Diabete

Tipo 1: diabete insulino dipendente (10-20%).

Chetoacidosi marcata e la presenza di anticorpi e al

momento dell’insorgenza. Consistono nella

insufficienza di insulina.

Tipo 2: non insulino dipendente. Resistenza alla

insulina.

-​ Obeso (85%)

-​ Non obeso (15%)

Diabete secondario: DM + ridotta tolleranza al glucosio o associati a altre condizioni

(malattie pancreatiche, tossicità da farmaci, disordini endocrini,etc)

É un problema che é in crescita continua, principalmente l’aumenta de l’obesità. La

pandemia de l’obesità é íntimamente associata a la crescita della diabetes (tipo II). Questo

sta succedendo non soltanto in Europa e America ma in Africa e Asia.

El uso de pesticidas y sustancias químicas que se clasifican como ‘disruptores endocrinos’

hacen que haya una disfunción del sistema endocrino que se encanta de regular procesos

como la glucosa en sangre. El aumento de los casos de diabetes está causado, no

solamente por el aumento en el consumo de comida alta en azúcar, pero por el contenido

de estas sustancias.

Fattori che riducono la risposta all’insulina

-​ Inibitori pre-recettoriali:

Anticorpi anti-insulina

-​ Inibitori recettoriali

Anticorpi anti-recettori dell’insulina

Down-regulation dei recettori a causa dell’iperinsulinismo

Adenoma delle beta-cellule (1º)

Obesità, síndrome di Cushing, acromegalia, gravidanza (2º a difetto

post-recettoriale) o diabete mellito test intolleranza al glucosio (prolungata

iperglicemia.

-​ Fattori post-recettoriali

Diminuita responsività dei principali orhani bersaglio: obesità, malattie epatcieh,

inattivita muscolare

Sindromi da eccesso di ormoni: glucocorticoidi, ormoni della crscita, contraccettivi

orali, progesterone, somatomammotropina, etc.

Il glucosio é tossico, quando é troppo alto l’insulina é liberata per diminuiscere questi livelli

ed evitare la tossicità. Nella diabete tipo I avevamo un problema dove non abiamo

suficente insulina. Hay un elevado nivel de glucosa e insulina pero no funcionan bien ya

que no es capaz de disminuir nos niveles de glucosa circulantes. Abbiamo una situazione di

iperinsulinemia e alti liveli di glucosa.

Adiposità viscerale

Relacionada con la obesidad central y con la resistencia de las células beta a la insulina.

Adiposo viscerale (FFA > fegato) y adiposo sottocutaneo (FFA > circolazione generale)

-​ Non essistono una regolazione de la quantità di AG (acido grasso), il tessuto

adiposo si può espandere di forma quasi ilimitata

-​ Se produce una beta-ossidazione dei acidi grassi perché non utiliziamo le glucose in

sangue.

Resistenza all’insulina

In condizioni normali l’aumento della glicemia postprandiale stimola la liberazione

dell’insulina che si lega al recettore tirochinasi delle cellule muscolari e attiva la proteina

IRS (insulin recetor substrato. Queste a sua volta attiva PI3K (fosofinositide-3-chinasi) che

innesca la traslocazioni dei trasportatori GLUT4 sulla membrana plasmatica determinadno

l’assunzioni di glucosio.

Negli obesi si verifica un aumento di acidi grassi liberi (FFA) che raggiungono le cellule

muscolari Dove vengono trasformati in diacilglicerolo (DAG). Oltre una certa soglia il DAG

attiva un’isoforma della protein cinasi C che fosforila la proteina IRS bloccando il

trasferimento dei trasportatori GLUT4 sulla membrana e quindi favorendo uno stato di

iperglicemia

-​ Questi acidi grassi liberi interferiscono con i ‘signaling intracelulari’ haciendo che la

insulina no sea capaz de disminuir la iperglicemia.

-​ Resultado: iperinsulinemia e iperglicemia

Diabete tipo 2. Obeso e non obeso

L’obesità̀ rappresenta circa il 30% di pazienti cinesi e giapponesi con diabete di tipo 2,

mentre è circa 80% negli americani e si avvicina a circa il 100% negli indiani pima o agli

abitanti di Samoa e nauru. Il diabetico non obeso rappresenta circa il 20- 40% dei pazienti

con tipo 2, anche se chiaramente è influenzato dalla razza.

1.​ Età avanzata

2.​ Historia familiare/Etnia/Raza: A un forte legame genético, aumetna la probabilidad

de desarrollar diabetes de duplica en comparación a los que tienen la tipo 1.

3.​ Exceso di cibo

4.​ Sedentarietà

5.​ Stress

6.​ Obesità

Sottoclassi diabete tipo II (NIDDM) non obesi

-​ MODY 1 (crom 20q). mutazione sconosciuta. Locus situato vicino al gene per la

adenosina deaminasi

-​ MODY 2 ( 7p) gene della glucochinasi (identificate 16 diverse mutazioni)

-​ MODY 3 (12q) sconosciuta

Alcune mutazioni sono perché si ha scambiato un aa per altro dell’insulina e della

proinsulina. Diabete mellito associato a mutazioni del mtDNA: lieve diabete;​

nel 63% diminuzione udito, 15% MELAS (miopia, encefalopatia, acidosi lattica e episodi

simili a ictus)

Caratteristiche cliniche del diabete alla diagnosi.

I Sintomi sono:

-​ Sete eccessiva ( Aumento dell’osmolarità liberazione della vasopresina)

-​ Fame continua (Più frecunete nella diabete tipo 1 non abbiamo insulina il

tessuto periférico non utiliza il glucosio e signala questo al organismo utilizamo

le proteína come sustrato energetio habbiamo una fame continua e perdita de

peso (perdidad di masa muscolare))

-​ Disturbi sessuali

-​ Perdita di peso (tipo I)

-​ Rallentamento guarigione ferite ( causato per infiamazione)

-​ Minzione freguente

-​ Alterazioni sensibilita

-​ Stanchezza

-​ Visione offuscata ( Conseguanza dell’osmolarita al livello del cristallino)

Complicanze acute

-​ Ipoglicemia

-​ Coma Ipoglicemico

-​ Chetoacidosi diabetica: iperglicemia, iperchetonemia e acidosi metabolica

-​ Coma Chetoacidosico

-​ Coma Iperosmolare

Sono prevalentemente del tipo 1, sono le più pericolose perchè possono metere a rischio

la vita dei paciente ma la incidenza é più bassa che le croniche

Complicanze croniche

-​ Macrovascolari: infarto, vasculopatia periférica, ictus

-​ Microvascolari: retinopatia, nefropatía, neuropatía periférica

Le complicanze, una volta che si instaurano, non revertino, non é possibile tratarle.

Patogenesi della micro e macroangiopatia

L’iperglicemia può peggiorare il déficit di secrezione insulinica e l’insulino resistenza

periférica (Glucotossicità). Si io ho troppo glucosi il circolo (ciclo di crebs), questo prenderá

una altra via (sorbitolo…) provocando un aumento dello stress ossidativo

Classificazione della retinopatia diabética

-​ Assenza di RD

-​ RD non proliferante: Lieve, Moderata, Avanzata

-​ RD proliferante

-​ Oftalmopatia diabetica avanzata

Neuropatia diabética : La più̀ frequente ed insidiosa complicanza cronica del DM

“Diabetic neuropathy is a descriptive term meaning a demonstrable disorder, either

clinically evident or subclinical, that occurs in the setting of diabetes mellitus without

other causes for peripheral neuropathy. The neuropathic disorder includes manifestations

in the somatic and/or autonomic parts of the peripheral nervous system”.

1.​ Caratteri clinici

-​ Dolori acuti trafittivi e profondi ad arti inferiori

-​ Sindromi da intrappolamento agli arti superiori (STC)

-​ Ipoestesie, disestesie, ridotta sensibilità̀ termo-dolorifica agli arti inferiori (piede

diabetico)

-​ Ipotensione ortostatica, alterata FC, denervazione cardiaca, ischemie cardiache

silenti (dead in bed syndrome)

-​ Deficit della vis, disfunzioni vescicali

-​ Alterata motilità gastro-esofagea (gastroparesi) e intestinale (incontinenza)

-​ Alterate risposte oculari alla luce

2.​ Classificazione (da Dyck)

-​ Polineuropatia simmetrica distale (>80%) (sensitiva, motoria, mista, autonomica)

-​ Neuropatia simmetrica prossimale:

a) craniale

b) truncale (radicolopatia)​

c) mononeuropatia o neuropatia dei plessi d) mononeuropatie multiple​

e) neuropatie da intrappolamento (STC)

-​ Neuropatia asimmetrica

Effetti della diabete in sistema nervoso periferico

- Axonopathy,neuronaldegeneration

- Demyelination,impairedneurotrophism

- Pain

- Decreased NCV: Questa velocita si può mediré con una stimolazione elettrica, si fa sopraa

i nervi lunghi (la diferencia de potencial entre la parte distal y proximal del nervio). Nei

topo (ratones) si fa sopra la cola, distintos electrodos a distintas alturas de la cola.

- Impaired regeneration: Rallentamento della velocità di conduzione nervosa

Intraepidermal nerve fibers (=Fibre nervose intraepidermique)

Skin biopsy samples can demonstrate the selective degeneration of somatic unmyelinated

fibers that convey pain and thermal sensations.

La neuropatia parte dal fondo é avanza hacia delante. Es normal que se vea en la parte

distal y no en la proximal. Si ho un danno alle neurone non lo vado a recuperare.

Nefropatia diabetica

Diagnosi e follow-up: Parametri funzionalità̀ renale, microalbuminuria e proteinuria, PA,

ecografia renale

Evoluzione:

​

- Assenza di nefropatia​

- Iperfiltrazione con assenza di

microalbuminuria

- Microalbuminuria con PA normale​

- Microalbuminuria con PA alterata​

- Proteinuria con PA alterata​

- Insufficienza renale end-stage

Deficit erettile: clasificazione

-​ Vascolare (lesione del microcircolo) ): non arriva sangue

-​ Neurologico (neuropatia autonómica o somatica) può dare depressione, non

arriva la stimolazione nervose

-​ Psicogeno può non essere constante.

-​ Misto afecta a la reproducción, tanto hombres (menor libido) como mujeres

(oligomenorea, ovulación alterada)

Piede diabetico

Insieme di lesioni del piede cui insorgenza e favorita dal diabete Lesioni che non

rimastono

-​ Deformità osteoarticolari (neuropatía)

-​ Ulcere e gangrene (neuropatia e arteropatia)

-​ Infezioni fungine (disturbo metabolico)

-​ Infezione batteriche

PARTE 2: Animal models of diabete mellitus

-​ Genetic models: T1D, T2D

-​ Chemically induced models : streptotocin, alloxan

Il topo NOD e il único model che e AUTOINMUNE, e il migliore per studiare i mecanismo

delle manifestazione ligata alla immunità. Ci sono 2 problemi:

-​ Lo que se demuestra en el ratón NOD no siempre se correlaciona con lo que

sucede en el hombre. Aunque los procesos son los mismos.

-​ El ratón NOD es muy caro de comprar y de mantener pero es el más adecuado para

estudios de Diabetes β-cell

Rodent model for pancreatic dysfunction

β-cell

●​ TH mouse, sand rat, NZO mouse: failure secondary to obesity

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