Analgesici

Morfina e altri oppioidi

La morfina è il capostipite degli agonisti dei recettori oppioidi. I suoi effetti possono essere così classificati:

• μ. Analgesia: Soprattutto mediante legame ai recettori, viene utilizzata nel trattamento del dolore cronico o acuto e riduce la componente emotiva del dolore.
• μ. Euforia, mediata dai recettori
• Depressione respiratoria
• Aumento del tono del tratto gastrointestinale e riduzione della motilità, con conseguente costipazione
• Costrizione della pupilla (miosi)
• Dipendenza fisica
• Tolleranza
• Stimolano il rilascio di istamina: i recettori oppioidi sono legati a proteina Gi e a livello dei mastociti sono presenti recettori legati a proteina Gs. Gli oppioidi rendono più probabile la secrezione di istamina dai mastociti. L'istamina media effetti sia locali, quali prurito e orticaria, sia sistemici, come broncocostrizione, shock anafilattico e arrossamento indotto dalla vasodilatazione endotelio dipendente, mediata dall'istamina.
• Bradicardia e ipotensione: la morfina viene infatti usata in casi di infarto per ridurre il dolore, abbassare la frequenza cardiaca e debellare la sensazione di morte imminente.
• Depressione del riflesso della tosse.
• Nausea e vomito (mediato dalla liberazione di istamina): i recettori oppioidi sono infatti localizzati anche a livello della CTZ.

Altri oppioidi importanti

Codeina

Si tratta di un agonista debole, che presenta solo il 20% della potenza analgesica della morfina. Una piccola quantità di codeina viene metabolizzata in morfina, e infatti la codeina viene utilizzata come analgesico orale per dolori lievi o come antitussivo. Può, tuttavia, indurre dipendenza ed euforia, nonché costipazione.

Diamorfina (eroina)

Si tratta di un profarmaco della morfina, molto lipofilo e quindi in grado di attraversare rapidamente la barriera ematoencefalica. Induce dipendenza e depressione respiratoria.

Fentanil

Si tratta di un farmaco particolarmente potente, con un'insorgenza dell'effetto e una breve durata d'azione. Viene utilizzato nel dolore cronico severo (sotto forma di cerotti transdermici) o come anestetico.

Metadone

È un agonista puro, con una maggiore durata d'azione e possibilità di accumulo. Trova applicazione nel dolore cronico e nella terapia per il mantenimento della tossicodipendenza. Ha un leggero effetto euforizzante.

Naloxone e naltrexone

Sono antagonisti dei recettori μ, usati come antidoti in caso di sovradosaggio e nel trattamento della depressione respiratoria. Il naloxone fa precipitare la sindrome di astinenza, viene infatti utilizzato per individuare tossicodipendenti da oppioidi.

Pentazocina

È un agonista dei recettori κ e un antagonista dei recettori μ. Induce disforia e allucinazioni, ma non dipendenza.

Loperamide (Imodium)

Non è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. Viene utilizzata per diminuire la peristalsi gastrointestinale e nel trattamento della diarrea. I recettori oppioidi sono situati a livello dei neuroni colinergici (regolazione eterotropica); quando la loperamide interagisce con questi recettori, accoppiati a proteina Gi, porta a inibizione della via dell'adenilato ciclasi, e la sua azione culmina nella mancata fosforilazione dei canali del calcio voltaggio dipendenti, con conseguente riduzione dell'esocitosi calcio-dipendente di Ach e riduzione della motilità gastrointestinale.

Quando l'Ach interagisce con i recettori M3 situati nella muscolatura liscia del tratto gastrointestinale attiva la fosfolipasi C e da qui si arriva all'aumento del calcio intracellulare. Questo si lega alla calmodulina e attiva la MLCK, che a sua volta fosforila la MLC e determina contrazione della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale. In caso di diarrea è preferibile utilizzare loperamide, mentre nel caso di dolore colico sono consigliati antagonisti muscarinici. Dunque in caso di dolore colico si somministra il buscopan, in caso di diarrea l'Imodium, perché gli antimuscarinici avrebbero troppi effetti collaterali.

NB: la loperamide dà inibizione della motilità in una fase dove c'è contrazione. Nella diarrea non si utilizzano gli oppioidi, perché in questo caso gli spasmi della muscolatura gastrointestinale sono connessi al legame dell'Ach ai recettori M3 nel parasimpatico, bloccando il calcio.

Anestesia generale

A differenza della maggior parte dei farmaci, gli anestetici, che includono sostanze così diverse, come gas semplici, idrocarburi alogenati, barbiturici e steroidi, non appartengono a nessuna classe chimica riconosciuta. A livello cellulare, l'effetto degli anestetici è quello di aumentare l'inibizione tonica (tramite potenziamento dell'azione del GABA), ridurre l'eccitazione (aprendo i canali del K) e inibire la trasmissione sinaptica di tipo eccitatorio (deprimendo il rilascio di trasmettitori e inibendo i canali ionici attivati da ligando).

Lo stato di anestesia comprende diverse componenti, come la perdita di coscienza, la perdita di riflessi (rilasciamento muscolare) e l'analgesia. Le regioni più coinvolte sembrano essere la formazione reticolare del mesencefalo, i nuclei sensoriali talamici e, in misura minore, parti della corteccia. Alcuni anestetici, in particolare quelli volatili, hanno un effetto inibitorio a livello spinale causando la scomparsa delle risposte riflesse a stimoli dolorosi, anche se, nella pratica, per ottenere il rilassamento muscolare vengono utilizzati in aggiunta i bloccanti neuromuscolari e non ci si avvale dei soli anestetici. Con l'aumentare della concentrazione di anestetico, vengono progressivamente influenzate tutte le funzioni cerebrali, compresi il controllo motorio, le attività riflesse, la respirazione e la regolazione del sistema nervoso autonomo. Il margine tra un'anestesia chirurgica e la depressione, potenzialmente fatale, sia respiratoria, sia circolatoria, è piuttosto ristretto; questo richiede un monitoraggio attento da parte dell'anestesista e aggiustamenti del livello della stessa.

Fasi dell'anestesia

• Analgesia: vi è perdita della sensazione dolorosa ma non perdita di coscienza; il paziente risulta soltanto assopito.
• Eccitazione: il paziente è molto agitato, va incontro a delirio e allucinazioni, fino alla perdita di coscienza. In questa fase aumenta la pressione sanguigna e anche la frequenza respiratoria. Questa fase risulta particolarmente pericolosa, e deve essere superata velocemente. A tal scopo, prima di un anestetico inalatorio si somministra un barbiturico a breve durata d'azione, come il tiopentale.
• Anestesia chirurgica: in questa fase il respiro è regolare, vi è rilassamento dei muscoli scheletrici. I riflessi oculari si riducono, fino a quando i movimenti oculari cessano e la pupilla resta fissa.
• Paralisi midollare: in questa fase vi è una grave depressione del centro respiratorio e del centro vasopressorio, per questo è necessario prendere delle misure adatte a mantenere la respirazione e la circolazione del paziente anestetizzato.

Anestetici endovenosi

Gli anestetici endovenosi agiscono più rapidamente, rispetto agli anestetici inalatori, producendo perdita di coscienza in circa 20 secondi, ossia non appena il farmaco raggiunge il cervello. Questi farmaci sono normalmente utilizzati per l'induzione dell'anestesia. Sebbene molti anestetici endovenosi non siano adatti per il mantenimento dell'anestesia, in quanto la loro eliminazione dal corpo è relativamente lenta rispetto agli inalatori. Il propofol può essere utilizzato in infusione continua, mentre la durata d'azione della ketamina è tale da consentirle di trovare applicazione per interventi di breve durata, senza la necessità di un anestetico inalatorio.

Propofol

Ha un'insorgenza d'azione molto rapida, e altrettanto rapidamente viene metabolizzato, pertanto il recupero è abbastanza veloce e può essere utilizzato, in infusione continua, per mantenere l'anestesia chirurgica senza bisogno di un anestetico inalatorio. È particolarmente utile in casi di interventi chirurgici ambulatoriali, in quanto il suo uso è associato a minori nausea e vomito rispetto agli anestetici inalatori. Può, tuttavia, indurre depressione cardiovascolare, con ipotensione, bradicardia e depressione respiratoria.

Tiopentale

È l'unico rappresentante tra i barbiturici ad essere utilizzato a scopi anestetici. Si tratta di un composto molto lipofilo, che quindi attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica ed ha per tal motivo una rapida insorgenza dell'effetto. Poiché l'acido libero è insolubile in acqua, il tiopentale viene somministrato come sale sodico. In seguito alla somministrazione endovenosa, dopo il picco iniziale, la concentrazione diminuisce progressivamente di circa l'80% in 1-2 minuti. Questa riduzione è dovuta al fenomeno della ridistribuzione del farmaco, prima ai tessuti altamente irrorati (fegato, rene, cervello) poi, più lentamente nel muscolo. La captazione nel grasso corporeo avviene lentamente a causa del basso flusso ematico in questo distretto. Tuttavia, dopo diverse ore, gran parte del tiopentale presente nel corpo si sarà accumulato nel grasso corporeo, mentre il resto sarà stato metabolizzato. Alla luce di tali considerazioni, non è possibile il suo utilizzo per il mantenimento dell'anestesia. Trova applicazione esclusivamente per indurre un certo grado di anestesia prima della somministrazione di un anestetico inalatorio. Può, inoltre, indurre una depressione respiratoria anche grave.

Un pericolo relativo all'uso di tiopentale è determinato dal fatto che se la soluzione fortemente alcalina di questo farmaco venisse iniettata accidentalmente, al di fuori della vena o all'interno di un'arteria, potrebbe causare dolore, necrosi e ulcerazioni dei tessuti circostanti, o forti spasmi delle arterie, da cui potrebbe risultare una gangrena.

Benzodiazepine

• Diazepam: Si usa solo per indurre anestesia prima della somministrazione dell’anestetico inalatorio.
• Midazolam: Ha un’azione e un tempo di recupero più lenti, ma provoca minore depressione respiratoria e cardiovascolare, anch'esso viene utilizzato per indurre anestesia prima dell’anestetico inalatorio.

Ketamina

Inibisce il recettore NMDA per il glutammato e provoca anestesia dissociativa, caratterizzata da una marcata perdita dell’attività sensoriale, da analgesia e da amnesia, senza una completa perdita di coscienza. La pressione del sangue e la frequenza cardiaca sono solitamente aumentate e la respirazione non è influenzata da dosi anestetiche efficaci. Ciò rende il suo utilizzo relativamente sicuro in contesti medici privi di tecnologie avanzate o nei casi in cui si renda necessario intervenire in emergenza sul campo. Tuttavia, la ketamina, a differenza di altri anestetici endovenosi, può aumentare...