Farmaci analgesici

Capitolo 41: Farmaci analgesici

Il dolore accompagna, anche in maniera disabilitante, molte patologie e il suo controllo è una delle più importanti priorità terapeutiche. Il dolore è un’esperienza soggettiva: si tratta di una risposta diretta a un evento sfavorevole associato a un danno tissutale, come una lesione o un’infiammazione; ma un dolore più intenso può avere origine indipendentemente da una causa predisponente (es. nevralgia del trigemino) oppure può persistere a lungo dopo che la lesione che lo ha causato è guarita (sindrome dell’arto fantasma).

Il dolore può anche manifestarsi come conseguenza di lesioni cerebrali o a carico di nervi: in quest’ultimo caso il dolore non è associato a lesione tissutale, e prende il nome di dolore neuropatico. È molto comune e rappresenta una causa importante di disabilità e disagio; questo tipo di dolore risponde meno ai farmaci antidolorifici convenzionali, ma può essere alleviato da alcuni antidepressivi e antiepilettici; deve essere considerato in termini di funzioni neurali alterate, piuttosto che una risposta normale a un danno tissutale.

Fibre nervose e nocicezione

Le fibre nervose che trasportano le informazioni dolorifiche dalla periferia al SNC (vie ascendenti; nocicezione: meccanismo per mezzo del quale gli stimoli periferici vengono trasmessi al SNC) sono le fibre afferenti primarie di piccolo calibro C e Adelta. Questi nervi hanno terminazioni sensoriali nei tessuti periferici e sono attivati da stimoli di vario tipo (meccanico, termico, chimico).

• Le fibre amieliniche C convogliano un dolore sordo, diffuso e urente.
• Le fibre mieliniche Adelta convogliano una sensazione dolorifica pungente localizzata.

Una volta attivate, queste fibre proiettano alle corna dorsali del midollo spinale, in cui vi entrano attraverso le radici dorsali.

Struttura delle fibre e neurotrasmissione

• Le fibre C innervano i corpi cellulari nelle lamine I e II (sostanza gelatinosa: ricca di peptidi oppioidi endogeni e di recettori oppioidi e può essere un sito di azione importante per i farmaci morfino-simili).
• Le fibre Adelta penetrano più profondamente nella lamina V.

Le cellule delle lamine I e V danno origine alle vie principali di proiezione dalle corna dorsali al talamo. Qui, dalle porzioni ventrale e mediale partono ulteriori proiezioni verso la corteccia somatosensoriale: nel talamo mediale, in particolare, molte cellule rispondono in maniera specifica agli stimoli nocicettivi in periferia e una lesione di quest’area causa analgesia.

I neuroni nocicettivi afferenti rilasciano glutammato e con molta probabilità ATP come neurotrasmettitori veloci a livello delle loro sinapsi centrali nelle corna dorsali. Inoltre, contengono numerosi neuropeptidi, come la sostanza P e il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), che vengono rilasciati e agiscono in periferia promuovendo l’infiammazione attraverso i loro effetti sui vasi sanguigni (vasodilatazione) e le cellule del sistema immunitario. Questo meccanismo, noto come infiammazione neurogenica, amplifica e prolunga la reazione infiammatoria.

Induzione del dolore e ruolo delle prostaglandine

Le sostanze più attive nella produzione del dolore sono la bradichinina e la callidina, due peptidi che vengono prodotti in condizioni di lesione tissutale mediante scissione proteolitica delle chinine attive. La bradichinina è una sostanza potente nell’indurre dolore e che in parte agisce promuovendo il rilascio di prostaglandine, le quali aumentano marcatamente l’azione della bradichinina sulle terminazioni nervose.

Le prostaglandine, infatti, non causano in sé dolore, ma aumentano notevolmente l’effetto dolorifico provocato da altre sostanze: sensibilizzano le terminazioni nervose ad altri agenti mediante l’inibizione dei canali del potassio e facilitando l’apertura dei canali cationici da parte di agenti nocivi. Quindi, in definitiva, abbassano la soglia di attivazione dei nocicettori.

Controllo della trasmissione dell'impulso

La trasmissione dell’impulso nelle corna dorsali è controllata dalle vie discendenti. Una parte critica di questo sistema discendente è costituita dalla sostanza grigia periacqueduttale del mesencefalo, una piccola area di sostanza grigia che circonda il canale centrale. È stato dimostrato che la stimolazione di quest’area nei ratti aveva effetti analgesici di intensità sufficiente.