Taglio

a. Aumentare il numero di persone nella stanza (dose del farmaco),

aumentando le probabilità di interazione.

b. Modificare le persone (molecole di farmaco) per migliorarne l’efficacia

nel legarsi ai pali (affinità).

Equivalenza In Vitro e In Vivo

Sia l’aumento della dose sia il miglioramento dell’affinità possono portare a un effetto

equivalente in vitro, ma in vivo la situazione cambia. Farmaci con alta affinità

somministrati a basse dosi potrebbero avere una scarsa farmacocinetica o generare

effetti collaterali, rendendo meno vantaggioso il loro utilizzo rispetto a farmaci meno

potenti ma più gestibili.

Concorrenza e Competizione

Un concetto cruciale è quello di competizione:

1. Legame competitivo: Due molecole competono per lo stesso sito recettoriale.

Per superare la competizione, si può aumentare la concentrazione del farmaco

desiderato (effetto spiazzamento). Questo causa uno spostamento della curva

dose-risposta verso destra, mantenendo la stessa forma.

2. Legame irreversibile: Se una molecola si lega in modo permanente al recettore,

l’aumento della dose dell’altra molecola non è sufficiente a ripristinare l’effetto.

In questo caso, la capacità totale del recettore di legare il ligando è ridotta.

Misurazione del Legame Recettoriale

Il legame farmaco-recettore può essere studiato utilizzando metodi come il binding

recettoriale con molecole radiomarcate:

1. Si utilizza un ligando endogeno radiomarcato per determinare quante molecole

si legano al recettore.

2. Si aggiunge una seconda molecola (es. sostanza Z) per valutare se questa

competizione riduce il legame del ligando radiomarcato.

3. La dinamica del legame viene descritta attraverso curve dose-risposta, che

permettono di valutare affinità e competizione.

Efficienza Recettoriale e Risposta Biologica

La risposta biologica di un recettore non è sempre lineare rispetto al legame

recettoriale:

• Occupazione dei recettori: Anche se tutti i recettori sono occupati, l’efficienza

della risposta può variare a causa di fattori intrinseci (capacità funzionale del

recettore) o estrinseci (disponibilità energetica, stato cellulare).

• Esempio pratico: Due sistemi con lo stesso numero di recettori possono

produrre risposte diverse: uno come una “Ferrari” e l’altro come un “macchinino

lento”.

Ogni curva dose-risposta misura un effetto specifico (es. rilascio di calcio o contrazione

muscolare) e può differire a seconda del tipo di risposta, mostrando dinamiche

quantitative uniche.

Concetti Chiave

1. Potenza e Efficacia:

a. Potenza: Rilevata spesso in studi in vitro, si riferisce alla concentrazione

necessaria per ottenere un determinato effetto.

b. Efficacia: Predominante negli studi in vivo, descrive la capacità di un

farmaco di produrre il massimo effetto biologico, anche se viene

utilizzato in vitro per confrontare curve dose-risposta.

2. Curva dose-risposta:

a. La relazione tra legame farmaco-recettore e risposta biologica è

rappresentata da curve.

b. La vicinanza della curva di risposta a quella di legame indica

un'elevata efficacia.

3. Efficienza del Sistema Recettoriale:

a. Alcuni farmaci possono evocare risposte massimali senza occupare tutti

i recettori, sfruttando un sistema recettoriale efficiente o recettori di

riserva.

4. Tipi di recettori:

a. Ionotropici: Risposta basata sull'intensità di correnti transmembrana.

b. Metabotropici: Amplificazione della risposta tramite una cascata di

segnalazione intracellulare.

5. Agonisti e Antagonisti:

a. Agonisti puri: Producono risposte massimali simili al ligando endogeno.

b. Agonisti parziali: Producono risposte intermedie, legando una parte dei

recettori in stato attivo e una parte in stato inattivo.

c. Antagonisti: Non evocano una risposta, ma competono con il ligando per

il recettore.

Teorie Principali

1. Teoria dell'occupazione:

a. L'effetto massimo si ottiene quando tutti i recettori sono occupati.

b. Limiti:

i. Non spiega fenomeni di recettori di riserva.

ii. Non tiene conto della variabilità biologica nei sistemi viventi.

2. Teoria della velocità di associazione/dissociazione:

a. L'efficacia del farmaco può dipendere dalla durata e velocità del legame

recettore-farmaco.

3. Teoria dell'attività intrinseca:

a. Un farmaco è più efficace se è capace di attivare il recettore e generare

una risposta.

b. Le anomalie nella teoria sono attribuibili a recettori che modificano il loro

assemblamento o attività costitutiva.

Concetti Avanzati

1. Regolazione allosterica:

a. I recettori possono essere modulati da cofattori o interazioni esterne,

alterando la risposta al farmaco.

b. L’attività recettoriale non è sempre binaria (attivo/inattivo).

2. Ridondanza biologica e recettori di riserva:

a. I sistemi biologici spesso esprimono un surplus di recettori.

b. I recettori di riserva garantiscono una risposta ottimale anche in

condizioni di compromissione.

3. Variabilità e predizione:

a. La farmacologia non è una scienza esatta; la risposta reale dipende da

molteplici variabili.

b. Test in vitro e predittivi sono cruciali per ridurre sperimentazioni animali e

umane.

Applicazioni Cliniche

1. Finestra terapeutica: