Che materia stai cercando?

Anteprima

ESTRATTO DOCUMENTO

Analgesici Oppiodi Cap. 5.1.

Analgesici

Lo scopo della terapia del dolore è quello di riportare

l’individuo in condizioni di analgesia. La terapia di una

sindrome algica è raramente monofarmacologica: al

farmaco (o ai farmaci) è spesso opportuno aggiungere

presidi non farmacologici, tra i quali il supporto

psicoterapeutico.

I farmaci analgesici agiscono sostanzialmente attraverso

quattro modi fondamentali:

♦ innalzando e normalizzando il livello di soglia del

nocicettore (ad esempio FANS e aspirina).

♦ ostacolando o bloccando l’afferenza dolorifica nel suo

percorso periferia-centro per tempi brevi (analgesici

locali) o prolungati (sostanze neurolitiche), in punti o

zone diverse del sistema afferenziale (recettore, tronchi

nervosi afferenti primari, gangli simpatici, plessi, spazio

peridurale e subaracnoideo). Il termine clinico usato in

questo caso è analgesia da blocco della conduzione

nocicettiva o semplicemente blocco.

♦ ripristinando e/o rinforzando l’attività dei sistemi di

analgesia endogena, con l’impiego di farmaci in grado di

potenziare, mediante differenti meccanismi sinaptici,

l’azione di neurotrasmettitori endogeni inibitori (monoam-

minergici, gabaergici) oppure di mimare l’attività di altri

(oppioidi, gabaergici, serotoninergici…).

♦ impedendo che la nocicezione, risvegliando o riuscendo

ad attivare la coscienza, sia in grado di evocare il dolore

(sedativi, narcotici, ipnotici). Cap. 5.2.

Aspetti generali della farmacologia del dolore

La terapia antalgica impiega diverse classi di farmaci

♦ (FANS o

Farmaci antiinfiammatori non steroidei

NSAIDs) (ad esempio, ibuprofene-arginina, piroxicam-

β-ciclodestrina, ketorolac)*

♦ Oppioidi (morfino-simili)

♦ Anestetici locali**

♦ Altri farmaci “non oppioidi” ad attività centrale

a) ansiolitici (ad. es. le benzodiazepine). L’uso delle BDZ

nella terapia del dolore ha principalmente la finalità di

controllare il circolo vizioso dolore-ansia-insonnia-panico-

depressione-dolore.

b) antidepressivi ( ad es. l’amitriptilina, inibitore non selettivo

del reuptake della serotonina, usato in casi di neuropatia,

quali la neuropatia posterpetica).

c) anticonvulsivanti (ad es. la carbamazepina, usato nella

ed in genere del

terapia della nevralgia del trigemino

dolore da deafferentazione).

* I presupposti alla base della distinzione storica tra FANS (ad

attività periferica) e farmaci oppiacei (ad attività centrale) non

sembrano più sussistere. Sono stati infatti dimostrati gli effetti

centrali di alcuni FANS, così come è stata dimostrata l’esistenza di

recettori periferici per gli oppiacei.

** Gli anestetici locali (ad es. la lidocaina) hanno un meccanismo

d’azione esterno al SNC, in quanto attuano il blocco farmacologico

reversibile della conduzione nervosa dai siti recettoriali periferici

Oppioidi-Oppiacei Cap. 5.3.

Gli analgesici oppioidi erano denominati un tempo analgesici

narcotici (cioè che causano sonno o perdita di consapevolezza

unitamente al manifestarsi dell’effetto analgesico). Il termine

narcotico è stato associato alle proprietà assuefacenti degli

oppioidi e di altri agenti che deprimono il SNC. In realtà, il

valore terapeutico degli oppioidi risiede nella loro capacità di

provocare analgesia senza causare il sonno (narcosi). L’oppio

è il lattice (in Greco opium) o la gomma ricavati incidendo le

capsule immature del Papaver somniferum. I pani di oppio sono

ottenuti per essiccamento.

Il termine oppiaceo (ampiamente usato fino agli anni ’80)

descriveva ogni agente naturale o sintetico derivato dalla

morfina, cioè un insieme di composti strutturalmente ad essa

correlati. I peptidi cerebrali scoperti negli anni '70 hanno

imposto una variazione di nomenclatura. I peptidi endogeni non

sono infatti correlabili alla morfina dal punto di vista strutturale,

ma le loro azioni farmacologiche sono simili a quelle della

morfina. Il termine oppioide è nel corso degli anni subentrato

ad indicare una sostanza farmacologicamente simile all’oppio o

alla morfina, sia di natura endogena (encefaline, endorfine,

dinorfine) che di natura sintetica o semisintetica.

Oppioidi sono attualmente classificate quelle sostanze capaci di

determinare un’attività biologica per interazione con i recettori

δ, κ)

oppioidi (µ, e la cui attività sia antagonizzata dal naloxone

(antagonista selettivo per tali recettori). Il termine oppiaceo

viene ancora utilizzato per indicare i circa 20 principi attivi

dell’oppio (oppioidi di origine naturale) e le molecole che ne

sono derivate. Tale distinzione oppioide-oppiaceo non appare

comunque riconosciuta in modo univoco. Il termine recettore

oppioide designa i siti presenti nel SNC con affinità specifica

per gli agonisti e gli antagonisti oppioidi. Cap. 5.4.

Fenantrene

H CO

RO 3 O H

O H N C

N CH 3

HO H CO H

3

H 3

R=H: Morfina (analgesico...); 9-16% Tebaina; 0.5-2%

: Codeina (antitussivo); 0.8-2.5%

R=CH (debolissimo analgesico)

3 N

CH 1-Benzil-Isochinolina

2

H CO O

3 N

N O

H CO CH

3 3

H

CH OCH

2 3 H

O

H CO

OCH 3

3 O

OCH OCH

3 3

Noscapina (Narcotina); 3-10%

Papaverina; 0.5-2.5%

(spasmolitico) (antitussivo) Cap. 5.5.

2

HO 1

3 A 11

4 Struttura e

10 numerazione

12

O B

E H della MORFINA

13 * * 9

14

5 D

*

* C 15

6 16

* N CH 3

HO 8 17

7

H

La molecola possiede 5 centri stereogenici (

asteriscati ), e

5

=32

quindi con la possibilit à teorica dell

esistenza di 2

stereoisomeri . Le restrizioni di tipo geometrico limitano le

possibilit

à a 16 stereoisomeri . L ’ enantiomero naturale della

morfina è levogiro (5 R ,6 S

,9 R ,13 S

,14 R

). L ’ isomorfina è

l ’ epimero in cui la configurazione assolute al C - 6 è R (ossidrile

β

in posizione ). La morfina destrogira è circa 10.000 volte

meno affine e possiede un

’ efficacia funzionale praticamente

nulla, se saggiata a concentrazioni 100 volte superiori rispetto

alla morfina naturale.

La Morfina è con ogni evidenza la molecola di origine naturale

pi ù studiata negli ultimi duecento anni. Brevi cenni storici:

a) 1803: isolata da parte di un farmacista tedesco (

Sert

ü rner

) e

cos ì denominata con un chiaro riferimento mitologico.

b) 1925: determinazione strutturale ( Robinson e Gullard

).

c) 1952: prima sintesi chimica ( Gates ).

d) 1952: determinazione univoca della stereochimica ( Stork ).

Cap. 5.6.

Profilo Farmacologico della Morfina

Gli effetti principali sono

¾ analgesia

¾ euforia e disforia (malessere psicologico), sedazione

¾ depressione respiratoria (causa principale dei decessi

da avvelenamento da morfina)

¾ depressione dei riflessi della tosse

¾ nausea e vomito

¾ dipendenza fisica e psicologica

¾ miosi (costrizione della pupilla)

¾ costipazione (riduzione della motilità intestinale)

¾ spasmi delle vie biliari

¾ stimoli e difficoltà della minzione

¾ stimolazione del rilascio di istamina con conseguenti

vasodilatazione, broncocostrizione, arrossamento e prurito

¾ effetti sul sistema endocrino (diminuzione della libido,

impotenza, amenorrea)

¾ immunosoppressione

La morfina può essere somministrata

per via orale (la potenza analgesica si riduce a circa 1/3-

1/6 rispetto a quella ottenuta per somministrazione

parenterale)

per via sottocutanea o intramuscolare: l’assorbimento è

costante ed efficace con l’inconveniente dell’irritazione dei

tessuti

per via endovenosa: è preferita l’infusione lenta per una

migliore copertura antalgica ed una diminuzione del rischio

di sovradosaggio Cap. 5.7.

Metabolismo della Morfina

e della Codeina

HO HO

H CO

3 O-Demetilazione N-Demetilazione

O O

O H H

H Cit. P450 (O ) Cit. P450 (O )

2 2

N CH N H

N CH 3

HO HO

3

HO H H

H H H

H Morfina Normorfina

Codeina (attività ridotta)

Glucuronazione

N-Demetilazione Coniugazione in posizione 6

)

Cit. P450 (O in posizione 3

2

H CO ConiugO HO

3 O O O

H H H

N H N CH N CH

3

HO 3

HO GlucurO

H H H

H H H

Metabolita attivo

Coniug: solfato o glucuronide Cap. 5.8.

Peptidi Oppioidi Endogeni e Sintetici

endogeni

5

[Leu ]encefalina Tyr-G ly-Gly-Phe-Leu

5

[M et ]encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-M et

Dinorfina A Tyr-G ly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-

Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln

Dinorfina B Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-

Val-Thr

α-Neoendorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys

β-Neoendorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro

β -Endorfina Tyr-G ly-Gly-Phe-M et-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-G ln-

h Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-

Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-G ly-Glu

di sintesi 2 4 5

DAM GO -Ala ,M ePhe ,G ly(ol) ]encefalina

[ D 2 5

DPDPE -Pen , -Pen ]encefalina

[ D D

2 5 6

DSLET [ -Ser ,Leu ]encefalina-Thr

D 2 5

[ -Ala , -Leu ]encefalina

DADL D D

-Phe-Cys-Tyr- -Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH

CTOP D D 2

2 4 5

FK-33824 [ -Ala ,N-M ePhe ,M et(O ) -ol]encefalina

D

2

[D-Ala Tyr-

]Deltorfina I -Ala-Phe-Asp-Val-Val-G ly-NH

D 2

2 4 Tyr- -Ala-Phe-G lu-Val-Val-G ly-NH

, G lu ]Deltorfina

[D-Ala D 2

(Deltorfina II) Tyr-Pro-Phe-Pro-NH

M orficeptina 2

PL-017 Tyr-Pro-M ePhe- -Pro-NH

D 2

2 5 6

[ -Ala ,Leu ,Cys ]encefalina

DALCE D

Peptidi ad attività oppioide sono stati isolati anche da fonti diverse dal

cervello di mammifero. Ad es. la Casomorfina (dal latte di mucca, ha

µ

un profilo agonista) oppure la Dermorfina (dalla pelle di una rana

µ

sudamericana del genere Phyllomedusa, è un agonista selettivo

circa 100 volte più potente della morfina in vitro). Cap. 5.9.

β - endorfina

PROOPIOMELANOCORTINA (POMC) β-endorfina

Met-encefalina

PROENCEFALINA A Leu-encefalina dinorfina

PROENCEFALINA B (PRODINORFINA) α-neoendorfina

Met-Encefalina = Tyr-Gly-Gly-Phe-Met

Leu-Encefalina = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu

β-Endorfina = 10

Tyr-Gly-Gly-Phe Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser -Gln-Thr-Pro-Val-

20 31

Thr-Leu-Phe-Lys-Asn -Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly

1-17

Dinorfina A (dyn ) = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Lys-Trp-

Asp-Asn-Gln 1-8

Dinorfina B (dyn ) = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile

1-13

Dinorfina (dyn ) = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Lys-Trp

α-Neoendorfina = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys

β-Neoendorfina = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Pro-Lys Cap. 5.10.

Posizione dei tratti nervosi interessati dagli

oppioidi endogeni nel SNC

PAG area grigia

del periacquedotto

Gli oppioidi endogeni esercitano l

’ azione

.

analgesica a livello dei siti spinali e sopraspinali

Inibiscono i neuroni afferenti del corno dorsale e

dei circuiti interneurali del dolore situati nel

cervello Cap. 5.11.

Oppiodi Endogeni: Trasduzione del Segnale

Nx

Op

1. Le proteine pro-oppioidi vengono sintetizzate nel nucleo cellulare.

2. Le proteine pro-oppioidi subiscono trasporto microtubulare al

terminale nervoso.

3. Gli oppioidi endogeni attivi (E) vengono staccati dalle proteine pro-

oppioidi da parte delle proteine “di processo”.

4. I peptidi attivi E vengono assorbiti e conservati nelle vescicole

presinaptiche.

5. I peptidi vengono liberati quando i neuroni presinaptici vengono

eccitati.

6. I peptidi oppioidi endogeni si legano al complesso proteico

inibitorio (G ) che induce inattivazione dell’adenilato ciclasi,

i

diminuzione del cAMP e

7. Influsso degli ioni potassio nella cellula. L’effetto complessivo è

l’iperpolarizzazione del neurone postsinaptico e l’inibizione

dell’eccitazione della cellula.

8. Gli oppioidi esogeni (Op) come la morfina si combinano con i

recettori oppioidi e mimano l’azione degli E.

9. Gli antagonisti degli oppioidi come il naloxone (Nx) si legano ai

recettori e inibiscono in maniera competitiva l’azione di E e Op.

10. L’azione degli E viene interrotta da una endopeptidasi (detta

encefalinasi) legata alla membrana, che idrolizza il legame

3 4

peptidico Gly -Phe dell’encefalina. Cap. 5.12.

RECETTORI OPPIOIDI

µ δ κ

= OP = OP = OP

Nomenclatura 3 1 2

β-end>dynA>met>leu

Ordine di potenza met=leu>β-end>dynA dynA>>β-end>leu=met

Agonisti selettivi* DAMGO DPDPE U69593

Sufentanile DSBULET CI977

2

PLO17 [ ala ]deltorfina I o II ICI197067

D

Antagonisti selettivi* CTAP ICI174864 nor-binaltorfimina

naltrindolo TIPP

3 3 3

Radioligandi [ H]DAMGO [ H]DPDPE [ H]69593

3 3 3

[ H]PLO [ H]TIPP [ H]CI977

3

[ H]naltrindolo

Effettori cAMP cAMP cAMP

+ + +

predominanti Canali K (G) Canali K (G) Canali K (G)

2+ 2+ 2+

Canali Ca (G) Canali Ca (G) Canali Ca (G)

µ δ κ

Gene

Informazioni 398 aa ratto 7TM 372 aa ratto 7TM 380 aa ratto 7TM**

Strutturali 372 aa topo P32300 7TM 380 aa topo 7TM

ALTRI RECETTORI O SITI DI LEGAME: E’ stata suggerita l’esistenza di sottotipi recettoriali

µ µ µ δ

oppioidi e : i recettori hanno alta affinità per molti agonisti ai recettori benché DPDPE è

1 2 1

una nota eccezione. δ

L’esistenza di sottotipi recettoriali è stata suggerita sulla base di studi in vivo utilizzando ligandi

δ-selettivi: δ

DPDPE e l’antagonista 7-benzilidene-7-deidronaltressone sono selettivi per i siti ;

1

δ

2

[Dala ]deltorfina II e l’antagonista Naltribene sono selettivi per i siti .

2

κ:

Sono stati proposti anche sottotipi recettoriali le arilacetamidi, es. U69593, si legano ad un

κ

sottosito dei siti marcati da Etilchetociclazocina (κ ); hanno moderata affinità per

1 2

l’Etilchetociclazocina, ma non hanno nessuna correlazione funzionale nota; in condizioni di

κ-selettiva

marcatura il naloxone benzoilidrazone si lega ad una popolazione di siti (κ ).

3

β-endorfina α-neo-

LIGANDI ENDOGENI: [Met]encefalina (met), [Leu]encefalina (leu), (β-end),

dinorfina, dinorfina A (din-A), dinorfina B; alcuni peptidi oppioidi addizionali sono presenti nel

cervello.

*Morfina (agonista parziale), nalossone e naltressone sono debolmente selettivi per i sottotipi

µ.

recettoriali oppioidi κ ; tuttavia la dinorfina A ha bassa affinità.

**U69593 ha alta affinità che indica che è simile a 1 Cap. 5.12a.

µ, δ κ

Quando sono stati clonati i recettori oppioidi e è

stato identificato nel DNA codificante un altro

(Opioid

recettore, denominato inizialmente ORL 1

Receptor Like), successivamente classificato come

OP4. Questo recettore è caratterizzato da una

sequenza di amminoacidi significativamente omologa

a quella dei recettori oppioidi classici, ma non lega gli

oppioidi endogeni e sintetici convenzionali.

Subito dopo la scoperta di tale recettore orfano, nel

cervello di mammiferi è stato ritrovato un agonista

endogeno selettivo per tale recettore, denominato

Nociceptin/Orphanin FQ, un peptide costituito da 17

a.a., che, come le endorfine, è generato da un

propeptide. Il nome Nocicettina deriva dall’evidenza

iniziale che, a seguito di somministrazione i.c.v. nel

topo, tale sostanza produce una risposta iperalgesica

(effetto antioppioide).

Pronocicettina

Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-

Lys-Leu-Ala-Asn-Gln

(Nocicettina o OFQ) Cap. 5.13.

Attivit

à e Selettivit à di Oppioidi

µ δ κ

µ µ

Farmaci 1 2 +

µ

Antagonisti

irreversibili

♥ Peptidi endogeni (+): Agonista

Endomorfina 1: TyrProTrpPhe-NH

♥ Notevole

2 (−): Antagonista

µ selettività

Endomorfina 2: TyrProPhePhe-NH (P): Agonista parziale

2 δ µ Cap. 5.14.

Recettori Chimerici /

Recettori Nativi DAMGO: K =3.46 nM (µ selettivo)

D

K =3.16 nM (δµµµ)

D =5.24 nM (δµδδ)

K D

Recettori Chimerici

SI

NO

SI

NO Cap. 5.15.

Struttura Tridimensionale della Morfina

2 C

H 3

HO 1 N

3 A 11

4 D

10 A B

12 B

E

O H

13 *

* HO

9

14 E C

D

5 * *

C O

15

6 16

* N CH

HO 8 3

17 H

7 HO

H barca OH

N

H C

3 D C

sedia B E O

A OH *

90° D C

D C 120°

B

B A

A Cap. 5.16.

Principali Modifiche Strutturali della Morfina

a) riduzione del doppio legame olefinico

Morfina Diidromorfina

H /Pd-C

2

(Codeina) (Diidrocodeina)

b) riduzione del doppio legame olefinico

b') ossidazione dell'ossidrile alcolico

Diidromorfina Diidromorfone

Morfina H /Pd-C ox

2 (Diidrocodeina) (Diidrocodone)

(Codeina)

c) demetilazione all'azoto (i corrispondenti nor-derivati sono i

precursori di un elevato numero di analoghi strutturali

N-sostituiti)

CH Br CN

3

a H C ∆

CN

3

+

N BrCN N N

−CH Br

3

H

COOH

+ −CO

H O

3 2 nor-derivato

N

N

idrolisi O

O

CH

3

b ∆ H C C

3

+ C O

N O N

Cl cloroformiato Cl

di vinile

O O + H

∆ C H O

3

−CH Cl N

N

3 Cap. 5.17.

Aspetti Salienti delle RAS della Morfina

3

HO

O H

14 N CH

8 3

HO 6 7

Sostituzioni Attività analgesica

-H per -OH in 3 diminuzione di 10 volte

↓, ↑

chetone invece di -OH in 6 ma per il 7,8-diidro

-H per -OH in 6 aumento

7,8-diidro aumento

aumento

14β-OH

-OCH per -OH in 3 diminuzione

3

estere acetico in 3 diminuzione

estere acetico in 6 aumento

NCH CH Ph per NCH aumento di 10 volte

2 2 3 µ-antagonista

NCH CH=CH per NCH diventa un

2 2 3 µ

Le caratteristiche strutturali indispensabili per i -

agonisti sono:

⇒ la presenza dell ’ anello aromatico A

⇒ l ’ azoto basico ( protonato a pH fisiologoco ) Cap. 5.18.

HO

O H N CH 3

HO

Gruppo Funzionale Variazione Strutturale Attività Analgesica

(morfina = 100)

Ossidrile fenolico (OH) -OCH (Codeina) 15

3

-OC H (Etilmorfina) 10

2 5

-O(CH ) -morfolina ** 1

2 2

Ossidrile alcolico (OH) -OCH (Eterocodeina) 500

3

-C=O (Morfinone) 37

Doppio legame (CH=CH ) -CH -CH (Diidromorfina) 120

2 2 2

Gruppo basico (N-CH ) N-H (Normorfina) 5

3 CH Ph (N-Fenetilmorfina)

N-CH 1400

2 2

N-R: R=-CH CH CH

2 2 3 Inversione

N-R: R=-CH CH CH (Nalorfina)

=

2 2 di attività

N-R: R=-CH CH C(CH )

=

2 3 2

(CH )

-N + 1

3 2

Ossidrile fenolico e -OCOCH

3 500

Ossidrile alcolico -OCOCH (Eroina)

3

diacetil derivato

Doppio legame e Riduzione e

Ossidrile alcolico -CHOH C=O ## 600

-OH H °° 1000

** diidromorfone; °°diidrodesossimorfina

folcodina; ## Cap. 5.19.

Idrossiderivati in posizione 14

HO H CO

3

O O

OH H OH H

CH

N N CH

3 3

O O

Ossimorfone Ossicodone

(Numorfan) (Eucodal)

HO HO

O O

OH H H

H C

3

R

N N CH 3

O O

R 5-Metildiidromorfone

Ossimorfone (Agonista)

CH 3 (Metopon)

* C CH

H Naloxone (Antagonista)

CH

2 2 2 antagonisti “ puri

H C Naltrexone (Antagonista)

2

* vedi Nalorfina HO

Nalbufina

(Nubain)

κ µ O

Agonista/ Antagonista OH H

(ha una potenza analgesica

simile a quella della morfina) N CH 2

HO Cap. 5.20.

Derivati Oripavinici: Complicazione Molecolare

HO

CO

H 3 O

O H

H CH

N

N CH 3 3

H CO

H CO 3

3 Oripavina

Tebaina

HO HO

O O

H H

CH

N N

3

H CO H CO

3 3

19 19

* *

HO CH HO CH

3 3

CH CH CH C(CH )

2 2 3 3 3

Etorfina Buprenorfina

HO Etorfina

Ha attività analgesica dalle 1000

alle 10000 volte superiore rispetto

O H alla Morfina). Il rapporto di attività

19R/19S è circa 50). Non ha

impieghi clinici ma è usata in

N ambito veterinario.

H CO

3 HO CH 3 Buprenorfina

H C

3 E' un agonista parziale sui recettori

µ κ.

Diprenorfina e un antagonista sui recettori

Ha attività antagonista circa Induce una depressione respiratoria

100 volte maggiore della meno severa e riduce i sintomi di

Nalorfina ed è circa 5 volte più astinenza dei tossicodipendenti in

potente del Naloxone. E' usata fase di disintossicazione. L'isomero

nel recupero clinico di soggetti 19R ha un profilo agonista, quello

tossicodipendenti. 19S ha un profilo antagonista.

Cap. 5.21.

Sintesi dell'Etorfina

H CO

3 Metilvinil chetone

(dienofilo)

O

O H reazione di Diels-Alder

N CH 3

H CO

3 CO

H CO

H

3 3

Tebaina (diene) O

O

CO

H H CO

3 3

a) C H MgBr

3 7

O O

H H

+

b) H O

3

CH

N N CH

3 3

H CO H CO

3 3 HO CH

3

O CH

3 CH CH CH

2 2 3

Derivato 6,14-

endoetenico HO HBr conc.

O H

Etorfina N CH

3

H CO

3 HO CH

3

CH CH CH

2 2 3 Cap. 5.22.

Semplificazioni Molecolari della Morfina

CH R

3

N N

O

HO HO

OH Morfinani

Morfina (Levorfanolo)

R R 1

N N R 2

R

HO X 3

HO

Benzomorfani

Arilpiperidine (Pentazocina)

(Meperidina) R R

N Fenilpropilammine

(Metadone)

Y Cap. 5.23.

Morfinani

Sono derivati tetraciclici della Morfina della quale vengono mantenuti i

tre anelli dello scheletro del fenantrene, eliminando:

a) l'anello E, b) la funzione alcolica al C-6 e c) l'insaturazione olefinica.

La struttura risultante possiede 3 centri stereogenici: il morfinano

correlato alla morfina ha configurazione assoluta (9R), (13S), (14R).

R

N R 1

H 2

D

9

B 14 H

13

A C

3 N R 2

R 1

Considerata la restrizione geometrica causata dalla condensazione

tra gli anelli B e D (la cui posizione è fissata) sono possibili 4

stereoisomeri (due miscele racemiche di diastereoisomeri):

B/C cis e D/C trans Morfinani

B/C trans e D/C cis Isomorfinani

Agonisti Levorfanolo

R =OH

1 (Levo-Dromoran)

R =CH

2 3 µ

potente agonista

(circa 6 volte più

potente della morfina)

Agonisti parziali R =OH

1 Levallorfano

R = CH

H C CH

µ

antagonisti 2 2 2

κ

agonisti Ciclorfano

=

R C

H

2 2 Butorfanolo (Stadol)

=

R H C

2 2 14-OH (β)

Antitosse Destrometorfano

R =OCH

1 3 (non ha proprietà analgesiche)

R =CH

2 3 Cap. 5.24.

L'attività analgesica, come nel caso della morfina, è

associata agli enantiomeri levogiri, mentre gli antipodi

destrogiri possiedono proprietà antitussive.

HO

HO 3 H

H

13 9

14 N CH

N CH 3

3 H

H

(−)-Levorfanolo (+)-Destrorfano

(attivo per os) HO

HO H

H N

N CH CH

3 3

H

H (+)-3-Idrossi-

(−)-3-Idrossi- N-metil-Isomorfinano

N-metil-Isomorfinano pressoch é inattivo

circa 10 volte pi

ù attivo della

Morfina come analgesico

H CO

3 (+)-Destrometorfano

Ha attività antitussiva comparabile a

quella della codeina. E' attivo per os

H ed è largamente impiegato in

preparati contro la tosse, in quanto

N CH 3 dà luogo a minori effetti collaterali

H rispetto alla codeina Cap. 5.25.

HO N R

# Attività agonista: ED (mg/Kg)*

R 50

CH (racemorfano) 0.7

3 44.3

CH (destrorfano)

3 0.48

CH (levorfanolo)

3 CH Ph

CH 0.113

2 2 0.09

OMe 0.018

NH 2 0.045

SCH 3 0.01

O 0.019

S

# Isomeri levogiri, eccetto i primi due composti. *Potenza antinocicettiva nel

topo (test della "piastra calda") Cap. 5.26.

Sintesi del Racemorfano

CH X

3

N N CH

3 X

Octaidroisochinolina MeO CH MgCl

2

OMe OMe

H

H N

C H C N

3 3

HO

MeO Racemorfano

+

H N R

N R Cap. 5.27.

H C

3 N Racemorfano (4 volte

più attivo della morfina)

OH

a) risoluzione con

Acido (+)-Tartarico

b) Metilazione

CH

C

H 3

3 N

N H CO

OH 3

Levorfanolo Destrometorfano

(configurazione assoluta (isomero destrogiro)

della morfina levogira)

Disponibile in forme di dosaggio orale, sottocutaneo e

µ

endovenoso. E' un agonista con effetto analgesico di 4-6 h.

Può dare fenomeni di accumulo (eccessiva sedazione).

Levallorfano agonista parziale (N-allile)

Ciclorfano agonista parziale (N-ciclopropilmetile)

Più potente della Morfina come agonista. Equipotente al Naloxone

come antagonista.

Butorfanolo agonista parziale (N-ciclobutilmetile)

Analgesico con potenza simile a quella della morfina, caratterizzato

da una riduzione della depressione respiratoria. Non sopprime la

sindrome da astinenza nei morfino-dipendenti. Cap. 5.28.

Benzomorfani

Sono analoghi triciclici della Morfina nei quali è stato

soppresso, rispetto ai morfinani, anche l'anello C (per

l'esattezza sono derivati del 6,7-benzomorfano).

H

H 2

2 8 1 N

8 1 N 4' 9

7 3

Morfano Benzomorfano

9

7 3 (Benzazocina)

3' 6 5 4

6 5 4 2' 1'

CH H

3

9 9

H C N C N

H

3 CH

3

H 3

CH CH

3 3

5 5

cis trans

OH OH

α-6,7-Benzomorfani β-6,7-Benzomorfani

(5eq; 9ax) (5eq; 9eq)

Attività Agonista: trans >cis

Attività Antagonista: trans equiparabile a cis

R Metazocina

CH

CH 3

3

9

R N H Fenazocina

CH 3

5 Pentazocina

CH CH C(CH )

2 3 2 Ciclazocina

CH

OH 2

Relazioni struttura-attività dei benzomorfani Cap. 5.29.

a) modifiche a carico dell'OH fenolico: l'eliminazione, lo spostamento,

l'esterificazione... portano ad una diminuzione di attività.

b) il gruppo metilico in posizione 5 è determinante. α β.

c) il gruppo metilico in posizione 9 può essere in posizione o

d) la modifica del sostituente all'azoto provoca il passaggio del profilo

farmacologico da agonista ad antagonista.

e) gli isomeri levogiri sono sempre più attivi di quelli destrogiri.

E' un agonista 3-4 volte più potente della morfina, con una

Fenazocina

tossicità comparabile. Attivo sia per via orale che parenterale con ridotti

effetti secondari (depressione del respiro, dipendenza ed azione

tossicomanogena) rispetto alla morfina.

Ha il profilo farmacologico di un agonista parziale (con la

Ciclazocina µ κ).

componente antagonista maggiore di quella agonista La potenza

antagonista è circa 100 volte maggiore rispetto alla nalorfina. La potenza

agonista è circa 40 volte superiore rispetto alla morfina. Dà luogo però ad

ansia e a marcati effetti psicotomimetici (incubi, allucinazioni). L'isomero

levogiro è circa 500 volte più attivo di quello destrogiro.

E' l'unico composto delle serie ad essere

Pentazocina (Talwin)

impiegato nella pratica clinica [soluzione iniettabile (lattato) o compresse

(cloridrato)]. Ha il profilo di un agonista parziale (con la componente

κ µ).

agonista maggiore di quella antagonista La potenza analgesica è

minore di quella della morfina. Ha una breve durata d'azione, ma

l'insorgenza dell'effetto antalgico è immediata (è usata per il trattamento del

dolore moderato). Ha uno scarso potenziale d'abuso e provoca una minore

depressione del centro del respiro. L'isomero levogiro è circa 20 volte più

κ,

attivo di quello destrogiro. Come agonista ha la tendenza a produrre

effetti disforici e un aumento del lavoro cardiaco.

La ragione che sta alla base dello sviluppo di farmaci con un

profilo misto agonista-antagonista è la disponibilità di analgesici

che provochino una minore depressione respiratoria e una

ridotta dipendenza. Cap. 5.30.

3' HO

HO 2' 4'

A

1' 7

6 8

B H

H

1

5 9 H C

H C 2

3 3

3 N CH

N CH 3

3

4 H

H

C

H C

H

3 3

(−)-α-cis-Metazocina (+)-α-cis-Metazocina

eutomeri distomeri

HO HO

H H

H C H C

3 3

N CH N CH

3 3

H H

C

H H C

3 3

(−)-β-trans-Metazocina (+)-β-trans-Metazocina

Per entrambe le coppie di isomeri le proprietà analgesiche risiedono

quasi unicamente negli isomeri levo, mentre le controparti destro sono

meno attive [(+)-β-trans] o prive [(+)-α-cis] di attività analgesica.

Dei due racemati, il cis ha un'attività analgesica comparabile a quella

della morfina, il trans maggiore. Le configurazioni assolute degli

eutomeri sono (1R, 9R, 5R) [(−)-α-cis] e (1R, 9S, 5R) [(−)-β-trans].

Cap. 5.31.

Sintesi dei racemati

CH CH MgBr

CH 3

3 2

CH

CH 3

3 I

CH

3 +

N

N I

3,4-Lutidina CH OMe

3 H C

H C 3

3 N

N NaBH CH

4

CH 3

3 CH

CH 3

3 OMe

OMe CH CH

3 3

9

H C N H N

3 H H

CH CH

3 3

5 1) Ac O/Py

HBr 2

2) BrCN

ciclizzazione +

di Grewe 3) H O

3

OH OH

cis > trans cis + trans

1) C H CH COCl

6 5 2 Fenazocina (±)

NH derivato (isomero cis) 2) LiAlH 4

BrCH CH C(CH )

2 3 2 Pentazocina (±)

NH derivato (isomero cis) Br CH 2 Ciclazocina (±)

NH derivato (isomero cis)

Controllo della stereochimica Cap. 5.32.

Me

N CH miscela

intermedio 3 cis+trans

di sintesi OH

CH 3

MeO −H O

2 Me

N doppio legame

CH 2 esociclico

CH 3

MeO

H /PtO H /PtO

2 2 2 2

EtOH HCl/EtOH

Me Me

N N

CH H

3 CH

H 3

CH

CH 3

3

MeO MeO

(±)-trans (±)-cis

Le diverse condizioni operative (in assenza o in presenza di HCl)

determinano il decorso stereochimico del'idrogenazione catalitica.

Cap. 5.33.

Idrogenazione con catalizzatore chirale

H

C

N N

O

CH CH

3 3

HCOOH CH

CH

3 3

OMe OMe

H (S)-BINAP

(S)-BINAP 2

Ar CH

Ar 3

O H

P C

O

Ru N

O

O H

P O S CH

Ar 3

CH

Ar 3 CH

3

Ar = CH

3 OMe

atropisomeria R

N HBr

H

CH

3

CH

3

HO

(S)-6,7-Benzomorfani Cap. 5.34.

4-Arilpiperidine

Conservano solamente gli anelli A e D della nomenclatura

originaria della Morfina. Il prototipo di questa classe di

composti è la Meperidina (Petidina), scoperta casualmente

nel 1939 nel corso dell'esame delle proprietà spasmolitiche di

una serie di analoghi strutturali dell'atropina. N CH

H N CH 3

3

D

9

B 14

13

A C

3 COOCH CH

2 3

O

R 1

Scheletro della Morfina Meperidina µ,

La Meperidina (Dolantin, Demerol) è un agonista dei recettori con

un profilo farmacologico simile a quello della morfina. Viene

somministrata per via orale , sottocutanea, intramuscolare, rettale,

endovenosa. Ha un onset di circa 10 min. (somministrazione sc o

im) con una durata d'azione di 3-5 h. La dipendenza si instaura più

lentamente rispetto alla morfina.

Relazioni struttura-attività delle arilpiperidine

Le proprietà analgesiche di tali composti morfino-simili sono legate

alla presenza a) di un atomo di azoto basico posto ad una distanza

pari a due atomi di carbonio da un carbonio quaternario, b) di un

anello aromatico legato al carbonio quaternario: tale sostituente può

assumere una disposizione assiale, come nel caso della morfina

(situazione energeticamente sfavorita), oppure equatoriale. c) Le

sostituzioni sull'anello aromatico (eccetto il 3-OH ) portano in genere

a una riduzione dell'attività. d) L'unica modifica favorevole del

gruppo estereo della meperidina è l'inversione della funzione

esterea. e) Lo spostamento dei gruppi aromatico e/o estereo dalla

posizione 4 porta sempre a diminuzione o perdita di attività. Cap. 5.35.

Sovrapposizione delle Strutture

della Morfina e della Meperidina

A

H C N

3 O Et Ph assiale

O

OH

∆E = 0.7 Kcal/mole

B C

H C

3 N N

C

H 3

N O Et

O O O OH

OH Ph equatoriale

Ph equatoriale

Nonostante la disposizione assiale del gruppo fenilico

(sfavorita dal punto di vista energetico), la conformazione A

della Meperidina è quella corrispondente alla forma attiva

(massima sovrapposizione con la struttura tratteggiata della

Morfina). Delle due conformazioni con il fenile equatoriale, il

peso maggiore è quello della conformazione B

(sovrapposizione con l'anello aromatico della morfina).


PAGINE

83

PESO

2.36 MB

AUTORE

Moses

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia (a ciclo unico - durata 5 anni)
SSD:
Università: Milano - Unimi
A.A.: 2006-2007

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Moses di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e tossicologica 2 e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Milano - Unimi o del prof De Amici Marco.

Acquista con carta o conto PayPal

Scarica il file tutte le volte che vuoi

Paga con un conto PayPal per usufruire della garanzia Soddisfatto o rimborsato

Recensioni
Ti è piaciuto questo appunto? Valutalo!

Altri appunti di Corso di laurea magistrale in farmacia (a ciclo unico - durata 5 anni)

Schema riconoscimento anioni-cationi, Analisi
Appunto
Chimica tossicologica Parte 2
Appunto
Chimica tossicologica parte 1
Appunto
Legislazione farmaceutica
Appunto