Analgesici oppiacei

ANALGESICI OPPIACEI

Il dolore è un'esperienza sensoriale percepita a livello del sistema nervoso centrale come

un'emozione sgradevole.

Con il termine nocicezione si intendono tutti quei meccanismi di trasmissione dello stimolo

doloroso dalla periferia al sistema nervoso centrale; l'interazione delle diverse aree cerebrali che

elaborano il segnale nocicettivo, ne consente la presa di coscienza, così si ha la percezione del

dolore.

Tale percezione dolorifica può essere suddivisa in diverse componenti:

• componente sensitivo-discriminativa → consente di localizzare lo stimolo e di quantificarne

qualità ed intensità;

• componente affettivo-emozionale → consiste all'individuo di reagire al dolore

affettivamente parlando;

• componente cognitivo-valutativa → consta nella capacità di valutazione del dolore a

seconda dell'educazione ricevuta e del contesto sociale.

Il dolore viene distinto in

• dolore acuto → conseguente ad un processo infiammatorio

• dolore cronico → perdura per lungo tempo ed è causato da un'alterazione del nervo.

Il SNC ha due principali componenti che trasmettono l'informazione nocicettiva:

Componente ascendente → trasmette lo stimolo dalla periferia al SNC

• i nocicettori sono i rivelatori dello stimolo doloroso; la natura dello stimolo può essere di

tipo chimico, meccanico-fisico o termico;

• lo stimolo viene condotto lungo le fibre nocicettive, prima al nervo sensitivo e poi al nervo

spinale. Sono presenti vari tipi di fibre afferenti:

◦ fibra C amielinica → scarica a bassa frequenza → attivata da stimoli nocicettivi

◦ fibre Aδ → scaricano ad alta frequenza → attivate da stimoli nocicettivi

◦ fibre Aβ → scaricano a bassa frequenza → attivate da stimoli non nocicettive

• il nervo spinale giunge fino alla materia grigia del midollo spinale, dove a livello delle corna

spinali forma due fasci:

◦ il fascio spino-talamico → trasmette stimoli di tipo cutaneo, somatico e viscerale,

risalendo il midollo fino al talamo

◦ il fascio spino reticolare → trasmette stimoli di tipo somatico e viscerale

• Giunti al SNC lo stimolo viene analizzato ed integrato in diversi livelli

Componente discendente → riduce lo stimolo dolorifico e lo riconduce a livello centrale

• A livello bulbare vengono coinvolti alcuni nuclei per l'analisi dello stimolo, da qui si

dipartono:

◦ Vie discendenti in grado di modulare la percezione dolorosa, mediante NT

Il sistema discendente porta sul corno dorsale due NT: seratonina e NA, che inibiscono il

neurone della via ascendente

In periferia il neurone può essere scatenato da un urto o da un'infiammazione che libera

stamina, oppure da una sostanza liberata dall'endotelio dei vasi, oppure le mastocellule

liberano elementi come bradichinina e prostaglandine.

◦ Fibre che giungono fino ai muscoli per permettere la reazione motoria allo stimolo

doloroso → attivazione del motoneurone = arcoriflesso

◦ Fibre che giungono al sistema cardiovascolare e respiratorio

• A livello mesencefalico, nella sostanza grigia periacquadottale (PAG), si hanno le reazioni

emozionali al dolore, da qui si dipartono le fibre che regolano la reazione neuroendocrina.

• A livello talamico (corteccia cerebrale) si ha la percezione sensitivo-discriminatoria del

dolore, ovvero si localizza la provenienza dello stimolo, la qualità e quantità, cui

corrisponderanno reazioni motorie e sensoriali.

La modulazione del dolore avviene mediante la liberazione di neurotrasmettitori, soprattutto

oppioidi endogeni; la loro produzione varia da individuo ad individuo, perciò si parla di “soglia del

dolore”. Le vie discendenti hanno come bersagli i neuroni nocicettivi spinali e gli interneuroni che

contengono GABA e oppioidi (inibitori o eccitatori); gli stessi neuroni delle vie ascendenti spino-

talamiche.

Riassumendo

• Sistema ascendente

Stimolo nocicettivo periferico → fibra C o fibra Aδ → neurone sensitivo primario →

→ collo dorsale del midollo spinale → fascio spino-talamico (2°neurone) → talamo →

→ 3° neurone → corteccia somato-sensoriale

Contemporaneamente al trasporto con la fibra C o Aδ se c'è l'arcoriflesso si attiva il

motoneurone che sposta il corpo dallo stimolo nocivo

• Sistema discendente

PAG (nel talamo) → tronco dell'encefalo → 3 neuroni → collo dorsale del midollo spinale

Qua si incontra con il sistema ascendente. Modalità di controllo del dolore: NA e serotonina

(5-HT) inibiscono il punto della via ascendente tra il 1° e il 2° neurone attraverso un

interneurone che contiene oppioidi endogeni. Una parte inibisce il 2° neurone ascendente e

una parte attiva l'interneurone tra il 1° e il 2° neurone ascendente

Il controllo discendente all'inizio fa come detto prima ma poi non funziona più perchè ha finito le

riserve di NT inibitori; in più la fibra Aβ inizia a scaricare ad alta frequenza.

Si ha quindi sensibilizzazione periferica → lo stimolo nocicettivo diventa cronico

Il neurone centrale libera roba che aumenta la scarica del neurone sensitivo 1°

Sensibilizzazione centrale → il recettore oppioide (negli interneuroni) va incontro a

internalizzazione (scompare all'interno della membrana) e desensibilizzazione. Alcuni interneuroni

hanno il recettore per il GABA. Nel dolore cronico il Cl anziché entrare esce

Fenomeno di wind up

Il dolore cronico avviene grazie a fenomeni di neuroplasticità. NGF = fattore di crescita neuronale.

La sensibilizzazione centrale è un fenomeno molto complesso a cui partecipano molti recettori e la

glia.

C'è una triade neuronale: neurone, cellula immunitaria e glia. Ognuno ha una soglia del dolore

diverse perchè ognuno ha elementi diversi

Se apro il canale del Na si abbassa la soglia → aumenta il dolore

Agonista GABA A → x curare il dolore

Teoria del cancello → il cervello ha un controllo inibitorio del dolore per resistere al dolore. Questo

meccanismo però dopo un po' si rompe.

Il dolore acuto è utile poiché mi avvisa e mi dice di fare qualcosa per smettere di soffrire. Se

cronicizza diventa una malattia. Un danno al nervo fa scaricare le fibre di continuo ed anche quelle

a bassa frequenza dell'infiammazione innocua diventano dolorose → dolore neuropatico → trauma

e danno dei nervi → questo fenomeno è detto allodinia.

Il corno dorsale è al centro di tutto. Fenomeno di desensitizzazione: la NA e la seratonina che

liberata inibiva la sensazione dolorosa al cervello dopo un po' finisce, si depolarizzano i neuroni e

non c'è più inibizione afferenza nocicettiva, il cancello si spalanca (wind up) perchè il sistema va in

tilt. Il sistema che è neuroplastico si ammala e si ha dolore cronico.

Ognuno ha una soglia del dolore diversa perchè abbiamo dei NT e neuromediatori che nel SNC

hanno livelli diversi. Se ho alti livelli di GABA e oppioidi ho una soglia del dolore più elevata. Chi

ha molta sostanza P e glutammato ha una bassa soglia del dolore.

Per avere analgesia i F devono chiudere canali per il Na e canali per sostanze vanilloidi.

Si può verificare, per l'effetto cronico di desensitizzazione, l'internalizzazione dei recettori. Se

aspetto che il dolore diventi cronico e aspetto troppo tempo i recettori oppioidi internalizzano e

anche il F non funziona più

Per avere analgesia posso:

• potenziare il GABA

• antagonizzare il glutammato

• chiudere canali Na

• interagire con i recettori oppioidi

Il termine oppioide viene utilizzato per designare tutti i composti attivi sui recettori per gli oppioidi.

Il termine oppiaceo indica specificamente gli alcaloidi naturali contenuti nell'oppio: morfina,

codeina, tebaina e papaverina.

PEPTIDI OPPIOIDI ENDOGENI

Il peptide più importante è la β-endorfina

Il nostro corpo produce peptidi endogeni che legano i recettori oppioidi. Ci sono tre famiglie di

peptidi endogeni:

• endorfine

• pentapeptidi metionina-encefalina (metioencefalina)

• leucina-encefalina

Sono formati da 5 aa di cui il primo è sempre la tirosina poiché serve a legarsi con il recettore

oppioide che è accoppiato a proteine Gαi/o

I peptidi oppioidi derivano da tre precursori principali:

• preprooppiomelanocortina (POMC) → dal suo taglio si libera β-endorfina (lega il recettore

μ) e ACDH (ormone adrenocorticotropo)

• preproencefalina (proencefalina A) → genera le encefaline che legano il recettore δ

• preprodinorfina (proencefalina B) → genera la dinorfine che legano il recettore κ

Stimoli dolorifici possono evocare il rilascio di peptidi oppioidi endogeni in conseguenza dello

stress associato al dolore o all'ansia anticipatoria del dolore e questi diminuiscono la percezione del

dolore

EFFETTI CELLULARI

I recettori per gli oppioidi formano una famiglia di proteine che sono fisicamente collegate alle

proteine G e sono in grado di modulare l'ingresso di ioni, la distribuzione del calcio intracellulare e

di modificare la fosforilazione delle proteine. Gli oppioidi hanno due azioni sui neuroni collegate

alle proteine Gio:

• essi chiudono i canali per il Ca voltaggio dipendenti a livello delle terminazioni nervose

presinaptiche, riducendo quindi il rilascio di NT

• aprono i canali del K inducendo iperpolarizzazione e conseguentemente inibizione dei

neuroni postsinaptici.

RELAZIONI TRA EFFETTI FISIOLOGICI E CLASSE RECETTORIALE

La maggior parte degli analgesici oppioidi attualmente disponibili agisce principalmente a livello

del recettore μ. I peptidi oppioidi endogeni differiscono dalla maggior parte degli alcaloidi nella

loro affinità per i recettori δ e κ

DISTRIBUZIONE DEI RECETTORI E MECCANISMI NEURONALI DI ANALGESIA

Tutti i tre maggiori tipi recettoriali sono presenti in elevate concentrazioni nelle corna dorsali del

midollo spinale. Sebbene gli agonisti oppioidi inibiscano direttamente la trasmissione del dolore a

livello della corna dorsali,essi inibiscono anche il rilascio di trasmettitori eccitatori dalle afferenze

primarie.

Il recettore μ è associato con nocicettori esprimenti TRPVI e peptidi (sostanza P) mentre

l'espressione del recettore δ predomina nella popolazione non peptidergica di nocicettori, comprese

molte afferenze primarie con assoni mielinizzati.

L'azione spinale fornisce un effetto analgesico regionale riducendo contemporaneamente gli effetti

indesiderati come depressione respiratoria, nausea e vomito, nonché sedazione, che possono

verificarsi a causa delle azioni sopraspinali esercita