Virologia medica

Classificazione dei virus dell'herpes

BETA HERPESVIRINAE:

• Cytomegalovirus (HCMV)
• Herpesvirus umano roseolovirus-6 (HHV-6)
• Herpesvirus umano roseolovirus-7 (HHV-7)

3. ciclo replicativo variabile, latenza a livello del tessuto linfoide

GAMMA HERPESVIRINAE:

• Virus di Epstein-Barr (EBV)
• Virus del sarcoma di Kaposi (KSHV) = herpesvirus 8 (HHV8)

Questi 8 virus possono essere classificati anche da punto di vista molecolare, sulla base della struttura del genoma:

Il genoma di questi virus è diviso in unità codificanti lunghe e corte che sono divise tra loro da blocchi di sequenze non tradotte regolatorie disposti in modo differente. Alle estremità 5' e 3' l'incapsidamento. Le sequenze non tradotte regolatorie sono sequenze segnale per endonucleasi che devono tagliare il genoma nel giusto punto.

Genoma molto grande e complesso, 120.000 / 200.000 pb. Tutti herpesvirus hanno nel genoma una regione lunga unica (UL), di solito di più di

100 kb, che codifica per 80-100 geni e alcuni di loro hanno anche una regione unica breve (US)

Tutti i genomi di HV contengono le regioni di maturazione interne e terminali

Ciclo replicativo:

• Virus entra nella cellula tramite il legame tra recettore virale e recettore cellulare
• → glicoproteine dell'envelope
• Recettori virali sono le del recettore cellulare: gC e gD
• Recettori cellulari contengono eparansolfato o fungono da recettori per fattori di crescita sulle cellule
• → l'envelope
• Dopo legame, altre glicoproteine (gB, gD e gH) hanno funzione di fondere con la membrana cellulare fusione e penetrazione
• Virione privo di envelope, con capside e nucleocapside con le proteine del tegumento entra nel citoplasma, siscapsida e il DNA virale viene trasportato nel nucleo tramite i pori nucleari (replicazione nucleare)
• che diventa un'episoma, α-TIF nel nucleo, insieme al DNA virale entra anche la proteina virale = che servirà

Per avviare la trascrizione dei geni virali precocissimi.

Nel citoplasma rimangono le proteine del tegumento (vhs: virion-associated host shut-off protein) che servono per rallentare il metabolismo della cellula, spegnendo la traduzione delle proteine cellulari e facendo in modo che la cellula si occupi solo delle proteine virali.

1. Trascrizione: α-geni, β-geni, γ-geni.

Il genoma dei virus a DNA presenta tanti geni suddivisi in: precocissimi, precoci, tardivi.

1. Quando il DNA entra nel nucleo, attiva la trascrizione dei geni precocissimi.

2. Gli mRNA dei geni precocissimi vanno nel citoplasma e vengono tradotti nelle proteine precocissime regolatorie (β).

3. Le proteine precocissime regolatorie tornano nel nucleo dove attivano la trascrizione dei geni precoci (β).

4. Gli mRNA dei geni vanno nel citoplasma dove vengono tradotti in proteine precoci che comprendono:

• Proteine regolatorie, che inducono la trascrizione dei geni tardivi.
• DNA...

polimerasi-DNA dipendenti che servono per attivare replicazione del genoma.

Proteine precoci regolatorie tornano nel nucleo e attivano la trascrizione dei geni tardivi;

Gli mRNA dei geni tardivi vanno nel citoplasma dove vengono tradotte le proteine tardive che tornano nel nucleo corrispondono alle proteine strutturali = proteine del capside; attivazione della cascata dei geni α, β, γ.

Si forma il capside, entra il DNA e il virione esce Processo di

Processo a cascata sia in attivazione, sia in silenziamento proteine tardive, quando sono tante, possono spengere α.i geni precoci e precocissimi

Processo di trascrizione finemente regolato = cascata di attivazione e silenziamento genico.

Geni α hanno capacità di autoregolarsi: si attivano e si spengono da soli.

Latenza: l'intera progenie virale, Si tratta di virus che instaurano latenza (quindi non producono il virionema rimangono in forma di genoma nella cellula e

Sono in grado di trascrivere/tradurre solo poche proteine del gruppo α → devono alternare accensione/spegnimento della loro replicazione, trascrizione e traduzione. α Durante la latenza, i virus trascrivono e traducono alcune proteine precoci per mantenere un'attività basale di accensione così da non essere completamente degradati, ma non producono i virioni geni e proteine della latenza. Quando ci sono le proteine della latenza vengono spenti gli altri geni, quando si spengono si accende tutta la cascata di trascrizione con produzione anche delle proteine tardive virione. Il virus in qualche modo percepisce l'attivazione del sistema immunitario contro di esso. - Quando il sistema immunitario è molto presente e tende ad avere il sopravvento sulla replicazione virale, il virus stabilirà latenza. - Quando le difese immunitarie si abbassano, immunodepressione/soppressione il virus riattiverà il suo ciclo.

replicativo.→Ogni virus ha una strategia diversa per nascondersi dal SI immune-escape (più semplice quella adottata dagli alphaherpesvirinae *). virus vuole rimanere nell’ospite tutta la vita deve nascondersi, altrimenti oLa replicazione deve spegnersi perché se ill’ospite l’ospite.lo uccide o lui stesso uccide2. Replicazione del genoma:- Nel nucleo della cellula il DNA lineare diventa circolare, episomale (ma non si integra!)- Codifica HV per gli enzimi coinvolti nella sintesi del DNA (α, β, γ) che vengono- La replicazione HV è il risultato di una cascata di eventi con il coinvolgimento di tre classi di geniattivati sequenzialmente e portano a trascrizione, traduzione e replicazione del virus e a produzione dei nuovi virioniA un certo punto, il virus replica il suo DNA tramite la suaDNA polimerasi-DNA dipendente (sintetizzata da geni→virali) replicazione rolling-circle: è una sintesi diDNA continua, la

polimerasi si attacca a un punto di origine di replicazione del DNA, che è circolare, e inizia a replicare il DNA andando in circolo sul suo templato (non si stacca) produce dei concatameri (tanti identici legati uno all'altro).

genomi lineari

3. Incapsidazione:

NB.: Per poter uscire da cellula, virus deve prendere, racchiudere in un capside solo un singolo genoma dsDNA lineare

Il capside si ferma nel nucleo perché sono già state tradotte tutte le proteine.

Endonucleasi cellulari e virali riconoscono le sequenze appartenenti alle sequenze regolatorie alle estremità dei genomi 5' e 3' (segnali di incapsidamento) e tagliano un solo genoma dai concatameri.

3. Rivestimento e budding:

Solitamente escono per lisi cellulare (eventualmente per esocitosi) distruggono la cellula. Al virione, per poter uscire, l'envelope:

serve

• Prima lo prende dalla membrana nucleare e poi lo perde.
• Poi vengono formate delle vescicole endosomiche cellulari

Continuare all'infinito o può non essere mai evidente il processo (ciò non vuol dire che non ci sia infezione, ma può essere che il sistema immunitario sia molto forte) dipende da diversi fattori: virus, ospite, ambiente.

Strategie degli herpesvirus per sovvertire il sistema immunitario: ad esempio, CMV codifica una proteina che impedisce il trasporto delle molecole MHC sulla superficie cellulare. Produce anche un omologo di classe I MHC che si lega alle cellule NK convincendole che la cellula infettata dal virus non sia infetta.

Epidemiologia: i virus sono estremamente diffusi in natura in tutte le popolazioni mondiali (tranne HSV e HHV8). La maggior parte dei soggetti adulti sani ha incontrato almeno una volta nella vita questi virus (lo sappiamo tramite analisi anticorpi ELISA).

NB: L'infezione avviene nella prima infanzia e nel 95% dei casi è totalmente asintomatica. Le percentuali di sieroprevalenza indicano quanti soggetti presentano anticorpi e di conseguenza anche il virus.

perché non se ne va mai- Picco di sieropositività raggiunto dal virus della varicella HHV3. Sieropositività del 95-96%- HHV6 e HHV7 hanno sieropositività alta, ma non tanto quanto HHV3 (90%)- HHV2 e HHV8 hanno sieropositività bassissima (< 10%)HHV1, HHV3, HHV4, HHV5, HHV6, HHV7 hanno in comune virotrasmissione (tutti trasmessi per via aerea). È herpesvirus, ma è l'agente eziologico diHHV2 è trasmesso per via sessuale e HHV8 un tumore.Patogenesi:HHV1: HERPES SIMPLEXVIRUS-1o Infezione primaria è asintomatica tramite via aereao Target = cellule epiteliali della mucosa delle labbrao Latenza nei gangli del trigemino (vicino a orecchio) che innervano le labbrao Può riattivarsi e causare herpes labialis quando sistema immunitario è indebolito (stress, sole, febbre)→o Ci sono circa