità acuta una sostanza può essere definita:

- Estremamente tossica → μg/kg di peso corporeo

- Molto tossica → mg/kg di peso corporeo

- Moderatamente tossica → qualche cen naio di mg/kg di peso corporeo

- Poco tossica → qualche g/kg di peso corporeo

- Non tossica → da 5 g/kg di peso corporeo

2) MUTAGENESI → serie di test per valutare se avvengono mutazioni geniche,

danni al DNA e/o cromosomici

prove eseguite su batteri e su cellule di mammifero

3) TOSSICITA’ PER SOMMINISTRAZIONI RIPETUTE A BREVE E A LUNGO TERMINE

↓

determinazione degli effetti tossici nel tempo, a vari livelli di dose, per una

determinata via di somministrazione

suddivisa in: 1. TOSSICITA’ SUBACUTA (fino a 3 mesi)

2. TOSSICITA’ SUBCRONICA (fino a 6 mesi)

3. TOSSICITA’ CRONICA (da 6 a 12 mesi)

Il tipo di studio dipende dalla durata della sperimentazione prevista sull’uomo e dal

destino terapeutico del farmaco

Es.: sono diverse le prove richieste per un antibiotico, che viene somministrato per

una settimana, rispetto a un antipertensivo, usato per tutta la vita

- si studiano in genere 3 dosi, somministrate tutti i giorni, utilizzando la stessa via di

somministrazione prevista per l’uomo 4

4) CANCEROGENESI → studi per escludere rischi nell’uomo, sopra u o quando

è previsto il trattamento per lunghi periodi

studi eseguiti sul topo e sul ratto – per almeno 2 anni

5) TOSSICITA’ PER RIPRODUZIONE → studi per valutare gli effe su fer lità,

sviluppo peri-e post-natale, possibilità di

indurre malformazioni (TERATOGENESI)

Teratogenesi → ra o, coniglio

 Fertilità/riproduzione → ra o, topo



- tossicità neonatale → determinazione rischi durante la la azione;

effetti sullo sviluppo post-natale; possibili rischi sulla

seconda generazione

- embriotossicità Determinazione dell’andamento della gravidanza sullo

- teratogenesi sviluppo dell’embrione e del feto

Teratogenesi – esempio:

TALIDOMIDE → usato alcuni decenni fa come farmaco che poteva dare risposte

positive al vomito in gravidanza

responsabile di un certo tipo di malformazioni, la più importante delle

quali è la focomelia (≡ mancanza degli arti)

l’effetto della malformazione non si è verificato negli animali, a differenza

dell’uomo (nel ratto il corredo enzimatico è meno sviluppato rispetto a quello

dell’uomo – infatti, come prodotto di partenza, la talidomide non è teratogena, ma

potrebbe esserlo un suo metabolita) 5

6) TOSSICITA’ SPECIALI → studi che si rendono necessari su farmaci che hanno

Rischi di particolare tossicità

Es.: permette di valutare le proprietà immunologiche e allergenizzanti

FASE CLINICA – nonostante l’accuratezza dei dati raccolti in vari modelli di

laboratorio, sia in termini di efficacia che di sicurezza, è

necessario studiare i nuovi farmaci anche nell’uomo

attraverso un percorso di ricerca clinica

deve essere impostata secondo criteri rigorosi

1964 – la Società Medica Mondiale promulga la DICHIARAZIONE DI HELSINKI

↓

Documento fondamentale della ricerca biomedica

Definisce i principi etici della sperimentazione e la necessità del consenso da

parte dei soggetti che partecipano allo studio

- nello stesso periodo, l’agenzia americana FDA (Food and Drug Administration) ha

introdotto protocolli di ricerca clinica controllata, prevedendo l’uso del placebo

↓

≡ sostanza farmacologicamente inerte, da impiegare in un

gruppo di pazienti, in confronto al nuovo farmaco in studio,

somministrato a un secondo gruppo di pazienti

ciò costituì un passo fondamentale verso una metodologia scientifica rigorosa. 6

- fine anni ’80 → adozione, negli USA e nei Paesi Europei, delle

Good Clinical Practices (GCP)

↓

≡ linee guida che sanciscono modi, responsabilità e aspetti operativi

sulla corretta conduzione di una sperimentazione clinica

scopo -> garantire 2 aspetti fondamentali:

1. rispetto dei diritti del malato – carattere etico

2. garanzia sulla veridicità dei risultati della ricerca –carattere scientifico

al centro di queste linee guida si trovano il CONSENSO INFORMATO e il

COMITATO ETICO

- CONSENSO INFORMATO → ≡ libertà di scelta di ogni soggetto di partecipare o

meno alla ricerca, dopo aver acquisito sufficienti

informazioni

- COMITATO ETICO → ≡ organo indipendente che ha il compito di valutare e

Garantire il contenuto etico e scientifico dello studio

 FASI DELLO SVILUPPO CLINICO → sono 4

1. fase I

2. fase II ≡ fase pre-registrativa

3. fase III

4. fase IV → ≡ fase post-registrativa

quindi…. 7

- Fase I

- Fase II vanno dalla prima somministrazione all’uomo fino all’immissione

- Fase III in commercio del prodotto

- Fase IV → studi esegui dopo la commercializzazione del nuovo farmaco

(farmacovigilanza)

1. FASE I → primi studi sull’uomo

Soggetti volontari sani (numero limitato -> circa 20-80)

Ricoverati in idonee unità attrezzate e sotto la

sorveglianza di personale medico con competenza in

campo di farmacologia clinica

obiettivo → - determinare la tollerabilità

- definire il profilo farmacocinetico e farmacodinamico del

farmaco

N.B.: si usano soggetti sani perché non sarebbe etico, né scientificamente

corretto, usare pazienti affetti da patologie, che non riceverebbero beneficio

alcuno dallo studio – inoltre, le risposte ottenute potrebbero essere

modificate dalla patologia esistente e dai trattamenti farmacologici

concomitanti

● studi orienta vi, non terapeu ci

2. FASE II → primi studi sul paziente (numero limitato = circa 200-400)

Obiettivo → determinare sicurezza, en tà, effetto e dosi efficaci



Suddivisa in 2 fasi: 1. Fase IIA studi non comparativi

2. fase IIB studi comparativi (controllati) in confronto



a placebo e/o farmaco attivo 8

criteri di ammissione rigidi – campioni di soggetti omogenei

- minore variabilità nella risposta

3. FASE III → estensione degli studi a casis che più ampie e meno selezionate

(condizioni il più possibile vicine a quelle dell’impiego su larga scala)

Obiettivo → dimostrare ulteriormente l’efficacia del farmaco e la sua

tollerabilità su un campione di pazienti più ampio e in

confronto a un farmaco già in commercio

studi multicentrici – vi partecipano diversi centri ospedalieri



- numero di pazienti varia a seconda della diffusione della malattia,

da alcune centinaia a migliaia

- studio a doppio cieco, randomizzato

Si usano 3 gruppi di pazienti (bracci):

- Gruppo di controllo → riceve il placebo

- Secondo gruppo → riceve il farmaco in studio

- Terzo gruppo → riceve un farmaco a vo, già venduto e noto

per quella data patologia

sia il paziente che il medico sperimentatore non sono a conoscenza del trattamento

somministrato: fiale, compresse o capsule contenenti il farmaco o il placebo sono =,

contrassegnate da un numero o da una sigla. Solo il coordinatore dello studio

conosce la natura dei trattamenti.

In caso di tossicità grave si può “rompere il cieco” e venire a conoscenza del farmaco

usato → in questo caso lo studio deve essere interro o.

Fase III → suddivisa in 2 fasi: - Fase IIIA

- Fase IIIB 9

FASE IIIA → studi esegui fino alla presentazione alle Autorità Sanitarie del

 dossier di tutta la documentazione necessaria per l’autorizzazione

all’immissione in commercio

FASE IIIB → studi esegui in a esa della risposta da parte del Ministero



4. FASE IV → ≡ fase post-registrazione

Durante questa fase viene effettuata un’attività di

FARMACOVIGILANZA

↓

Si propone di valutare il rischio connesso all’assunzione dei farmaci e di

monitorare l’incidenza degli effetti avversi

obiettivi:

a) Riconoscere nuove reazioni avverse dei farmaci

b) Migliorare e allargare le informazioni su ADR sospette e note

c) Valutare i vantaggi di un farmaco su altri o su altri tipi di terapie

d) Comunicare tali informazioni per migliorare la pratica terapeutica

La sua funzione consiste, nella maggior parte dei casi, nell’approfondire le

conoscenze sul profilo di sicurezza dei farmaci in commercio

Tale pratica ha talvolta contribuito alla scoperta di nuove indicazioni terapeutiche

Es.: propanololo → usato inizialmente come an aritmico

In seguito è stata dimostrata la sua efficacia nel trattamento delle

cefalee o delle ipertensioni 10

FARMACOVIGILANZA &