Farmaci analgesici e oppioidi

Chimica farmaceutica e tossicologica II

Capitolo 5: Analgesici oppiodi

Cap. 5.1: Analgesici

Lo scopo della terapia del dolore è quello di riportare l’individuo in condizioni di analgesia. La terapia di una sindrome algica è raramente monofarmacologica: al farmaco (o ai farmaci) è spesso opportuno aggiungere presidi non farmacologici, tra i quali il supporto psicoterapeutico.

I farmaci analgesici agiscono sostanzialmente attraverso quattro modi fondamentali:

• Innalzando e normalizzando il livello di soglia del nocicettore (ad esempio FANS e aspirina).
• Ostacolando o bloccando l’afferenza dolorifica nel suo percorso periferia-centro per tempi brevi (analgesici locali) o prolungati (sostanze neurolitiche), in punti o zone diverse del sistema afferenziale (recettore, tronchi nervosi afferenti primari, gangli simpatici, plessi, spazio peridurale e subaracnoideo). Il termine clinico usato in questo caso è analgesia da blocco della conduzione nocicettiva o semplicemente blocco.
• Ripristinando e/o rinforzando l’attività dei sistemi di analgesia endogena, con l’impiego di farmaci in grado di potenziare, mediante differenti meccanismi sinaptici, l’azione di neurotrasmettitori endogeni inibitori (monoaminergici, gabaergici) oppure di mimare l’attività di altri (oppioidi, gabaergici, serotoninergici…).
• Impedendo che la nocicezione, risvegliando o riuscendo ad attivare la coscienza, sia in grado di evocare il dolore (sedativi, narcotici, ipnotici).

Cap. 5.2: Aspetti generali della farmacologia del dolore

La terapia antalgica impiega diverse classi di farmaci:

• (FANS o Farmaci antinfiammatori non steroidei NSAIDs) (ad esempio, ibuprofene-arginina, piroxicam-β-ciclodestrina, ketorolac)
• Oppioidi (morfino-simili)
• Anestetici locali
• Altri farmaci “non oppioidi” ad attività centrale

a) ansiolitici (ad es. le benzodiazepine). L’uso delle BDZ nella terapia del dolore ha principalmente la finalità di controllare il circolo vizioso dolore-ansia-insonnia-panico-depressione-dolore.

b) antidepressivi (ad es. l’amitriptilina, inibitore non selettivo del reuptake della serotonina, usato in casi di neuropatia, quali la neuropatia posterpetica).

c) anticonvulsivanti (ad es. la carbamazepina, usato nella terapia della nevralgia del trigemino e in genere del dolore da deafferentazione).

I presupposti alla base della distinzione storica tra FANS (ad attività periferica) e farmaci oppiacei (ad attività centrale) non sembrano più sussistere. Sono stati infatti dimostrati gli effetti centrali di alcuni FANS, così come è stata dimostrata l’esistenza di recettori periferici per gli oppiacei.

Gli anestetici locali (ad es. la lidocaina) hanno un meccanismo d’azione esterno al SNC, in quanto attuano il blocco farmacologico reversibile della conduzione nervosa dai siti recettoriali periferici.

Cap. 5.3: Oppioidi-Oppiacei

Gli analgesici oppioidi erano denominati un tempo analgesici narcotici (cioè che causano sonno o perdita di consapevolezza unitamente al manifestarsi dell’effetto analgesico). Il termine narcotico è stato associato alle proprietà assuefacenti degli oppioidi e di altri agenti che deprimono il SNC. In realtà, il valore terapeutico degli oppioidi risiede nella loro capacità di provocare analgesia senza causare il sonno (narcosi).

L'oppio è il lattice (in Greco opium) o la gomma ricavati incidendo le capsule immature del Papaver somniferum. I pani di oppio sono ottenuti per essiccamento. Il termine oppiaceo (ampiamente usato fino agli anni ’80) descriveva ogni agente naturale o sintetico derivato dalla morfina, cioè un insieme di composti strutturalmente ad essa correlati. I peptidi cerebrali scoperti negli anni '70 hanno imposto una variazione di nomenclatura. I peptidi endogeni non sono infatti correlabili alla morfina dal punto di vista strutturale, ma le loro azioni farmacologiche sono simili a quelle della morfina. Il termine oppioide è nel corso degli anni subentrato ad indicare una sostanza farmacologicamente simile all’oppio o alla morfina, sia di natura endogena (encefaline, endorfine, dinorfine) che di natura sintetica o semisintetica.

Oppioidi sono attualmente classificate quelle sostanze capaci di determinare un’attività biologica per interazione con i recettori oppioidi (µ, δ, κ) e la cui attività sia antagonizzata dal naloxone (antagonista selettivo per tali recettori). Il termine oppiaceo viene ancora utilizzato per indicare i circa 20 principi attivi dell’oppio (oppioidi di origine naturale) e le molecole che ne sono derivate. Tale distinzione oppioide-oppiaceo non appare comunque riconosciuta in modo univoco. Il termine recettore oppioide designa i siti presenti nel SNC con affinità specifica per gli agonisti e gli antagonisti oppioidi.

Cap. 5.4: Fenantrene

H CORO
3 O HO H N CN CH 3HO H CO H3
R=H: Morfina (analgesico...); 9-16% Tebaina; 0.5-2%: Codeina (antitussivo); 0.8-2.5%
R=CH (debolissimo analgesico)3 NCH 1-Benzil-Isochinolina2H CO O3 NN OH CO CH3 3HCH OCH2 3 HOH COOCH 33 OOCH OCH3 3Noscapina (Narcotina); 3-10%Papaverina; 0.5-2.5%(spasmolitico) (antitussivo)

Cap. 5.5: Struttura e numerazione della morfina

La molecola possiede 5 centri stereogenici (asteriscati ), e quindi con la possibilità teorica dell’esistenza di 32 stereoisomeri. Le restrizioni di tipo geometrico limitano le possibilità a 16 stereoisomeri. L’enantiomero naturale della morfina è levogiro (5 R,6 S,9 R,13 S,14 R). L’isomorfina è l’epimero in cui la configurazione assoluta al C - 6 è R (ossidrile β in posizione). La morfina destrogira è circa 10.000 volte meno affine e possiede un’efficacia funzionale praticamente nulla, se saggiata a concentrazioni 100 volte superiori rispetto alla morfina naturale.

La Morfina è con ogni evidenza la molecola di origine naturale più studiata negli ultimi duecento anni. Brevi cenni storici:

• 1803: isolata da parte di un farmacista tedesco (Sertürner) e così denominata con un chiaro riferimento mitologico.
• 1925: determinazione strutturale (Robinson e Gullard).
• 1952: prima sintesi chimica (Gates).
• 1952: determinazione univoca della stereochimica (Stork).

Cap. 5.6: Profilo farmacologico della morfina

Gli effetti principali sono:

• Analgesia
• Euforia e disforia (malessere psicologico), sedazione
• Depressione respiratoria (causa principale dei decessi da avvelenamento da morfina)
• Depressione dei riflessi della tosse
• Nausea e vomito
• Dipendenza fisica e psicologica
• Miosi (costrizione della pupilla)
• Costipazione (riduzione della motilità intestinale)
• Spasmi delle vie biliari
• Stimoli e difficoltà della minzione
• Stimolazione del rilascio di istamina con conseguente vasodilatazione, broncocostrizione, arrossamento e prurito
• Effetti sul sistema endocrino (diminuzione della libido, impotenza, amenorrea)
• Immunosoppressione

La morfina può essere somministrata:

• Per via orale (la potenza analgesica si riduce a circa 1/3-1/6 rispetto a quella ottenuta per somministrazione parenterale)
• Per via sottocutanea o intramuscolare: l’assorbimento è costante ed efficace con l’inconveniente dell’irritazione dei tessuti
• Per via endovenosa: è preferita l’infusione lenta per una migliore copertura antalgica ed una diminuzione del rischio di sovradosaggio

Cap. 5.7: Metabolismo della morfina e della codeina

HO HOH CO3 O-Demetilazione N-DemetilazioneO OO H HH Cit. P450 (O ) Cit. P450 (O )2

2N CH N HN CH 3HO HO3HO H HH H HH Morfina Normorfina Codeina (attività ridotta)Glucuronazione N-Demetilazione Coniugazione in posizione 6)

Cit. P450 (O in posizione 32H CO ConiugO HO3 O O OH H HN H N CH N CH3HO 3HO GlucurOH H HH H HMetabolita attivo Coniug: solfato o glucuronide

Cap. 5.8: Peptidi oppioidi endogeni e sintetici

Endogeni

• [Leu⁵]encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
• [Met⁵]encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
• Dinorfina A Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln
• Dinorfina B Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr
• α-Neoendorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys
• β-Neoendorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro
• β-Endorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu

Di sintesi

• 2 4 5DAM GO -Ala²,MePhe⁵,Gly(ol)⁵]encefalina[D
• 2 5DPDPE -Pen², -Pen⁵]encefalina[ D
• 2 5 6DSLET [ -Ser²,Leu⁵]encefalina-ThrD
• 2 5[ -Ala², -Leu⁵]encefalinaDADL D D-Phe-Cys-Tyr- -Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NHCTOP D D 22 4 5FK-33824 [ -Ala²,N-MePhe⁵,Met(O)² -ol]encefalinaD2[D-Ala Tyr-]Deltorfina I -Ala-Phe-Asp-Val-Val-Gly-NHD 22 4 Tyr- -Ala-Phe-Glu-Val-Val-Gly-NH, Glu ]Deltorfina[D-Ala D 2(Deltorfina II) Tyr-Pro-Phe-Pro-NHM orficeptina 2PL-017 Tyr-Pro-M ePhe- -Pro-NHD 22 5 6[ -Ala²,Leu⁵,Cys⁵]encefalinaDALCE D

Peptidi ad attività oppioide sono stati isolati anche da fonti diverse dal cervello di mammifero. Ad es. la Casomorfina (dal latte di mucca, ha un profilo agonista) oppure la Dermorfina (dalla pelle di una rana sudamericana del genere Phyllomedusa, è un agonista selettivo circa 100 volte più potente della morfina in vitro).

Cap. 5.9: β-endorfina

PROOPIOMELANOCORTINA (POMC) β-endorfina Met-encefalina

PROENCEFALINA A Leu-encefalina dinorfina

PROENCEFALINA B (PRODINORFINA) α-neoendorfina

Met-Encefalina = Tyr-Gly-Gly-Phe-Met Leu-Encefalina = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu β-Endorfina = 10Tyr-Gly-Gly-Phe Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser -Gln-Thr-Pro-Val-20 31Thr-Leu-Phe-Lys-Asn -Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly1-17Dinorfina A (dyn ) = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln 1-8Dinorfina B (dyn ) = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile1-13Dinorfina (dyn ) = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Lys-Trpα-Neoendorfina = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lysβ-Neoendorfina = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Pro-Lys

Cap. 5.10: Posizione dei tratti nervosi interessati dagli oppioidi endogeni nel SNC

PAG area grigia del periacquedotto Gli oppioidi endogeni esercitano l’azione analgesica a livello dei siti spinali e sopraspinali. Inibiscono i neuroni afferenti del corno dorsale e dei circuiti interneurali del dolore situati nel cervello.

Cap. 5.11: Oppiodi endogeni: trasduzione del segnale

1. Le proteine pro-oppioidi vengono sintetizzate nel nucleo cellulare.
2. Le proteine pro-oppioidi subiscono trasporto microtubulare al terminale nervoso.
3. Gli oppioidi endogeni attivi (E) vengono staccati dalle proteine pro-oppioidi da parte delle proteine “di processo”.
4. I peptidi attivi E vengono assorbiti e conservati nelle vescicole presinaptiche.
5. I peptidi vengono liberati quando i neuroni presinaptici vengono eccitati.
6. I peptidi oppioidi endogeni si legano al complesso proteico inibitorio (G) che induce inattivazione dell’adenilato ciclasi, idiminuzione del cAMP e
7. Influsso degli ioni potassio nella cellula. L’effetto complessivo è l’iperpolarizzazione del neurone postsinaptico e l’inibizione dell’eccitazione della cellula.
8. Gli oppioidi esogeni (Op) come la morfina si combinano con i recettori oppioidi e mimano l’azione degli E.
9. Gli antagonisti degli oppioidi come il naloxone (Nx) si legano ai recettori e inibiscono in maniera competitiva l’azione di E e Op.
10. L’azione degli E viene interrotta da una endopeptidasi (detta encefalinasi) legata alla membrana, che idrolizza il legame peptidico Gly³-Phe⁴ dell’encefalina.

Cap. 5.12: Recettori oppioidi

µ = OP₃ δ = OP₁ κ = OP₂

Ordine di potenza: β-end > dynA > met > leu met = leu > β-end > dynA dynA >> β-end > leu = met

Agonisti selettivi:

• DAMGO
• DPDPE
• U69593
• Sufentanile
• DSBULET
• CI977
• PLO17
• [ala]deltorfina I o II
• ICI197067

Antagonisti selettivi:

• CTAP
• ICI174864
• nor-binaltorfimin
• naltrindolo
• TIPP

Radioligandi:

• [³H]DAMGO
• [³H]DPDPE
• [³H]69593
• [³H]PLO
• [³H]TIPP
• [³H]CI977
• [³H]naltrindolo

Effettori predominanti:

cAMP + + +

• Canali K²⁺ (G)
• Canali Ca²⁺ (G)
• Canali Ca²⁺ (G)

GeneInformazioni:

• 398 aa ratto 7TM
• 372 aa ratto 7TM
• 380 aa ratto 7TM

**Strutturali 372 aa topo P32300 7TM 380 aa topo 7TM

Altri recettori o siti di legame:

È stata suggerita l’esistenza di sottotipi recettoriali oppioidi µ, δ:

• Recettori µ hanno alta affinità per molti agonisti ai recettori benché DPDPE è una nota eccezione.
• Esistenza di sottotipi recettoriali δ è stata suggerita sulla base di studi in vivo utilizzando ligandi δ-selettivi: DPDPE e l’antagonista 7-benzilidene-7-deidronaltressone sono selettivi per i siti δ₁; [Dala²]deltorfina II e l’antagonista Naltribene sono selettivi per i siti δ₂.
• Sono stati proposti anche sottotipi recettoriali κ; le arilacetamidi, es. U69593, si legano ad un sottosito dei siti marcati da Etilchetociclazocina (κ₁); hanno moderata affinità per l’Etilchetociclazocina, ma non hanno nessuna correlazione funzionale nota; in condizioni di marcatura κ-selettiva il naloxone benzoilidrazone si lega ad una popolazione di siti (κ₃).

Ligandi endogeni: β-endorfina, α-neo-endorfina, [Met]encefalina (met), [Leu]encefalina (leu), dinorfina, dinorfina A (din-A), dinorfina B; alcuni peptidi oppioidi addizionali sono presenti nel cervello.

*Morfina (agonista parziale), nalossone e naltressone sono debolmente selettivi per i sottotipi recettoriali oppioidi µ. κ; tuttavia la dinorfina A ha bassa affinità. **U69593 ha alta affinità che indica che è simile a κ₁.

Cap. 5.12a: Recettori oppioidi clonati

Quando sono stati clonati i recettori oppioidi µ, δ, κ è stato identificato nel DNA codificante un altro recettore, denominato inizialmente ORL 1 (Opioid Receptor Like), successivamente classificato come OP₄. Questo recettore è caratterizzato da una sequenza di amminoacidi significativamente omologa a quella dei recettori oppioidi classici, ma non lega gli oppioidi endogeni e sintetici convenzionali.

Subito dopo la scoperta di tale recettore orfano, nel cervello di mammiferi è stato ritrovato un agonista endogeno selettivo per tale recettore, denominato Nociceptin/Orphanin FQ, un peptide costituito da 17 a.a., che, come le endorfine, è generato da un propeptide. Il nome Nocicettina deriva dall’evidenza iniziale che, a seguito di somministrazione i.c.v. nel topo, tale sostanza produce una risposta iperalgesica (effetto antioppioide).

Pronocicettina: Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln (Nocicettina o OFQ)

Cap. 5.13: Attività e selettività di oppioidi

µ, δ, κ, µ₁, µ₂, µ⁺

Antagonisti irreversibili: Peptidi endogeni (+): Agonista Endomorfina 1: TyrProTrpPhe-NH₂

Notevole selettività: Endomorfina 2: TyrProPhePhe-NH₂ (P): Agonista parziale δ, µ

Cap. 5.14: Recettori chimerici / Recettori nativi

DAMGO: K_D = 3.46 nM (µ selettivo)

D_K = 3.16 nM (δµ)

DK = 5.24 nM (δ)_D

Recettori Chimerici SINOSINO

Cap. 5.15: Struttura tridimensionale della morfina

2 CH 3HO 1 N3 A 114 D10 A B12 BEO H13 ** HO914 E CD5 * *C O156 16* N CHHO 8 317 H7 HOH barca OHNH C3 D Csedia B E OA OH *90° D CD C 120°BB AA

Cap. 5.16: Principali modifiche strutturali della morfina

a) riduzione del doppio legame olefinico

Morfina Diidromorfina H₂/Pd-C (Codeina) (Diidrocodeina)

b) riduzione del doppio legame olefinico b') ossidazione dell'ossidrile alcolico

Diidromorfina Diidromorfone Morfina H₂/Pd-C (Diidrocodeina) (Diidrocodone) (Codeina)

c) demetilazione all'azoto (i corrispondenti nor-derivati sono i precursori di un elevato numero di analoghi strutturali N-sostituiti)

CH₃Br CN