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Antibiotici macrolidi
JOSAMICINA, DECAMICINA, MIOCAMICINA, ROKITAMICINA, ROSARAMICINA, SPIRAMICINA, TILOSINA, CARBOMICINA e AMACROLIDI A 14 ATOMI sono quelli più utilizzati, il capostipite è l'eritromicina. Sono costituiti da un ampio anello lattonico, una funzione carbonilica in posizione 9, in posizione 3 e 5 sono legati attraverso legami O-glicosidici due zuccheri di cui uno è un amminozucchero e l'altro è uno zucchero classico chiamato cladinosio. La presenza di questa funzione amminica di questo zucchero conferisce all'eritromicina una caratteristica basica, inoltre importante perché permette di formare dei Sali e rendere la molecola solubile in acqua e disponibile per eventuali somministrazioni parenterali. Infatti salificando l'azoto possiamo ottenere l'eritromicina cloridrato salificando con HCl. Un'altra possibilità è andare a esterificare l'O in posizione 2 dell'amminozucchero, il che significa creare dei
di ossigeno, quindi due gruppi ossidrilici. Inoltre, l'eritromicina contiene un anello macrolidico che conferisce loro la loro struttura caratteristica. I profarmaci, come l'estolato, l'etilsuccinato, lo sterato e il lattobinato, sono stati sintetizzati per migliorare le caratteristiche farmacocinetiche dell'eritromicina. Questi derivati vengono idrolizzati in vivo dalle esterasi endogene, rompendo il legame etereo e rilasciando l'eritromicina attiva. All'interno di questi macrolidi, troviamo anche zuccheri e amminozuccheri. Queste molecole sono ricche di gruppi ossidrilici e metilici legati in varie posizioni dell'anello macrociclico. Questa presenza di gruppi metilici e ossidrilici è di natura biogenetica, poiché queste molecole sono sintetizzate naturalmente dallo Streptomyces a partire dall'acido propionico, che è un acido carbossilico a tre atomi di carbonio. Ogni due atomi di carbonio porteranno un gruppo metilico, mentre l'altro porterà un ossigeno. Ci sono quindi due atomi di carbonio che portano un ossigeno, quindi due gruppi ossidrilici.di Osupplementare che viene introdotto al termine della via biosintetica.L’eritromicina è un farmaco che non viene somministrato per via orale perché è instabile a pH acido. Infatti viene generalmente somministrata come compressa gastroresistente, oppure è necessario salificare l’N o esterificare l’O allo scopo di formulare delle preparazioni parenterali. Il motivo per cui l’eritromcina non è stabile a livello dello stomaco è insito nella sua struttura chimica, infatti l’OH- in posizione 6 in ambiente acido può facilmente attaccare il C carbonilico in posizione 9, attacco possibile poiché il C carbonilico è parzialmente carico positivamente, quindi il doppietto di non legame dell’O facilmente effettua l’attacco. In ambiente acido l’O del C carbonilico in posizione 9 si protona e spinge l’O derivante dal OH in posizione 6 all’attacco sul C carbonilico portando alla
Si è pensato perciò di modificare l'eritromicina per portare alla formazione di farmaci derivati che fossero più stabili in ambiente acido, e cosa si poteva fare per stabilizzare l'eritromicina in ambiente acido? Visto che abbiamo detto che la reazione che porta alla formazione dell'emichetale coinvolge l'ossidrile in posizione 6 e il carbonile in posizione 9, la prima cosa fu quella di modificare l'OH in posizione 6 o il carbonile in posizione 9. Infatti da qui nascono tutta una serie di farmaci come la claritromicina, fluritromicina, diritromicina, azitromicina e telitromicina che oltre ad essere più stabili in ambiente acido sono dimostrati essere farmaci molto più potenti dell'eritromicina, sia per la farmacocinetica come per esempio.
L'emivita molto più lunga, infatti l'azitromicina (ZITROMAX) si somministra una volta al giorno perché ha un emivita molto lunga, mentre l'eritromicina si somministra 2 volte al giorno perché ha un emivita breve. Inoltre lo spettro d'azione si è allargato in virtù delle modifiche che sono state apportate. Principalmente questo OH in 6 e il carbonile in 9 sono coinvolte nella formazione dell'emichetale in seconda battuta l'OH in posizione 12, allora la prima cosa che si fece l'OH venne metilato come OCH3, questo ha portato alla formazione della claritromicina, identica alla eritromicina se non fosse che l'OH porta un metile, trovandosi come OCH3 è chiaro che non può effettuare un attacco nucleofilo sul CCarbonile in 9, invece nella Roxitromicina andiamo ad effettuare una sostituzione sul carbonile, e lo sostituiamo con l'idrossilammina N-O-CH2-O-CH2CH2OCH3 questa catena dove l'N è
lega al C in posizione 9. Questo legame doppio impedisce all'OH di attaccare, quindi sia la claritromicina che la roxitromicina inibiscono la formazione dell'emichetale attraverso modifiche chimiche ai due gruppi coinvolti nella reazione di chetalizzazione. Successivamente, abbiamo la 12-desossi eritromicina, nota come eritromicina B, in cui viene eliminato l'OH coinvolto nella reazione nello step successivo perché è quello che attacca il C sp2 derivante dalla disidratazione dell'emichetale. Tuttavia, l'eritromicina B non è molto utilizzata perché blocca la formazione dell'emichetale in un secondo step, ed è preferibile bloccarla nel primo step. Nella Fluritromicina è presente un F in posizione 8 perché il F sostituisce un H che normalmente è presente nell'eritromicina, ed è quello che viene allontanato nel momento in cui si lega al C in posizione 9.Forma il doppio legame, se al posto del H ci mettiamo il F, non può essere allontanato e non può formarsi il doppio legame. Quindi queste molecole sono state sintetizzate per ridurre l'instabilità chimica dell'eritromicina in ambiente acido. In realtà, questi farmaci, oltre ad essere più stabili, sono caratterizzati da una migliore farmacocinetica, lipofilia (assorbimento) e si è allargato lo spettro, che per l'eritromicina sono solo i Gram+. Mentre man mano che ci avviciniamo all'evoluzione di farmaci, allarghiamo lo spettro d'azione e arriva a comprendere i Gram-. Nell'azitromicina abbiamo introdotto un altro atomo che è l'N, un azalide al posto del Carbonile. L'azitromicina è un Macrolide a 15 atomi. Ha un'emivita più lunga e si somministra una volta al giorno. Poi abbiamo la diritromicina che è un profarmaco, dove viene poi idrolizzato il legame e si libera OH.
MECCANISMO
D’AZIONE I macrolidi vanno ad interferire con la sintesi proteica legando con la subunità ribosomiale 50s. Questo determina un blocco dell’allungamento della proteina impedendo all’amminoacil tRNA di recarsi alla subunità 50s, dal momento che l’amminoacil t-RNA deve legare il sito A del ribosoma che però rimane occupato dal peptide in crescita. Il macrolide inibisce la traslocazione dal sito A al sito P. In particolar modo, il dominio nel quale si lega il macrolide è rappresentato da alcuni nucleotidi, quali l’adenosina 2058 e 2059 e l’adenina 752. RESISTENZA La resistenza si esplica con la metilazione di una di queste adenine, in particolar modo in posizione 2059. Il batterio metila l’N6 dell’adenina 2059, che non viene più riconosciuta dal farmaco e di conseguenza non si lega più al suo target. Altre mutazioni a carico del ribosoma possono rendere il batterioresistente riguardano la mutazione da adenina a guanina per il nucleotide A2058
SPETTRO D'AZIONE: sono Batteriostatici, l'unico farmaco battericida in questa classe di farmaci è l'amminoglicoside, il loro spettro è simile a quello delle penicilline, quindi cocchi, bacilli, anaerobi Gram+ ea parte per l'eritromicina tutti gli altri sono attivi su Gram-, mycoplasma, rickettsie, pneumoniae, spirochete, toxoplasma.
APPLICAZIONI TERAPEUTICHE: Attualmente questi farmaci sono utilizzati per il trattamento delle infezioni delle vie respiratorie, ma vengono utilizzate anche per il trattamento della sifilide, gonorrea, tetano e difterite. Otite dall'orecchio causate Haemophilus influenze, polmoniti da micoplasma, infezioni opportunistiche (AIDS), malattie trasmesse sessualmente (sifilide), e anche per le infezioni da ELICOBACTER Pylori (claritromicina).
FARMACOCINETICA: poiché sono molto lipofili difficilmente possono essere eliminati per via renale,
infattivengono eliminati per via biliare e seguono il circolo enteroepatico. Presentano un metabolismo di 1°passaggio che però porta normalmente alla formazione di metaboliti ancora attivi. Per quanto riguarda labiodisponibilità il legame alle proteine e l'emivita sono abbastanza variabili.
EFFETTI COLLATERALI: sono farmaci ben tollerati quindi sono molto utilizzati, possono dare disturbi gastroenterici, reazioni allergiche e laddove sono somministrati per perfusione endovenosa possono causare flebiti e tromboflebiti.
INTERAZIONE TRA FARAMCI: i macrolidi però sono degli inibitori del citocromo P450, di conseguenza quando viene somministrato un macrolide ed eventualmente è in co-terapia con altri farmaci, bisogna sempre valutare un eventuale aumento delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci sul substrato del citocromo P450, dal momento che i macrolidi inibendo il citocromo possono incrementare le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci che sono
normalmente metabolizzati dal citocromo , tra questi abbiamo le Carbamazepine farmaco attivo sul SNC, o la teofillina.SAR: RELAZIONE STRUTTURA ATTIVITÀ
Possiamo vedere come si
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