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Interazioni Allosteriche e Modulazione dei Recettori

Per ottenere una risposta inotropa positiva direttamente proporzionale al numero di recettori cardiaci, è sufficiente stimolare solo il 10% di essi. Tuttavia, alcuni raggiungono il massimo effetto anche senza la presenza dei recettori B1 cardiaci, occupando così tutta la quota disponibile. Per verificare se ci sono recettori di riserva, è possibile somministrare un antagonista irreversibile e osservare se l'efficacia dell'interazione allosterica viene mantenuta.

Per lo stesso motivo, un modulatore allosterico non ha effetto diretto ma modula la saturazione in base alla disponibilità dell'affinità del ligando per il recettore. Questo meccanismo funziona come un mediatore endogeno ed è vantaggioso solo in presenza di un agonista terapeutico (come ad esempio le benzodiazepine).

I recettori sono il target della maggior parte dei farmaci, poiché sono proteine fondamentali nella comunicazione cellulare. I recettori localizzati nel nucleo hanno ligandi composti lipofili in grado di interagire con domini specifici per la regolazione della trascrizione genica.

Riconoscere il attraversare facilmente le membrane cellulari. Sono recettori tipici degli ormoni ligando e un altro che serve a segnalare questa interazione a livello della cellula steroidei: il legame innesca un cambiamento conformazionale del recettore tale che esprime il recettore. per cui questo si lega a specifiche sequenze del DNA, aumentando l'attività dell'RNA-polimerasi; viene prodotto mRNA e di conseguenza si ha una risposta in termini di proteine espresse (glucocorticoidi, fibrati). Molecole Idrosolubili: non superano la Recettori membrana cellulare e si legano a recettori Recettori Nucleari superficiali. Molecole Liposolubili: riescono ad attraversare la membrana e possono legarsi Recettori costituiti da un'unica catena che attraversa una sola volta la membrana cellulare; la porzione IC a recettori citoplasmatici o nucleari. presenta diversi residui di tirosina e si attiva

‎Deputati a sintetizzare o a catabolizzare i mediatori endogeni,‎metabolizzato, con calo del numero di recettori espressi nel caso in cui la sintesi sia lenta: questo fenomeno ‎Enzimi ‎andando a cambiarne la BD. Es Aspirina inibitore irreversibile della‎viene definito down-regulation*. ‎COX, Warfarin, Statine, AceI.‎Recettori TK‎EGFR (HER-2) recettore TK 2 per il fattore di crescita epidermico umano, iperespresso nelle cellule del tumore ‎Acidi Nucleici ‎Chinoloni, Antitumorali.‎al seno.‎Trastuzumab: anticorpo monoclonale umanizzato, svolge azione selettiva sulle cellule tumorali legandosi al‎dominio extracellulare di HER-2 determinando una down-regulation dei livelli del recettore (accellera ‎Una prima classificazione viene‎degradazione e internalizzazione di HER-2/neu). ‎fatta in base al NT, es.‎rec colinergico.‎Sottoclassificazione,α-eliche‎Costituiti da una singola catena polipeptidica che forma 7

• Famiglia A: tutti i recettori attivati da Ach, Ser ecc. Il sito di riconoscimento delligando è in una tasca centrale.
• Famiglia B: i recettori del glucagone e della calcitonina. Hanno un dominioextracellulare molto più lungo, più adatto ad accogliere molecole più voluminose.
• Famiglia C: recettori metabotropici del GABAb.La peculiarità è che, perché si abbia la risposta, l’intero recettore deve RECETTORI Classificazionedimerizzare, cioè si deve avvicinare ad un’altraunità recettoriale. Dalla seconda unità parte poi l’accoppiamento alla

La proteina G è il segnale intracellulare. β, γ), Le proteine G sono proteine eterotrimeriche, costituite da tre subunità (α, 1 ) Specifico: alta complementarietà e affinità che svolgono il ruolo di "navetta", cioè di trasportatori dell'informazione. tra il recettore e il suo ligando, cambiando la La recettore attivato dà il via, tramite la proteina G, ad una serie di processi struttura possiamo anche passare da biochimici e metabolici IC che danno una risposta. Quando si attiva, si ha agonista ad antagonista. l'esposizione di una parte del loop IC alla subunità alfa, la proteina G interagisce e 2) Selettivo: una volta attivato trasferisce un in questo stato assume una maggiore affinità per il GTP. Passa quindi da legata al effetto di tipo eccitatorio, non potrà mai GDP ad una condizione in cui è legata al GTP.

‎trasferire uno inibitorio.‎Recettori Metabotropici ‎3) Sensibili: bastano poche molecole di‎

Questo sistema è instabile, infatti si dissocia velocemente dal recettore e si ‎mediatore endogeno o di farmaco per‎individuano: la subunità alfa legata al GTP e il dimero beta-gamma. ‎generare una risposta;‎

Questi due elementi attivati che si sono prodotti dalla dissociazione del trimero ‎4) Dinamico: non c'è una dotazione fissa e‎iniziale vanno ad interagire con diverse proteine IC determinando modificazione. ‎costante di recettore, vanno incontro a‎

La conseguenza è che aumenta rapidamente la quantità di secondi messaggeri ‎turnover, internalizzata, resintetizzata ecc‎all’interno della cellula: ad esempio il cAMP, quindi l’inositolo 3-fosfato con‎conseguente rilascio di ioni calcio e apertura di canali ionici (la cellula da uno‎stato di riposo passa ad uno stato di attività).

1. Ionotropici. Le subunità sono racchiuse in un poro attraverso il quale avviene l'afflusso di ioni. Come tutti i processi fisiologici per cui si ha un innesco, ci deve essere anche un segnale di arresto in modo che il sistema possa tornare ancora responsivo: il GTP va incontro a defosforilazione e ritorna a GDP. Avvenuto il legame con il ligando, si innesca una modificazione conformazionale del recettore che porta all'apertura del poro, permettendo il flusso di ioni. Questa forma non è più in grado di trasferire segnale, anzi riacquisisce affinità per le subunità beta e gamma e si viene a ricomporre il trimero inattivo iniziale.
2. Metabotropici. Costituiti da 7 domini transmembrana la cui risposta è modulata da una proteina G. Es. recettore colinergico muscarinico, adrenergici, GABAb.

porzione post-sinaptica

3) Recettori Tirosin-Chinasici (TK): hanno attività chinasica, agiscono fosforilando residui di tirosina nella proteina bersaglio, in particolare enzimi che regolano processi cellulari, quali la proliferazione e differenziazione e possono essere coinvolti nei processi di oncogenesi (bersaglio di farmaci antitumorali).

I recettori nicotinici sono costituiti da cinque subunità (α, β, γ, δ, ε) disposte simmetricamente in modo da circoscrivere un poro attraverso il quale avviene l'afflusso di ioni.

Il sito di legame per Ach si trova sulla sezione extracellulare.

Segnale principale: variazione nella trascrizione genica, dunque l'effetto non compare immediatamente, ma dopo alcune ore.

Il versante luminare di questo canale presenta delle cariche negative che favoriscono il richiamo di ioni Na.

L'apertura dei

recettori N determina una rapida depolarizzazione dell'elemento cellulare, poiché il potenziale da negativo (di riposo) diventa più positivo.

Tipologie e Accopiamento

4) Recettori Intracellulari: possono essere citosolici (recettore dei glucocorticoidi) o nucleari (ormoni steroidei, vit D). Si possono trovare sia a livello pre-sinaptico che post-sinaptico. Vanno incontro molto rapidamente a desensibilizzazione: una volta avvenuto l'ingresso di ioni sodio con inversione del potenziale di membrana, si può innescare un processo di fosforilazione a carico del recettore che lo stabilizza in una conformazione chiusa non più attivabile. Il segnale è trasmesso in modo molto rapido ma sempre

Recettore Nicotinico