Medicina interna - sperimentazione clinica

REQUISITI PER UNA CORRETTA SPERIMENTAZIONE CLINICA

• Corretta informazione
• Consenso realmente informato
• Chiarezza e correttezza metodologica
• Beneficio/vantaggio per il paziente
• Recepimento delle disposizioni in materia

Chiarezza metodologica:

• PROTOCOLLO
• Rationale e obiettivi
• Numero di pazienti e randomizzazione (cecità o non, multicentrica o non etc.)
• Criteri di inclusione ed esclusione
• Non utilizzo di placebo; confronto verso altro farmaco
• Schema di trattamento: disegno dello studio (modalità e durata di trattamento; eventuali altri farmaci)
• Parametri di valutazione
• Rischi per il paziente (strumentali e oggettivi)
• Benefici per il paziente
• Eventuali effetti collaterali ed indesiderati
• Garanzie per il paziente e idonea copertura assicurativa
• Tutela e

riservatezza dei dati

SVILUPPO DI UN FARMACO

• Identificazione e caratterizzazione del principio attivo
• Fase preclinica (Farmaco-tossicologia animale)
• A.S.C: autorizzazione alla sperimentazione clinica
• Ricerca clinica: fase I, fase II, fase III
• A.I.C: autorizzazione alla immissione in commercio
• Impiego allargato: fase IV (indagini di farmacosorveglianza /farmacoepidemiologia)

EFFICACIA, TOLLERABILITÀ, SICUREZZA, VALORE-QUALITÀ

• Efficacia: capacità di raggiungere l'obiettivo terapeutico proposto
• Tollerabilità/sicurezza: capacità di esercitare effetti terapeutici senza indurre effetti non desiderati (rapporto beneficio/rischio)
• Valore/qualità: capacità di aumentare l'aspettativa di vita, di migliorare la qualità di vita, di modificare il decorso di malattia

• Fase 1: volontario sano; farmacologia clinica e tollerabilità
• Fase 2: paziente; verifica preliminare dell'efficacia terapeutica; studi-pilota
• Fase 3: paziente (fase allargata); valutazione confirmatoria e comparativa dell'efficacia e tollerabilità; confronti
• Fase 4: fase post-registrazione

• REGOLA GENERALE
• Volontario sano Paziente
• Studi di Fase 1 Studi di Fase 2,3,4

• Per la Comunità Europea (CPMP) sono "le prime ricerche con nuovi principi attivi sull'uomo, sovente volontario sano. Lo scopo è quello di stabilire una precoce valutazione della loro sicurezza".

• Popolazione di soggetti valutati:
• Soggetti sani, adulti, di sesso maschile, in piccolo numero (da 20 a...

1. Occasionalmente, donne sane in età postmenopausale o non fertili
2. STUDI DI FASE I
• Eccezioni all'uso di volontari sani
• Tossicità del nuovo farmaco [ad es., chemioterapici antiblastici, terapia anti-HIV, antiaritmici etc.]
• Farmacocinetica differente nei pazienti [ad es., antiepilettici]
3. FASE I: Obiettivi
• Valutare la tollerabilità del composto
• Determinare le dosi, singole o ripetute, accettabili (che non determinano eventi avversi)
• Massima dose tollerata, minima dose efficace
• Rapporto dose-effetto, durata dell'effetto
4. FASE I: METODOLOGIA
• Reclutamento: inserzioni su giornali, colloqui occasionali, diffusione orale del messaggio, volontario "interno" al gruppo di ricerca
• Accurata visita medica ed esami di laboratorio per definire il soggetto "sano". Non più di 2 studi

l'anno.• • Informazione: chiara, completa e• corretta. Consenso informato.

FASE I: METODOLOGIA• • Compenso: “rimborso” (orari forzati, spese• di trasporto etc) stabilito di volta in volta, per• iscritto. Copertura assicurativa.• • Sicurezza: norme per rendere il più possibile• sicure queste ricerche (DM del 19 marzo 1998):• struttura del reparto, preparazione del• personale, operatività in caso di emergenza etc.

STUDI DI FASE II• • Prime ricerche controllate su piccolonumero• di pazienti (da 100 a 300) strettamente• monitorati e accuratamente selezionati, con• patologia in cui il farmaco è elettivamente• indicato.• • Possono essere studi terapeutici orientativi,• aperti (fase IIA: studi pilota) o studi• controllati in doppia cecità (fase IIB: placebo• e/o prodotto attivo di confronto)

PLACEBO• SOSTANZA FARMACOLOGICAMENTE

INERTE OPROCEDURA ASSOLUTAMENTE ININFLUENTESULLA MALATTIA IN QUESTIONE.

• ESEMPIO: SOMMINISTRAZIONE DI PILLOLE DIUGUALE COLORE O CONFEZIONE MA SENZA UNPRINCIPIO ATTIVO.
• SI UTILIZZA UN PLACEBO QUANDO SI DUBITADELL'EFFETTO BENEFICO DI UNFARMACO(EVIDENZE SCIENTIFICHE HANNODIMOSTRATO CHE IL SOLO FATTO DISOMMINISTRARE "QUALCOSA" POTREBBEINDURREMIGLIORAMENTI PSICOLOGICI PERESEMPIO SUL DOLOREPLACEBO
• Effetto placebo
• Trattamento placebo
• (secondo Shapiro)
• Si può presumere che una certa quota di effetto aspecifico (effetto placebo) è presente in ogni risposta a un trattamento farmacologico o medico.
• Fattori psicosuggestivi hanno ruolo importante in diverse situazioni (dolore, insonnia, ansia, cefalea, ipertensione arteriosa lieve): in queste patologie, circa 30-40% di risposte al placebo secondo alcuni autori.

STUDI DI FASE II: OBIETTIVI

• Dimostrare efficacia e

tollerabilità• • Identificare il “range” di dosi attive(“dosefinding”)• • Identificare la posologia ottimale(dose, via di• somministrazione, formulazione)• • Identificare eventuali problemi• • Confermare la farmacocinetica nelpaziente

STUDI DI FASE III -1• • Trials clinici di ampie dimensioni, multicentrici• • Randomizzati, doppio-cieco, confronto conaltro farmaco attivo• • Coinvolgono 1000-2000 pazienti• • Durano 2-4 anni• • Solitamente necessari per ottenere A.I.C. da• parte delle Autorità Regolatorie.

STUDI DI FASE III - 2• • Hanno finalità terapeutiche• • Prevedono criteri di inclusioneprogressivamente• meno restrittivi e coinvolgono anche popolazioni• speciali (anziani, bambini, insufficienza epatica,• renale etc)• • Si propongono di confermare tollerabilità ed• attività

dello• sperimentatore che un trattamento è più indicato dell’altro in un• certo tipo di paziente.(errore di riconoscimento): conoscenza• • Detection bias• del tipo di trattamento può indurre inconsciamente a “arrotondare” o• “scartare” alcuni dati• • Contamination bias (e. di contaminazione): messa in• atto di particolari procedure nel gruppo che riceve il trattamento• meno attivo, a giudizio dello sperimentatore.

Correttezza della sperimentazione• SPERIMENTAZIONE CLINICA• PER ESSERE VALIDA,• DEVE ESSERE CORRETTA!!!!• CORRETTEZZA• • Formale• • Etica• • Metodologica

CRITERI DI SELEZIONE DELLACASISTICA• FATTORI DA CONSIDERARE• 1. Caratteristiche dei pazienti• 2. Caratteristiche della patologia• 3. Fattori ambientali

ASPETTI DI METODOLOGIA• • Disegno dello studio• • Randomizzazione

Cecità

• Dimensioni del campione
• Eventuali regole di interruzione

METODI DI RANDOMIZZAZIONE (per evitare bias)

• Randomizzazione: assegnazione casuale dei trattamenti in studio ai pazienti