Antibiotici DNA-inibitori

Antibatterici chinolonici: primi derivati

Attivi verso i Gram – praticamente inattivi verso i Gram +

Antibatterici chinolonici: fluorochinoloni

Attivi ad ampio spettro con ottimo effetto sistemico

Antibatterici chinolonici: fluorochinoloni

Antibatterici chinolonici: recenti fluorochinoloni

Efficaci per il trattamento quotidiano di

pazienti con polmonite contratta in

comunità, riacutizzazioni batteriche di

bronchite cronica o sinusite acuta. La

gatifloxacina è stata approvata dalla

FDA anche per il trattamento delle

infezioni del tratto urinario e

per la gonorrea. Attivi anche verso

micobatteri (anti-TBC)

sparloxacina

Antibatterici chinolonici: ionizzazione

Antibatterici chinolonici: le topoisomerasi

Il DNA a doppia elica in forma rilassata è sovente organizzato in strutture circolari, ma è

comunque troppo lungo per essere inserito nella cellula. Pertanto, il DNA deve essere

superavvolto, in modo tale che le sue dimensioni siano ridotte al minimo.

Per la replicazione e la trascrizione i due filamenti di DNA debbono essere almeno in

parte in forma rilassata e separati.

Le topoisomerasi sono enzimi che convertono il DNA da una forma topologica all'altra,

cioè da una forma superavvolta ad una rilassata e viceversa. Solo il superavvolgimento

richiede energia, il rilassamento è termodinamicamente favorito

Antibatterici chinolonici: le topoisomerasi

Le topoisomerasi I rompono transitoriamente

una sola delle catene del DNA, la ruotano

attorno a quella integra e infine riuniscono le

estremità interrotte. Dal momento che il DNA

è superavvolto in senso destrogiro, l’effetto

dell’enzima può portare solo ad un

rilassamento della doppia elica, un processo

termodinamicamente favorevole.

Le topoisomerasi II invece, rompono entrambe

le catene di DNA e possono sia rilassare la

struttura sia introdurre ulteriori stress

topologici nella doppia elica, questa reazione

necessita di energia, prodotta attraverso

l'idrolisi di una molecola di ATP.

Antibatterici chinolonici: DNA girasi

La DNA girasi è l’enzima, analogo della

topoisomerasi II, che regola la topologia del DNA

nei batteri. L’enzima è costituito da due sub-

unità: sub-unità A e sub-unità B. L’inibizione

della DNA girasi altera la disponibilità di DNA nel

batterio e ne causa la morte.

La DNA girasi è capace di alterare lo stato

topologico del DNA introducendo avvolgimenti

negativi. L’azione dell’enzima inizia con

l’avvolgimento del DNA attorno all’enzima. Le

subunità A scindono il DNA e ciascun monomero

A dell’enzima viene legato covalentemente.

La parte integra del DNA passa attraverso la

rottura del filamento e la subunità GyrB salda il

filamento prima tagliato di DNA. L’enzima poi si

dissocia e ricomincia la sua azione su un altro

filamento

Antibatterici chinolonici: DNA girasi

Le DNA girasi rompono il filamento di DNA a cui si legano covalente attraverso un

legame tra il gruppo fosfato del DNA e un residuo di tirosina dell’enzima formando un

legame fosfotirosinico che si rompe facilmente consentendo all’enzima di completare il

suo ciclo. Legato al 3’ DNA

Legato al 5’ DNA

Antibatterici chinolonici: DNA girasi

I fluorochinoloni si legano al

complesso DNA-enzima

formando un complesso

ternario che impedisce la

rottura del legame

fosfotirosinico e quindi

bloccano il meccanismo

catalitico

Rilevante è la presenza di uno

ione Mg++ che chela l’inibitore

e si lega ai gruppi fosfato del

DNA e a residui acidi

dell’enzima

Antibatterici chinolonici: chelazione dei metalli

La capacità di chelare i metalli è fondamentale per l’attività anche se la formazione

di complessi porta a derivati poco solubili che riducono l’attività antibatterica.

Pertanto non bisogna assumere i chinoloni insieme a cibi (latte e derivati) o farmaci

(antiacidi) ricchi di sali che possono chelare i chinoloni impedendone l’assorbimento

Antibatterici chinolonici: SAR

Regola accessibilità e potere chelante

Riduzione doppio legame inattiva

Ingombro sterico non tellerato

Interazioni idrofobiche

Antibatterici chinolonici: riassunto

Antibatterici chinolonici: tossicità

Antibatterici chinolonici: tossicità

Antibatterici chinolonici: tossicità

Proconvulsivanti

(specialmente quelli

di prima

generazione)

Antibatterici chinolonici: riassunto

Farmaci

Antimicobatterici

- Tubercolosi (M. tubercolosis)

- Lebbra (M. Leprae)

Micobatteri: caratteristiche strutturali

Micobatteri: caratteristiche strutturali

Micobatteri: caratteristiche strutturali

Micobatteri: terapia antitubercolare

La terapia antitubercolare standard

consiste in

- una fase iniziale di 2 mesi con

l’associazione di isoniazide,

rifampicina, pirazinamide ed

etambutolo, con cui si dovrebbero

eliminare la maggior parte dei bacilli

tubercolari, i sintomi si risolvono e il

paziente cessa di essere contagioso e

- una fase di mantenimento di 4 mesi

con isoniazide e rifampicina,

necessaria al fine di eliminare i

micobatteri persistenti e prevenire le

recidive.

Altre classi di farmaci anti-TBC includono:

- Aminoglicosidi

- Fluorochinoloni