Farmaci analgesici e oppioidi

CHIMICA FARMACEUTICA

E TOSSICOLOGICA II

(Prof. Marco De Amici)

Capitolo 5

Corso di Laurea in Farmacia (IV Anno)

Analgesici Oppiodi Cap. 5.1.

Analgesici

Lo scopo della terapia del dolore è quello di riportare

l’individuo in condizioni di analgesia. La terapia di una

sindrome algica è raramente monofarmacologica: al

farmaco (o ai farmaci) è spesso opportuno aggiungere

presidi non farmacologici, tra i quali il supporto

psicoterapeutico.

I farmaci analgesici agiscono sostanzialmente attraverso

quattro modi fondamentali:

♦ innalzando e normalizzando il livello di soglia del

nocicettore (ad esempio FANS e aspirina).

♦ ostacolando o bloccando l’afferenza dolorifica nel suo

percorso periferia-centro per tempi brevi (analgesici

locali) o prolungati (sostanze neurolitiche), in punti o

zone diverse del sistema afferenziale (recettore, tronchi

nervosi afferenti primari, gangli simpatici, plessi, spazio

peridurale e subaracnoideo). Il termine clinico usato in

questo caso è analgesia da blocco della conduzione

nocicettiva o semplicemente blocco.

♦ ripristinando e/o rinforzando l’attività dei sistemi di

analgesia endogena, con l’impiego di farmaci in grado di

potenziare, mediante differenti meccanismi sinaptici,

l’azione di neurotrasmettitori endogeni inibitori (monoam-

minergici, gabaergici) oppure di mimare l’attività di altri

(oppioidi, gabaergici, serotoninergici…).

♦ impedendo che la nocicezione, risvegliando o riuscendo

ad attivare la coscienza, sia in grado di evocare il dolore

(sedativi, narcotici, ipnotici). Cap. 5.2.

Aspetti generali della farmacologia del dolore

La terapia antalgica impiega diverse classi di farmaci

♦ (FANS o

Farmaci antiinfiammatori non steroidei

NSAIDs) (ad esempio, ibuprofene-arginina, piroxicam-

β-ciclodestrina, ketorolac)*

♦ Oppioidi (morfino-simili)

♦ Anestetici locali**

♦ Altri farmaci “non oppioidi” ad attività centrale

a) ansiolitici (ad. es. le benzodiazepine). L’uso delle BDZ

nella terapia del dolore ha principalmente la finalità di

controllare il circolo vizioso dolore-ansia-insonnia-panico-

depressione-dolore.

b) antidepressivi ( ad es. l’amitriptilina, inibitore non selettivo

del reuptake della serotonina, usato in casi di neuropatia,

quali la neuropatia posterpetica).

c) anticonvulsivanti (ad es. la carbamazepina, usato nella

ed in genere del

terapia della nevralgia del trigemino

dolore da deafferentazione).

* I presupposti alla base della distinzione storica tra FANS (ad

attività periferica) e farmaci oppiacei (ad attività centrale) non

sembrano più sussistere. Sono stati infatti dimostrati gli effetti

centrali di alcuni FANS, così come è stata dimostrata l’esistenza di

recettori periferici per gli oppiacei.

** Gli anestetici locali (ad es. la lidocaina) hanno un meccanismo

d’azione esterno al SNC, in quanto attuano il blocco farmacologico

reversibile della conduzione nervosa dai siti recettoriali periferici

Oppioidi-Oppiacei Cap. 5.3.

Gli analgesici oppioidi erano denominati un tempo analgesici

narcotici (cioè che causano sonno o perdita di consapevolezza

unitamente al manifestarsi dell’effetto analgesico). Il termine

narcotico è stato associato alle proprietà assuefacenti degli

oppioidi e di altri agenti che deprimono il SNC. In realtà, il

valore terapeutico degli oppioidi risiede nella loro capacità di

provocare analgesia senza causare il sonno (narcosi). L’oppio

è il lattice (in Greco opium) o la gomma ricavati incidendo le

capsule immature del Papaver somniferum. I pani di oppio sono

ottenuti per essiccamento.

Il termine oppiaceo (ampiamente usato fino agli anni ’80)

descriveva ogni agente naturale o sintetico derivato dalla

morfina, cioè un insieme di composti strutturalmente ad essa

correlati. I peptidi cerebrali scoperti negli anni '70 hanno

imposto una variazione di nomenclatura. I peptidi endogeni non

sono infatti correlabili alla morfina dal punto di vista strutturale,

ma le loro azioni farmacologiche sono simili a quelle della

morfina. Il termine oppioide è nel corso degli anni subentrato

ad indicare una sostanza farmacologicamente simile all’oppio o

alla morfina, sia di natura endogena (encefaline, endorfine,

dinorfine) che di natura sintetica o semisintetica.

Oppioidi sono attualmente classificate quelle sostanze capaci di

determinare un’attività biologica per interazione con i recettori

δ, κ)

oppioidi (µ, e la cui attività sia antagonizzata dal naloxone

(antagonista selettivo per tali recettori). Il termine oppiaceo

viene ancora utilizzato per indicare i circa 20 principi attivi

dell’oppio (oppioidi di origine naturale) e le molecole che ne

sono derivate. Tale distinzione oppioide-oppiaceo non appare

comunque riconosciuta in modo univoco. Il termine recettore

oppioide designa i siti presenti nel SNC con affinità specifica

per gli agonisti e gli antagonisti oppioidi. Cap. 5.4.

Fenantrene

H CO

RO 3 O H

O H N C

N CH 3

HO H CO H

3

H 3

R=H: Morfina (analgesico...); 9-16% Tebaina; 0.5-2%

: Codeina (antitussivo); 0.8-2.5%

R=CH (debolissimo analgesico)

3 N

CH 1-Benzil-Isochinolina

2

H CO O

3 N

N O

H CO CH

3 3

H

CH OCH

2 3 H

O

H CO

OCH 3

3 O

OCH OCH

3 3

Noscapina (Narcotina); 3-10%

Papaverina; 0.5-2.5%

(spasmolitico) (antitussivo) Cap. 5.5.

2

HO 1

3 A 11

4 Struttura e

10 numerazione

12

O B

E H della MORFINA

13 * * 9

14

5 D

*

* C 15

6 16

* N CH 3

HO 8 17

7

H

La molecola possiede 5 centri stereogenici (

asteriscati ), e

5

=32

quindi con la possibilit à teorica dell

’

esistenza di 2

stereoisomeri . Le restrizioni di tipo geometrico limitano le

possibilit

à a 16 stereoisomeri . L ’ enantiomero naturale della

morfina è levogiro (5 R ,6 S

,9 R ,13 S

,14 R

). L ’ isomorfina è

l ’ epimero in cui la configurazione assolute al C - 6 è R (ossidrile

β

in posizione ). La morfina destrogira è circa 10.000 volte

meno affine e possiede un

’ efficacia funzionale praticamente

nulla, se saggiata a concentrazioni 100 volte superiori rispetto

alla morfina naturale.

La Morfina è con ogni evidenza la molecola di origine naturale

pi ù studiata negli ultimi duecento anni. Brevi cenni storici:

a) 1803: isolata da parte di un farmacista tedesco (

Sert

ü rner

) e

cos ì denominata con un chiaro riferimento mitologico.

b) 1925: determinazione strutturale ( Robinson e Gullard

).

c) 1952: prima sintesi chimica ( Gates ).

d) 1952: determinazione univoca della stereochimica ( Stork ).

Cap. 5.6.

Profilo Farmacologico della Morfina

Gli effetti principali sono

¾ analgesia

¾ euforia e disforia (malessere psicologico), sedazione

¾ depressione respiratoria (causa principale dei decessi

da avvelenamento da morfina)

¾ depressione dei riflessi della tosse

¾ nausea e vomito

¾ dipendenza fisica e psicologica

¾ miosi (costrizione della pupilla)

¾ costipazione (riduzione della motilità intestinale)

¾ spasmi delle vie biliari

¾ stimoli e difficoltà della minzione

¾ stimolazione del rilascio di istamina con conseguenti

vasodilatazione, broncocostrizione, arrossamento e prurito

¾ effetti sul sistema endocrino (diminuzione della libido,

impotenza, amenorrea)

¾ immunosoppressione

La morfina può essere somministrata

per via orale (la potenza analgesica si riduce a circa 1/3-

1/6 rispetto a quella ottenuta per somministrazione

parenterale)

per via sottocutanea o intramuscolare: l’assorbimento è

costante ed efficace con l’inconveniente dell’irritazione dei

tessuti

per via endovenosa: è preferita l’infusione lenta per una

migliore copertura antalgica ed una diminuzione del rischio

di sovradosaggio Cap. 5.7.

Metabolismo della Morfina

e della Codeina

HO HO

H CO

3 O-Demetilazione N-Demetilazione

O O

O H H

H Cit. P450 (O ) Cit. P450 (O )

2 2

N CH N H

N CH 3

HO HO

3

HO H H

H H H

H Morfina Normorfina

Codeina (attività ridotta)

Glucuronazione

N-Demetilazione Coniugazione in posizione 6

)

Cit. P450 (O in posizione 3

2

H CO ConiugO HO

3 O O O

H H H

N H N CH N CH

3

HO 3

HO GlucurO

H H H

H H H

Metabolita attivo

Coniug: solfato o glucuronide Cap. 5.8.

Peptidi Oppioidi Endogeni e Sintetici

endogeni

5

[Leu ]encefalina Tyr-G ly-Gly-Phe-Leu

5

[M et ]encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-M et

Dinorfina A Tyr-G ly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-

Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln

Dinorfina B Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-

Val-Thr

α-Neoendorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys

β-Neoendorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro

β -Endorfina Tyr-G ly-Gly-Phe-M et-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-G ln-

h Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-

Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-G ly-Glu

di sintesi 2 4 5

DAM GO -Ala ,M ePhe ,G ly(ol) ]encefalina

[ D 2 5

DPDPE -Pen , -Pen ]encefalina

[ D D

2 5 6

DSLET [ -Ser ,Leu ]encefalina-Thr

D 2 5

[ -Ala , -Leu ]encefalina

DADL D D

-Phe-Cys-Tyr- -Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH

CTOP D D 2

2 4 5

FK-33824 [ -Ala ,N-M ePhe ,M et(O ) -ol]encefalina

D

2

[D-Ala Tyr-

]Deltorfina I -Ala-Phe-Asp-Val-Val-G ly-NH

D 2

2 4 Tyr- -Ala-Phe-G lu-Val-Val-G ly-NH

, G lu ]Deltorfina

[D-Ala D 2

(Deltorfina II) Tyr-Pro-Phe-Pro-NH

M orficeptina 2

PL-017 Tyr-Pro-M ePhe- -Pro-NH

D 2

2 5 6

[ -Ala ,Leu ,Cys ]encefalina

DALCE D

Peptidi ad attività oppioide sono stati isolati anche da fonti diverse dal

cervello di mammifero. Ad es. la Casomorfina (dal latte di mucca, ha

µ

un profilo agonista) oppure la Dermorfina (dalla pelle di una rana

µ

sudamericana del genere Phyllomedusa, è un agonista selettivo

circa 100 volte più potente della morfina in vitro). Cap. 5.9.

β - endorfina

PROOPIOMELANOCORTINA (POMC) β-endorfina

Met-encefalina

PROENCEFALINA A Leu-encefalina dinorfina

PROENCEFALINA B (PRODINORFINA) α-neoendorfina

Met-Encefalina = Tyr-Gly-Gly-Phe-Met

Leu-Encefalina = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu

β-Endorfina = 10

Tyr-Gly-Gly-Phe Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser -Gln-Thr-Pro-Val-

20 31

Thr-Leu-Phe-Lys-Asn -Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly

1-17

Dinorfina A (dyn ) = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Lys-Trp-

Asp-Asn-Gln 1-8

Dinorfina B (dyn ) = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile

1-13

Dinorfina (dyn ) = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Lys-Trp

α-Neoendorfina = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys

β-Neoendorfina = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Pro-Lys Cap. 5.10.

Posizione dei tratti nervosi interessati dagli

oppioidi endogeni nel SNC

PAG area grigia

del periacquedotto

Gli oppioidi endogeni esercitano l

’ azione

.

analgesica a livello dei siti spinali e sopraspinali

Inibiscono i neuroni afferenti del corno dorsale e

dei circuiti interneurali del dolore situati nel

cervello Cap. 5.11.

Oppiodi Endogeni: Trasduzione del Segnale

Nx

Op

1. Le proteine pro-oppioidi vengono sintetizzate nel nucleo cellulare.

2. Le proteine pro-oppioidi subiscono trasporto microtubulare al

terminale nervoso.

3. Gli oppioidi endogeni attivi (E) vengono staccati dalle proteine pro-

oppioidi da parte delle proteine “di processo”.

4. I peptidi attivi E vengono assorbiti e conservati nelle vescicole

presinaptiche.

5. I peptidi vengono liberati quando i neuroni presinaptici vengono

eccitati.

6. I peptidi oppioidi endogeni si legano al complesso proteico

inibitorio (G ) che induce inattivazione dell’adenilato ciclasi,

i

diminuzione del cAMP e

7. Influsso degli ioni potassio nella cellula. L’effetto complessivo è

l’iperpolarizzazione del neurone postsinaptico e l’inibizione

dell’eccitazione della cellula.

8. Gli oppioidi esogeni (Op) come la morfina si combinano con i

recettori oppioidi e mimano l’azione degli E.

9. Gli antagonisti degli oppioidi come il naloxone (Nx) si legano ai

recettori e inibiscono in maniera competitiva l’azione di E e Op.

10. L’azione degli E viene interrotta da una endopeptidasi (detta

encefalinasi) legata alla membrana, che idrolizza il legame

3 4

peptidico Gly -Phe dell’encefalina. Cap. 5.12.

RECETTORI OPPIOIDI

µ δ κ

= OP = OP = OP

Nomenclatura 3 1 2

β-end>dynA>met>leu

Ordine di potenza met=leu>β-end>dynA dynA>>β-end>leu=met

Agonisti selettivi* DAMGO DPDPE U69593

Sufentanile DSBULET CI977

2

PLO17 [ ala ]deltorfina I o II ICI197067

D

Antagonisti selettivi* CTAP ICI174864 nor-binaltorfimina

naltrindolo TIPP

3 3 3

Radioligandi [ H]DAMGO [ H]DPDPE [ H]69593

3 3 3

[ H]PLO [ H]TIPP [ H]CI977

3

[ H]naltrindolo

Effettori cAMP cAMP cAMP

+ + +

predominanti Canali K (G) Canali K (G) Canali K (G)

2+ 2+ 2+

Canali Ca (G) Canali Ca (G) Canali Ca (G)

µ δ κ

Gene

Informazioni 398 aa ratto 7TM 372 aa ratto 7TM 380 aa ratto 7TM**

Strutturali 372 aa topo P32300 7TM 380 aa topo 7TM

ALTRI RECETTORI O SITI DI LEGAME: E’ stata suggerita l’esistenza di sottotipi recettoriali

µ µ µ δ

oppioidi e : i recettori hanno alta affinità per molti agonisti ai recettori benché DPDPE è

1 2 1

una nota eccezione. δ

L’esistenza di sottotipi recettoriali è stata suggerita sulla base di studi in vivo utilizzando ligandi

δ-selettivi: δ

DPDPE e l’antagonista 7-benzilidene-7-deidronaltressone sono selettivi per i siti ;

1

δ

2

[Dala ]deltorfina II e l’antagonista Naltribene sono selettivi per i siti .

2

κ:

Sono stati proposti anche sottotipi recettoriali le arilacetamidi, es. U69593, si legano ad un

κ

sottosito dei siti marcati da Etilchetociclazocina (κ ); hanno moderata affinità per

1 2

l’Etilchetociclazocina, ma non hanno nessuna correlazione funzionale nota; in condizioni di

κ-selettiva

marcatura il naloxone benzoilidrazone si lega ad una popolazione di siti (κ ).

3

β-endorfina α-neo-

LIGANDI ENDOGENI: [Met]encefalina (met), [Leu]encefalina (leu), (β-end),

dinorfina, dinorfina A (din-A), dinorfina B; alcuni peptidi oppioidi addizionali sono presenti nel

cervello.

*Morfina (agonista parziale), nalossone e naltressone sono debolmente selettivi per i sottotipi

µ.

recettoriali oppioidi κ ; tuttavia la dinorfina A ha bassa affinità.

**U69593 ha alta affinità che indica che è simile a 1 Cap. 5.12a.

µ, δ κ

Quando sono stati clonati i recettori oppioidi e è

stato identificato nel DNA codificante un altro

(Opioid

recettore, denominato inizialmente ORL 1

Receptor Like), successivamente classificato come

OP4. Questo recettore è caratterizzato da una

sequenza di amminoacidi significativamente omologa

a quella dei recettori oppioidi classici, ma non lega gli

oppioidi endogeni e sintetici convenzionali.

Subito dopo la scoperta di tale recettore orfano, nel

cervello di mammiferi è stato ritrovato un agonista

endogeno selettivo per tale recettore, denominato

Nociceptin/Orphanin FQ, un peptide costituito da 17

a.a., che, come le endorfine, è generato da un

propeptide. Il nome Nocicettina deriva dall’evidenza

iniziale che, a seguito di somministrazione i.c.v. nel

topo, tale sostanza produce una risposta iperalgesica

(effetto antioppioide).

Pronocicettina

Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-

Lys-Leu-Ala-Asn-Gln

(Nocicettina o OFQ) Cap. 5.13.

Attivit

à e Selettivit à di Oppioidi

µ δ κ

µ µ

Farmaci 1 2 +

µ

Antagonisti

irreversibili

♥ Peptidi endogeni (+): Agonista

Endomorfina 1: TyrProTrpPhe-NH

♥ Notevole

2 (−): Antagonista

µ selettività

Endomorfina 2: TyrProPhePhe-NH (P): Agonista parziale

2 δ µ Cap. 5.14.

Recettori Chimerici /

Recettori Nativi DAMGO: K =3.46 nM (µ selettivo)

D

K =3.16 nM (δµµµ)

D =5.24 nM (δµδδ)

K D

Recettori Chimerici

SI

NO

SI

NO Cap. 5.15.

Struttura Tridimensionale della Morfina

2 C

H 3

HO 1 N

3 A 11

4 D

10 A B

12 B

E

O H

13 *

* HO

9

14 E C

D

5 * *

C O

15

6 16

* N CH

HO 8 3

17 H

7 HO

H barca OH

N

H C

3 D C

sedia B E O

A OH *

90° D C

D C 120°

B

B A

A Cap. 5.16.

Principali Modifiche Strutturali della Morfina

a) riduzione del doppio legame olefinico

Morfina Diidromorfina

H /Pd-C

2

(Codeina) (Diidrocodeina)

b) riduzione del doppio legame olefinico

b') ossidazione dell'ossidrile alcolico

Diidromorfina Diidromorfone

Morfina H /Pd-C ox

2 (Diidrocodeina) (Diidrocodone)

(Codeina)

c) demetilazione all'azoto (i corrispondenti nor-derivati sono i

precursori di un elevato numero di analoghi strutturali

N-sostituiti)

CH Br CN