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Medicina interna - sperimentazione clinica Appunti scolastici Premium

Appunti di Medicina interna del professor Cesaro sulla sperimentazione clinica con analisi dei seguenti argomenti: processo decisionale del medico, raccomandazioni, livelli di prova, trials clinici, valutazione farmaci, soggetti della sperimentazione, requisiti (correttezza, chiarezza, consenso informato, benefici),... Vedi di più

Esame di MEDICINA INTERNA docente Prof. G. Cesaro

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PRINCIPIO DI BENEFICIALITA’

Quali sono i benefici di un trattamento?

I pazienti devono essere aiutati a capire quali

sono i possibili benefici (ma anche i possibili

rischi) per sè e per gli altri.

Comporta, inoltre, il fatto di evitare di nuocere

(ovvero, creare dolore, sofferenza, rischi etc.

non richiesti)

PRINCIPIO DI GIUSTIZIA

Migliore trattamento per ogni paziente

(casi simili dovrebbero essere trattati nello

stesso modo- problemi per uso di placebo)

Richiede che, una volta determinati i criteri

( di reclutamento, di trattamento etc.) siano

applicati in modo equo.

Soggetti della Sperimentazione

Clinica

• Sponsor: promotore della ricerca (“da’ inizio, gestisce e/o

• finanzia”)

• Sperimentatore: persona responsabile della conduzione di

• uno studio presso un centro

• Paziente: deve essere correttamente informato e dare il

• proprio consenso informato

• Monitor: documenta e garantisce che lo studio sia

• condotto in modo appropriato

• Comitato Etico: approva la sperimentazione

• (metodologicamente ed eticamente corretta)

COMITATO ETICO

• • E’ un organismo indipendente, costituito

• nell’ambito di una struttura sanitaria o di ricerca

• e composto secondo criteri di multidisciplinarietà

• (nucleo di esperti e altri componenti).

• • Valuta, in senso etico e metodologico, la

• correttezza della sperimentazione clinica.

• • Approva la sperimentazione clinica e rilascia,

• ove richiesto, il Giudizio di Notorietà

REQUISITI PER UNA CORRETTA

SPERIMENTAZIONE CLINICA

• • Corretta informazione

• • Consenso realmente informato

• • Chiarezza e correttezza metodologica

• • Beneficio/vantaggio per il paziente

• • Recepimento delle disposizioni in

materia

Chiarezza metodologica:

• PROTOCOLLO

• • Rationale e obiettivi

• • Numero di pazienti e randomizzazione (cecità o non, multicentrica

• o non etc.)

• • Criteri di inclusione ed esclusione

• • Non utilizzo di placebo; confronto verso altro farmaco

• • Schema di trattamento: disegno dello studio (modalità e durata di

• trattamento; eventuali altri farmaci)

• • Parametri di valutazione

• • Rischi per il paziente (strumentali e oggettivi)

• • Benefici per il paziente

• • Eventuali effetti collaterali ed indesiderati

• • Garanzie per il paziente e idonea copertura assicurativa

• • Tutela e riservatezza dei dati

SVILUPPO DI UN FARMACO

• • Identificazione e caratterizzazione del principio

• attivo

• • Fase preclinica (Farmaco-tossicologia animale)

• • A.S.C: autorizzazione alla sperimentazione

• clinica

• • Ricerca clinica: fase I, fase II, fase III

• • A.I.C: autorizzazione alla immissione in

• commercio

• • Impiego allargato: fase IV (indagini di

• farmacosorveglianza /farmacoepidemiologia)

EFFICACIA, TOLLERABILITA’-

SICUREZZA, VALORE-QUALITA’

• • Efficacia: capacità di raggiungere l’obiettivo

• terapeutico proposto

• • Tollerabilità/sicurezza: capacità di esercitare

• effetti terapeutici senza indurre effetti non

• desiderati (rapporto beneficio/rischio)

• • Valore/qualità: capacità di aumentare

• l’aspettativa di vita, di migliorare la qualità di vita,

• di modificare il decorso di malattia, di ridurre il

• consumo di risorse sanitarie

Fasi dello sviluppo clinico

• • Fase 1: volontario sano; farmacologia clinica e

• tollerabilità

• • Fase 2: paziente; verifica preliminare della

• efficacia terapeutica; studi-pilota

• • Fase 3: paziente (fase allargata); valutazione

• confirmatoria e comparativa della efficacia e

• tollerabilità; confronti

• • Fase 4: fase post-registrazione

PAZIENTE O VOLONTARIO?

• REGOLA GENERALE

• Volontario sano Paziente

• Studi di Fase 1 Studi di Fase 2,3,4

FASE I

• • Per la Comunità Europea (CPMP)

sono

• “le prime ricerche con nuovi principi

• attivi sull’uomo, sovente volontario

• sano. Lo scopo è quello di stabilire una

• precoce valutazione della loro

• sicurezza”.

STUDI DI FASE I

• Popolazione di soggetti valutati:

• • Soggetti sani, adulti, di sesso

maschile, in

• piccolo numero (da 20 a 50)

• • Occasionalmente, donne sane in età

postmenopausale

• o non fertili

STUDI DI FASE I

• Eccezioni all’uso di volontari sani

• • Tossicità del nuovo farmaco [ad es.,

• chemioterapici antiblastici, terapia anti-

HIV,

• antiaritmici etc.]

• • Farmacocinetica differente nei

pazienti [ad

• es., antiepilettici]

FASE I: Obiettivi

• Valutare la tollerabilità del composto

• Determinare le dosi, singole o ripetute,

• accettabili (che non determinano eventi

• avversi)

• • massima dose tollerata, minima dose

efficace

• • rapporto dose-effetto, durata dell’effetto

FASE I: METODOLOGIA

• • Reclutamento: inserzioni su giornali,

• colloqui occasionali, diffusione orale del

• messaggio, volontario “interno” al gruppo

• di ricerca. Accurata visita medica ed esami

• di laboratorio per definire il soggetto

• “sano”. Non più di 2 studi l’anno.

• • Informazione: chiara, completa e

• corretta. Consenso informato.

FASE I: METODOLOGIA

• • Compenso: “rimborso” (orari forzati, spese

• di trasporto etc) stabilito di volta in volta, per

• iscritto. Copertura assicurativa.

• • Sicurezza: norme per rendere il più possibile

• sicure queste ricerche (DM del 19 marzo 1998):

• struttura del reparto, preparazione del

• personale, operatività in caso di emergenza etc.

STUDI DI FASE II

• • Prime ricerche controllate su piccolo

numero

• di pazienti (da 100 a 300) strettamente

• monitorati e accuratamente selezionati, con

• patologia in cui il farmaco è elettivamente

• indicato.

• • Possono essere studi terapeutici orientativi,

• aperti (fase IIA: studi pilota) o studi

• controllati in doppia cecità (fase IIB: placebo

• e/o prodotto attivo di confronto)

PLACEBO

• SOSTANZA FARMACOLOGICAMENTE INERTE O

PROCEDURA ASSOLUTAMENTE ININFLUENTE

SULLA MALATTIA IN QUESTIONE.

• ESEMPIO: SOMMINISTRAZIONE DI PILLOLE DI

UGUALE COLORE O CONFEZIONE MA SENZA UN

PRINCIPIO ATTIVO.

• SI UTILIZZA UN PLACEBO QUANDO SI DUBITA

DELL’EFFETTO BENEFICO DI UN

FARMACO(EVIDENZE SCIENTIFICHE HANNO

DIMOSTRATO CHE IL SOLO FATTO DI

SOMMINISTRARE “QUALCOSA” POTREBBE

INDURREMIGLIORAMENTI PSICOLOGICI PER

ESEMPIO SUL DOLORE

PLACEBO

• • Effetto placebo

• • Trattamento placebo

• (secondo Shapiro)

• Si può presumere che una certa quota di effetto

• aspecifico (effetto placebo) è presente in ogni risposta

• a un trattamento farmacologico o medico.

• Fattori psicosuggestivi hanno ruolo importante in

• diverse situazioni (dolore, insonnia, ansia, cefalea,

• ipertensione arteriosa lieve): in queste patologie, circa

• 30-40% di risposte al placebo secondo alcuni autori.

STUDI DI FASE II: OBIETTIVI

• • Dimostrare efficacia e tollerabilità

• • Identificare il “range” di dosi attive

(“dosefinding”)

• • Identificare la posologia ottimale

(dose, via di

• somministrazione, formulazione)

• • Identificare eventuali problemi

• • Confermare la farmacocinetica nel

paziente

STUDI DI FASE III -1

• • Trials clinici di ampie dimensioni, multicentrici

• • Randomizzati, doppio-cieco, confronto con

altro farmaco attivo

• • Coinvolgono 1000-2000 pazienti

• • Durano 2-4 anni

• • Solitamente necessari per ottenere A.I.C. da

• parte delle Autorità Regolatorie.

STUDI DI FASE III - 2

• • Hanno finalità terapeutiche

• • Prevedono criteri di inclusione

progressivamente

• meno restrittivi e coinvolgono anche popolazioni

• speciali (anziani, bambini, insufficienza epatica,

• renale etc)

• • Si propongono di confermare tollerabilità ed

• attività terapeutica su popolazioni più ampie e

• meno selezionate, valutando eventuali

• interazioni e farmacocinetica di popolazione

FASE III: Obiettivi

• • Confermare efficacia e tollerabilità del

• farmaco in numero elevato di pazienti

• (ricerche allargate in molti centri)

• • Stabilire il profilo terapeutico:

posologia,

• indicazioni, controindicazioni, interazioni

• con altri farmaci, effetti secondari,

• precauzioni

STUDI DI FASE IV

• Sono studi post-registrativi, sia:

• • Studi terapeutici, con pazienti selezionati e

• trattati come nella fase III (da poche centinaia a

• migliaia – “mega- trial”)

• • Studi osservazionali (farmacovigilanza), su

• pazienti seguiti nella situazione “naturale”

• Effettuati per un approfondimento delle

• interazioni, farmacovigilanza, determinazione

• del valore terapeutico

STUDI DI FASE IV: Obiettivi

• • Conferma della attività e tollerabilità in

• confronto ad altri prodotti nelle indicazioni

• autorizzate (fase IV) o in nuove indicazioni

• o con nuove posologie (studi fase II o III)

• • Stima del rapporto benefici/rischi

• • Identificazione di eventi avversi

• importanti ma rari (elevato numero di

• soggetti per poterli valutare)

BIAS

• E’ un errore sistematico che, introdotto

• consciamente o inconsciamente in una

• ricerca, modifica una o più condizioni

• dell’esperimento, così da alterare il risultato,

• “pilotandolo” in una direzione diversa da

• quella che avrebbe preso in assenza

• dell’errore.

BIAS PIU’ FREQUENTI

• • Selection bias (errore di selezione): distorsione nella

• selezione dei pazienti ammessi al trial.

• • Allocation bias (errore di assegnazione): assegnazione

• non casuale dei trattamenti, per il convincimento dello

• sperimentatore che un trattamento è più indicato dell’altro in un

• certo tipo di paziente.

(errore di riconoscimento): conoscenza

• • Detection bias

• del tipo di trattamento può indurre inconsciamente a “arrotondare” o

• “scartare” alcuni dati

• • Contamination bias (e. di contaminazione): messa in

• atto di particolari procedure nel gruppo che riceve il trattamento

• meno attivo, a giudizio dello sperimentatore.

Correttezza della sperimentazione

• SPERIMENTAZIONE CLINICA

• PER ESSERE VALIDA,

• DEVE ESSERE CORRETTA!!!!

• CORRETTEZZA

• • Formale

• • Etica

• • Metodologica

CRITERI DI SELEZIONE DELLA

CASISTICA

• FATTORI DA CONSIDERARE

• 1. Caratteristiche dei pazienti

• 2. Caratteristiche della patologia

• 3. Fattori ambientali

ASPETTI DI METODOLOGIA

• • Disegno dello studio

• • Randomizzazione

• • Cecità

• • Dimensioni del campione

• • Eventuali regole di interruzione

METODI DI RANDOMIZZAZIONE

(per evitare bias)

• Randomizzazione: assegnazione

• casuale dei trattamenti in studio ai

• pazienti

• • Pseudo-randomizzazione (gg.,

pari/dispari etc.)

• • Testa o croce

• • Tavole dei numeri casuali

• • Computer

CECITA’ (per evitare bias)

• • Nessuna cecità (in aperto)

• Sia lo sperimentatore che il paziente conoscono il

• trattamento assegnato [possibile suggestione del

• paziente e “bias” dell’osservatore nella valutazione]

• • Singola cecità

• Lo sperimentatore (o il paziente) non conosce il

• trattamento assegnato

• • Doppia cecità (doppio cieco)

• Nessuno conosce il trattamento assegnato, che è

• conservato in buste chiuse sigillate per i soli casi di

• emergenza e di evento avverso grave.

ESECUZIONE DI UNO STUDIO

CLINICO: periodi

• • periodo di screening dei pazienti

• • periodo di trattamento

• • periodo di controllo o follow - up

QUALE SPERIMENTAZIONE?

• La sperimentazione controllata e

• randomizzata è attualmente il miglior

• metodo per confermare il valore o per

• provare l’efficacia di un trattamento, per

• evitare la diffusione di rimedi inutili o per

• documentare la inutilità (e/o nocività)di

• una terapia convenzionale abitualmente

• impiegata.


PAGINE

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DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Medicina interna del professor Cesaro sulla sperimentazione clinica con analisi dei seguenti argomenti: processo decisionale del medico, raccomandazioni, livelli di prova, trials clinici, valutazione farmaci, soggetti della sperimentazione, requisiti (correttezza, chiarezza, consenso informato, benefici), fasi dello sviluppo clinico, bias.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - durata 6 anni) (CASERTA, NAPOLI)
SSD:

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher valeria0186 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di MEDICINA INTERNA e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Seconda Università di Napoli SUN - Unina2 o del prof Cesaro Giuseppe.

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