Farmaci analgesici e oppioidi

La Morfina

HCH OCH2 3 HOH COOCH 33 OOCH OCH3 3Noscapina (Narcotina); 3-10%Papaverina; 0.5-2.5%(spasmolitico) (antitussivo) Cap. 5.5.2HO 13 A 114 Struttura e10 numerazione12O BE H della MORFINA13 * * 9145 D** C 156 16* N CH 3HO 8 177HLa molecola possiede 5 centri stereogenici (asteriscati ), e5=32quindi con la possibilit à teorica dell’esistenza di 2stereoisomeri . Le restrizioni di tipo geometrico limitano lepossibilità a 16 stereoisomeri . L ’ enantiomero naturale dellamorfina è levogiro (5 R ,6 S,9 R ,13 S,14 R). L ’ isomorfina èl ’ epimero in cui la configurazione assolute al C - 6 è R (ossidrileβin posizione ). La morfina destrogira è circa 10.000 voltemeno affine e possiede un’ efficacia funzionale praticamentenulla, se saggiata a concentrazioni 100 volte superiori rispettoalla morfina naturale.La Morfina è con ogni evidenza la molecola di origine naturalepi ù studiata negli ultimi duecento anni.

sistema endocrino (diminuzione della libido, impotenza, amenorrea)¾ immunosoppressione

La morfina può essere somministrata per via orale (la potenza analgesica si riduce a circa 1/3-1/6 rispetto a quella ottenuta per somministrazione parenterale) per via sottocutanea o intramuscolare: l’assorbimento è costante ed efficace con l’inconveniente dell’irritazione dei tessuti per via endovenosa: è preferita l’infusione lenta per una migliore copertura antalgica ed una diminuzione del rischio di sovradosaggio Cap. 5.7.

Metabolismo della Morfina e della Codeina

HO HOH CO3 O-Demetilazione N-Demetilazione

O OO H HH Cit. P450 (O ) Cit. P450 (O )2 2N CH N HN CH 3HO HO3HO H HH H HH Morfina Normorfina Codeina (attività ridotta)

Glucuronazione N-Demetilazione Coniugazione in posizione 6) Cit. P450 (O in posizione 32H CO ConiugO HO3 O O OH H HN H N CH N CH3HO 3HO GlucurOH H HH H H Metabolita attivo Coniug: solfato o glucuronide Cap. 5.8.

Peptidi Oppioidi Endogeni

e Sinteticiendogeni5[Leu ]encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu5[Met]encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-MetDinorfina A Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-GlnDinorfina B Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thrα-Neoendorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lysβ-Neoendorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Proβ-Endorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-hThr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gludi sintesi 2 4 5DAM GO -Ala ,MetPhe ,Gly(ol)]encefalina[D2 5DPDPE -Pen , -Pen]encefalina[D D2 5 6DSLET [-Ser ,Leu]encefalina-ThrD2 5[-Ala , -Leu]encefalinaDADL D-D-Phe-Cys-Tyr- -Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NHCTOP D-D 22 4 5FK-33824 [-Ala ,N-MetPhe ,Met(O)-ol]encefalinaD2[D-Ala Tyr-]Deltorfina I -Ala-Phe-Asp-Val-Val-Gly-NHD 22 4 Tyr- -Ala-Phe-Glu-Val-Val-Gly-NH, Glu]Deltorfina[D-Ala D2(Deltorfina II) Tyr-Pro-Phe-Pro-NHMorficeptina 2PL-017 Tyr-Pro-MetPhe- -Pro-NHD 22 5 6[-Ala ,Leu]

,Cys ]encefalinaDALCE DPeptidi ad attività oppioide sono stati isolati anche da fonti diverse dalcervello di mammifero. Ad es. la Casomorfina (dal latte di mucca, ha un profilo agonista) oppure la Dermorfina (dalla pelle di una rana sudamericana del genere Phyllomedusa, è un agonista selettivo circa 100 volte più potente della morfina in vitro). Cap. 5.9.β - endorfinaPROOPIOMELANOCORTINA (POMC) β-endorfinaMet-encefalinaPROENCEFALINA A Leu-encefalina dinorfinaPROENCEFALINA B (PRODINORFINA) α-neoendorfinaMet-Encefalina = Tyr-Gly-Gly-Phe-MetLeu-Encefalina = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leuβ-Endorfina = 10Tyr-Gly-Gly-Phe Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser -Gln-Thr-Pro-Val-20 31Thr-Leu-Phe-Lys-Asn -Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly1-17Dinorfina A (dyn ) = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln 1-8Dinorfina B (dyn ) = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile1-13Dinorfina (dyn ) =

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Lys-Trpα-Neoendorfina = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lysβ-Neoendorfina = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Pro-Lys Cap. 5.10.Posizione dei tratti nervosi interessati daglioppioidi endogeni nel SNCPAG area grigiadel periacquedottoGli oppioidi endogeni esercitano l’ azione.analgesica a livello dei siti spinali e sopraspinaliInibiscono i neuroni afferenti del corno dorsale edei circuiti interneurali del dolore situati nelcervello Cap. 5.11.Oppiodi Endogeni: Trasduzione del SegnaleNxOp1. Le proteine pro-oppioidi vengono sintetizzate nel nucleo cellulare.2. Le proteine pro-oppioidi subiscono trasporto microtubulare alterminale nervoso.3. Gli oppioidi endogeni attivi (E) vengono staccati dalle proteine pro-oppioidi da parte delle proteine “di processo”.4. I peptidi attivi E vengono assorbiti e conservati nelle vescicolepresinaptiche.5. I peptidi vengono liberati quando i neuroni presinaptici vengonoeccitati.6. I peptidi

1. Gli oppioidi endogeni si legano al complesso proteico inibitorio (G) che induce inattivazione dell'adenilato ciclasi, diminuzione del cAMP e influsso degli ioni potassio nella cellula. L'effetto complessivo è l'iperpolarizzazione del neurone postsinaptico e l'inibizione dell'eccitazione della cellula.

2. Gli oppioidi esogeni (Op) come la morfina si combinano con i recettori oppioidi e mimano l'azione degli oppioidi endogeni.

3. Gli antagonisti degli oppioidi come il naloxone (Nx) si legano ai recettori e inibiscono in maniera competitiva l'azione degli oppioidi endogeni e esogeni.

4. L'azione degli oppioidi endogeni viene interrotta da una endopeptidasi (detta encefalinasi) legata alla membrana, che idrolizza il legame peptidico Gly-Phe dell'encefalina.

5. RECETTORI OPPIOIDI: µ, δ, κ

6. Nomenclatura: β-end>dynA>met>leu

7. Ordine di potenza: met=leu>β-end>dynA dynA>>β-end>leu=met

8. Agonisti selettivi: DAMGO, DPDPE

U69593Sufentanile DSBULET CI9772PLO17 [ ala ]deltorfina I o II ICI197067DAntagonisti selettivi* CTAP ICI174864 nor-binaltorfiminanaltrindolo TIPP3 3 3Radioligandi [ H]DAMGO [ H]DPDPE [ H]695933 3 3[ H]PLO [ H]TIPP [ H]CI9773[ H]naltrindoloEffettori cAMP cAMP cAMP+ + +predominanti Canali K (G) Canali K (G) Canali K (G)2+ 2+ 2+Canali Ca (G) Canali Ca (G) Canali Ca (G)µ δ κGeneInformazioni 398 aa ratto 7TM 372 aa ratto 7TM 380 aa ratto 7TM**Strutturali 372 aa topo P32300 7TM 380 aa topo 7TMALTRI RECETTORI O SITI DI LEGAME: E’ stata suggerita l’esistenza di sottotipi recettorialiµ µ µ δoppioidi e : i recettori hanno alta affinità per molti agonisti ai recettori benché DPDPE è1 2 1una nota eccezione. δL’esistenza di sottotipi recettoriali è stata suggerita sulla base di studi in vivo utilizzando ligandiδ-selettivi: δDPDPE e l’antagonista 7-benzilidene-7-deidronaltressone sono

selettivi per i siti ;1δ2[Dala ]deltorfina II e l’antagonista Naltribene sono selettivi per i siti .2κ:Sono stati proposti anche sottotipi recettoriali le arilacetamidi, es. U69593, si legano ad unκsottosito dei siti marcati da Etilchetociclazocina (κ ); hanno moderata affinità per1 2l’Etilchetociclazocina, ma non hanno nessuna correlazione funzionale nota; in condizioni diκ-selettivamarcatura il naloxone benzoilidrazone si lega ad una popolazione di siti (κ ).3β-endorfina α-neo-LIGANDI ENDOGENI: [Met]encefalina (met), [Leu]encefalina (leu), (β-end),dinorfina, dinorfina A (din-A), dinorfina B; alcuni peptidi oppioidi addizionali sono presenti nelcervello.*Morfina (agonista parziale), nalossone e naltressone sono debolmente selettivi per i sottotipiµ.recettoriali oppioidi κ ; tuttavia la dinorfina A ha bassa affinità.**U69593 ha alta affinità che indica che è simile a 1 Cap. 5.12a.µ

δ κQuando sono stati clonati i recettori oppioidi e èstato identificato nel DNA codificante un altro(Opioidrecettore, denominato inizialmente ORL 1Receptor Like), successivamente classificato comeOP4. Questo recettore è caratterizzato da unasequenza di amminoacidi significativamente omologaa quella dei recettori oppioidi classici, ma non lega glioppioidi endogeni e sintetici convenzionali.Subito dopo la scoperta di tale recettore orfano, nelcervello di mammiferi è stato ritrovato un agonistaendogeno selettivo per tale recettore, denominatoNociceptin/Orphanin FQ, un peptide costituito da 17a.a., che, come le endorfine, è generato da unpropeptide. Il nome Nocicettina deriva dall’evidenzainiziale che, a seguito di somministrazione i.c.v. neltopo, tale sostanza produce una risposta iperalgesica(effetto antioppioide).