Farmaci analgesici

L’oppio è l’estratto del succo ottenuto dai semi del papavero da oppio.

Chimicamente la morfina è un derivato del fenantrene, costituito da due anelli planari e due

alifatici, situati su un piano che forma circa un angolo retto con il resto della molecola. Per l’attività

degli oppioidi, le porzioni più importanti della molecola sono rappresentate dai gruppi ossidrilici

liberi sull’anello benzenico legato con due atomi di carbonio da un atomo di azoto.

Sono state prodotte delle varianti della molecola tramite la sostituzione di uno o entrambi i gruppi

ossidrilici, come la codeina o la diamorfina. La sostituzione di un voluminoso sostituente, invece,

sull’atomo di azoto conferisce alla molecola un’attività antagonista (per esempio il naxolone).

La morfina inibisce la trasmissione degli impulsi nocicettivi attraverso le corna dorsali, producendo

analgesia. Per agire, gli oppioidi devono interagire con dei specifici recettori: recettori oppioidi,

classe di recettori accoppiati a proteine G.

Sono state proposte tre tipologie di recettori, chiamati miu, K, delta, i cui agonisti prototipici erano

rispettivamente morfina, chetociclazocina, N-allinormetazocina:

- I recettori miu sono responsabili della maggior parte degli effetti analgesici degli oppioidi e

di alcuni dei più importanti effetti collaterali (euforia, depressione respiratoria, sedazione,

dipendenza); la maggior parte degli oppioidi è agonista dei recettori miu

- I recettori k, contribuiscono all’effetto analgesico e possono promuovere la sedazione,

disforia e allucinazioni

- L’attivazione dei recettori delta, determina effetti analgesici ma può avere anche un

effetto proconvulsivante. Non sono più considerati recettori oppioidi: se ne era ipotizzata

l’esistenza per giustificare gli effetti disforici prodotti da alcuni oppioidi (ansia, allucinazioni);

attualmente si ritiene che essi siano dovuti a un blocco del poro del canale del recettore

NMDA.

- È stato identificato un altro recettore, ORL, utilizzando tecniche di clonaggio, nonostante

l’antagonista, il naxolone, non vi si legasse. La loro attivazione determina un effetto

antioppioide (sopraspinale), analgesico (spinale), immobilità e difetti di apprendimento

Gli oppioidi differiscono tra di loro non solo per la loro specificità recettoriale, ma anche per la loro

efficacia nei confronti dei diversi tipi di recettore: alcuni agiscono come agonisti puri o parziali su

un tipo di recettore e come antagonisti su un altro. Possiamo distinguere 4 categorie

farmacologiche principali:

- Agonisti puri: come metadone, hanno un’elevata affinità per i siti miu e più bassa per delta

e K. il metadone è attivo dopo somministrazione per via orale e, a livello farmacologico,

o è molto simile alla morfina; la differenza risiede nella durata di azione, che è

notevolmente maggiore. La maggiore durata è dovuta all’accumulo nel

compartimento extravascolare, da dove viene rilasciato lentamente. Una volta

introdotta l’assunzione, la sindrome da astinenza fisica è meno acuta di quella

causata dalla morfina: per questa ragione è ampiamente utilizzato per la

disassuefazione dei soggetti dipendenti dall’eroina. Tuttavia, ha attività anche su

altri recettori non oppioidi e questo potrebbe spiegare il gran numero dei suoi effetti

collaterali.

- Agonisti parziali: come la morfina, che ha affinità per miu. La codeina è spesso definita

un’agonista debole poiché i loro effetti massimali, sia analgesici sia quelli indesiderati,

sono minori rispetto a quelli indotti dalla morfina

- Composti ad attività mista agonista-antagonista: come la nalorfina, combinano un certo

grado di attività agonista K e antagonista miu. La maggior parte dei farmaci appartenenti a

questa categoria causa disforia anziché euforia, attraverso il recettore K

- Antagonisti: come naxolone, bloccano gli effetti degli altri oppioidi

I recettori oppioidi sono ampiamente distribuiti nel cervello e nel midollo spinale. Gli oppioidi si

dimostrano efficaci come analgesici quando iniettati a piccole dosi in diversi nuclei cerebrali

specifici (come la corteccia insulare, l’amigdala, l’ipotalamo, la regione PAG e RVM) e nelle corna

dorsali del midollo spinale.

EFFETTI CELLULARI

Gli oppioidi sono in grado di esercitare potenti effetti sui canali ionici presenti nelle membrane

neuronali attraverso un accoppiamento diretto della proteina G al canale. Gli oppioidi:

- Favoriscono l’apertura di un tipo specifico di canale del potassio, riducendo l’eccitabilità

neuronale, poiché l’aumentata conduttanza a K causa iperpolarizzazione di membrana

rendendo le cellule meno predisposte alla generazione di potenziali d’azione

- Inibiscono l’apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti, riducendo la liberazione

dei trasmettitori a causa dell’inibizione dell’ingresso di Ca.

L’effetto complessivo a livello cellulare è di tipo inibitorio.

Ciononostante gli oppioidi aumentano l’attività in alcune vie neuronali, mediante un processo

definito DISINIBIZIONE, attraverso il quale causano l’eccitazione dei neuroni di proiezione in

quanto sopprimono la stimolazione degli interneuroni inibitori che inibiscono tonicamente i neuroni

di proiezione.

A livello biochimico, i quattro tipi di recettori inibiscono l’adenilato ciclasi e causano l’attivazione

della MAP chinasi.

EFFETTI FARMACOLOGICI

Gli effetti più importanti della morfina si manifestano a livello del SNC e del tratto gastrointestinale.

EFFETTI SUL SNC

Analgesia: da studi e osservazione è emerso che l’esposizione prolungata a questi farmaci a volta

può paradossalmente indurre uno stato di iperalgesia nel quale si verificano sensibilizzazione al

dolore e allodinia (dolore suscitato da uno stimolo che normalmente non è in grado di provocare

una sensazione dolorosa). Questo fenomeno potrebbe apparire come una risposta analgesica

ridotta a una determinata dose di oppioidi ma ciò non va confuso con il concetto di tolleranza (una

risposta ridotta legata in gran parte alla desensibilizzazione del recettore miu). A livello cellulare,

alla base di questo meccanismo, sembra che vi sia un coinvolgimento della PKC e dell’attivazione

dei recettori NMDA. L’iperalgesia indotta dagli oppioidi può essere ridotta con la ketamina, un

antagonista dei recettori NMDA e gli inibitori della COX-2; anche il passaggio a un altro oppioide

può ridurre l’iperalgesia: il metadone può rappresentare una buona scelta, dal momento che è

anche un debole antagonista dei recettori NMDA.

Euforia: la morfina induce un potente senso di contentezza e di benessere, riduce l’agitazione e

l’ansia associate a malattie o lesioni dolorose. Se la morfina o la diamorfina viene somministrata

per via endovenosa, il soggetto prova un’improvvisa eccitazione (rush) che viene paragonata a un

orgasmo addominale. Nei pazienti angosciati, l’effetto è notevole, ma in pazienti cronici, abituati al

dolore, la morfina produce analgesia senza euforia. L’euforia è mediata dai recettori miu, mentre

l’attivazione dei recettori k genera disforia.

Depressione respiratoria: insorge con un dosaggio analgesico normale di morfina o composti

correlati ed è mediata dai recettori miu. Rappresenta l’effetto indesiderato più pericoloso ed è la

causa più comune di morte per intossicazione acuta da oppioidi. L’effetto depressorio è associato

alla diminuzione della sensibilità del centro respiratorio alla PCO2 arteriosa e all’inibizione della

generazione del ritmo respiratorio.

- L’ipercapnia, in genere, determina un aumento compensatorio della frequenza di

ventilazione al minuto. In alcune regioni chemosensibili, gli oppioidi esercitano un effetto

deprimente sulla risposta ipercapnica rendendo l’aumento della ventilazione insufficiente a

contrastare l’innalzamento della CO2.

- I movimenti respiratori sono originati dall’attività di un generatore del ritmo all’interno della

colonna respiratoria ventrale del midollo allungato. I recettori oppioidi miu sono localizzati in

questa regione e le iniezioni locali di agonisti dei recettori oppioidi riducono la frequenza

respiratoria.

Soppressione della tosse: (effetto antitussivo), la codeina può sopprimere la tosse a dosi

subanalgesiche ma come effetto indesiderato possono causare costipazione. Il destrometorfano, il

quale non ha affinità per i recettori oppioidi, è un antagonista non competitivo del recettore NMDA

che sembra eserciti azioni sui recettori delta e che agisca a livello di diversi siti nel tronco cerebrale

e midollo allungato per sopprimere la tosse.

Nausea e vomito: si manifestano in circa il 40%. Il sito di azione si trova nell’area postrema, una

regione del midollo allungato dove stimoli chimici di vario tipo possono provocare il vomito. Nausea

e vomito solitamente sono transitori e scompaiono se le somministrazioni vengono ripetute,

sebbene in alcuni casi possa persistere, compromettendo la compliance. La somministrazione di

morfina-6-glucuronide, un metabolita attivo della morfina, può causare nausea e vomito in maniera

minore, probabilmente perché si tratta di una sostanza più polare e non penetra nell’area postrema

come fa la morfina.

Costrizione pupillare: la miosi è mediata dalla stimolazione dei recettori miu e k presenti nel

nucleo oculomotore. È importante per diagnosticare il sovradosaggio di oppioidi, poiché la maggior

parte degli altri composti che causa coma e depressione respiratoria invece produce dilatazione

pupillare.

EFFETTI SUL TRATTO GASTROINTESTINALE

I farmaci oppioidi aumentano il tono e riducono la motilità di molte parti del sistema

gastrointestinale, causano costipazione (difficoltà a svuotare l’intestino). Il notevole aumento dei

tempi di svuotamento gastrico può ritardare di molto l’assorbimento degli altri farmaci.

ALTRE AZIONI

La morfina rilascia istamina dai mastociti, causano effetti locali (come orticaria e prurito nel sito di

iniezione) o effetti sistemici (come broncocostrizione, che può avere conseguenze gravi per i

pazienti asmatici, e ipotensione). Nonostante il rilascio di istamina non sembri mediato dai recettori

oppioidi, nei soggetti che assumono farmaci oppioidi si è osservata una riduzione del prurito per

effetto degli antagonisti dei recettori oppioidi.

Dosi elevate causano ipotensione e bradicardia in seguito alla loro azione sul midollo allungato.

In qualche occasione si possono osservare spasmi degli ureteri, della vescica e dell’utero. La

cosiddetta reazione della coda è un fenomeno conseguente allo spasmo di un muscolo alla base

della coda che consiste nel soll