Virologia generale e clinica

Virologia: l'infezione virale - Lezione 1

Obiettivi della lezione

Il primo obiettivo è quello di distinguere i diversi tipi di infezione virale, distinguere la sintomatologia, la clinica, le patologie ricordando che alcune patologie possono essere in comune tra un virus e un altro.

Si cercherà anche di capire come differenziare un’infezione virale da altre infezioni indotte da altri microrganismi, che possono presentare le stesse sintomatologie.

Era abitudine dei vecchi medici, quando non si capiva l’origine di una patologia, dire che si trattava di un’infezione virale. Tutto quello che è sconosciuto, che noi non riuscivamo a identificare dal punto di vista della eziologia, lo classificavamo come un’infezione virale; d’altra parte non potevamo fare nessun tipo di analisi, non lo potevamo isolare, non c’erano farmaci per curarlo. Non è più così: oggi riusciamo a fare delle diagnosi di infezioni virali, riusciamo a isolarli e per alcuni virus sono disponibili anche terapie.

Il compito principale del medico è quello di fare la diagnosi più sicura, di indirizzare gli esami di laboratorio, ma questo nasce dalla visita del paziente, bisogna avere già un’idea di quello che potrebbe essere.

Classificazione delle varie infezioni virali

Infezione acuta

Prima di definire un’infezione acuta possiamo leggere questa “scheda tecnica”:

Patrizia C., anni 16, studentessa – Genitori viventi ed in apparente buona salute, ha due fratelli, non fuma e non beve alcolici. Nata a termine da parto eutocico oltre ai comuni esantemi dell’infanzia non riferisce precedenti malattie.

Tre giorni fa, in pieno benessere, ha manifestato abbondante e persistente secrezione nasale, senso di occlusione nasale, bruciore e secchezza alla gola. Accusa, inoltre, perdita del gusto, dell’olfatto, senso di peso doloroso alla fronte e modesto bruciore agli occhi. La temperatura ha subito una modesta elevazione (37,5 - 37,7).

Una paziente viene alla nostra osservazione e ci riferisce queste cose, per cui viene fatta un’anamnesi della paziente che riporta quanto visto sopra. Voi che fate? Per prima cosa visitiamo la paziente.

All’osservazione vediamo che mostra delle macerazioni e delle croste all’interno delle narici, le si fa aprire la bocca e si vede la mucosa faringea che è debolmente arrossata, non presenta essudato, le auscultiamo i polmoni ma non rileviamo niente.

Cosa fate? Volete altre informazioni? Cosa dite alla paziente? Intanto non le facciamo fare nessuna terapia, non la sottoponiamo a nessun tipo di esame e dopo 2-4 giorni la paziente guarisce.

È verosimile che Patrizia sia stata affetta da un’infezione virale acuta delle prime vie aeree (naso faringe) indotta da Rhinovirus (raffreddore comune).

Rhinovirus è quella famiglia di virus responsabili del cosiddetto raffreddore comune, conosciamo un notevole numero di sierotipi per Rhinovirus, circa 50-60. Questo è uno dei motivi per cui non è possibile realizzare un vaccino per Rhinovirus, in quanto sono molti e numerosi. Dopo la guarigione il virus è stato eliminato dall’organismo.

Completa guarigione nei confronti di una infezione virale significa che tutto il virus presente nell’organismo, nell’ospite è stato eliminato, non esiste più traccia di virus. Questa è la definizione di infezione acuta: un’infezione acuta si ha quando alla fine, dopo la guarigione, abbiamo la completa eliminazione del virus.

• L’infezione acuta può essere schematicamente rappresentata come segue:
• Periodo di incubazione: tutti i virus, una volta che entrano all’interno dell’ospite, hanno un periodo di incubazione durante il quale il virus si replica attivamente, si moltiplica, si ha quindi la crescita della concentrazione virale in circolo o comunque all’interno dell’organismo.
• Segue la sintomatologia e quindi la malattia. Subito dopo si ha la guarigione, anche grazie al nostro sistema immunocompetente, la completa remissione della sintomatologia e la completa scomparsa del virus: non esiste più virus in circolo o all’interno dell’organismo.

Quindi l’infezione acuta è quella infezione virale che porta dopo poco tempo alla completa guarigione del soggetto e alla completa eliminazione del virus dall’organismo.

Esempi classici di infezioni acute

• Il raffreddore comune (Rhinovirus): il sierotipo di Rhinovirus che ha dato quella manifestazione scompare completamente, anche se sicuramente in seguito è possibile prendersi un altro Rhinovirus (vi sono come detto 50-60 sierotipi!).
• L’influenza è una classica infezione acuta.
• Alcune rino-faringo-tracheiti date da Coxsackie, ECHO, virus respiratorio sinciziale (RSV), Paramyxovirus: quasi tutti danno infezioni cosiddette di superficie, che hanno un breve periodo di incubazione, un decorso breve e generalmente esitano in guarigione.
• Il virus della Rosolia dà sempre un’infezione acuta, quindi significa che dopo la sintomatologia, dopo le manifestazioni cliniche il virus scompare completamente, tranne che in pochissimi casi in cui viene classificata come Rosolia acquisita; la possiamo classificare come Rosolia acquisita quando è la madre in gravidanza che la trasmette al feto! Per cui il bambino nascerà con la Rosolia (viene anche definita Rosolia connatale): soltanto in quel caso il virus continua a persistere, potremmo dire che “il virus e il bambino nascono insieme”, quindi il sistema immunitario del bambino riconosce il virus come un sé e non un estraneo; in ogni caso questo durerà circa un anno, un anno e mezzo, dopodiché il virus viene eliminato anche in quel caso.
• La Rosolia acquisita rappresenta quindi il caso in cui il virus persiste per un certo tempo all’interno dell’organismo, un virus che invece dà generalmente un’infezione acuta, cioè non dà nessun tipo di strascichi, non lascia alcun tipo di residuato.

Infezione persistente

Il termine infezione sistemica con viremia sta a indicare che il virus dà infezioni che passano per via sistemica e danno viremia: “sistemica” significa che il virus si diffonde e “viremia” attraverso il sangue, il circolo linfatico.

È proprio nel momento in cui si ha la viremia della Rosolia che si avrà la manifestazione esantematica: se invece non c’è viremia, perché il virus non passa nel sangue, non si diffonde, non potrà dare mai una manifestazione esantematica.

Infezione latente

Consideriamo anche quest’altra “cartella clinica”...

Agatino L., 58 anni, muratore – Padre morto per cardiopatia imprecisata, madre vivente ed in apparente buona salute; ha quattro fratelli viventi ed in apparente buona salute. Sposato, ha 3 figli viventi e sani. Dei comuni esantemi dell’infanzia riferisce la rosolia e la varicella contratta ad 11 anni.

Da circa due anni soffre di un eczema cutaneo per cui viene periodicamente trattato con corticosteroidi. Un mese fa, a causa di un incidente sul lavoro, ha riportato fratture complicate al braccio sx. ed alla gamba sx. ridotte chirurgicamente; pertanto stato sottoposto a frequenti controlli radiografici.

Circa 6 gg. fa ha accusato dolore acuto e senso di bruciore all’emitorace dx. con estensione dorso ventrale. Il dolore era particolarmente intenso nelle ore notturne. Successivamente osservava nelle zone dolenti la formazione di placche rosso violacee, separate da cute integra su cui si manifestavano piccole papule.

Che cosa pensate? Il virus della varicella contratto ad 11 anni si manifesta poiché i corticosteroidi e i raggi X hanno indebolito il sistema immunitario (fattori immunosoppressivi).

I fattori critici per fare una diagnosi sono quindi:

• La varicella fa parte della famiglia degli Herpes e il suo nome per intero è virus della varicella-zoster: la varicella è la prima infezione, dà infezioni latenti e al suo risveglio dà un’infezione da Zoster: Zoster, cioè localizzata. *Zoster significa cintura, fascia. Il cosiddetto fuoco di S. Antonio si chiama Zoster.
• I fattori scatenanti sono stati in questo caso politraumi.
• Il trattamento con i corticosteroidi, le ripetute radiazioni X sono fattori immunosoppressivi.

Dunque il virus che il soggetto ha contratto all’età di 11 anni non è stato completamente eliminato, è rimasto latente nell’organismo, in particolari cellule, e l’infezione si è riattivata in seguito a numerosi stimoli (trauma, terapia). Il soggetto quindi può andare incontro ad altre recidive, ricadute, ad altre riattivazioni del virus varicella-zoster.

Possiamo classificare l’infezione latente come una serie di infezioni, un susseguirsi di infezioni acute dove il virus non viene eliminato completamente, il virus rimane all’interno dell’organismo.

In ogni caso il virus rimane all’interno dell’organismo sequestrato in determinate cellule, in cellule che non permettono la sua identificazione. Anche in questo caso è presente un periodo d’incubazione, una replicazione attiva del virus, fino alla prima manifestazione (la varicella contratta nell’infanzia nel caso del virus varicella-zoster).

La parte tratteggiata sta a significare non la completa eliminazione del virus, ma la completa assenza di replicazione, cioè il virus è presente ma non si sta replicando. Poi a seguito di fattori scatenanti si hanno le recidive, le riattivazioni del virus (in questo caso fuoco di S. Antonio o Zoster).

Virus responsabili di infezioni latenti

• I maggiori rappresentanti si trovano nella famiglia degli Herpesviridae, i quali comprendono 3 sottofamiglie:
• Alphaherpesvirinae → danno delle infezioni latenti che si latentizzano in cellule nervose dei gangli sensoriali. Queste cellule non permettono la replicazione del virus ma favoriscono la sua latenza. Agli alphaherpes virus appartengono:
  • Simplexvirus human herpesvirus 1,2 (HSV-1, HSV-2)
  • Varicellovirus human herpesvirus 3 (VZV)
• Betaherpesvirinae → danno delle infezioni latenti in cellule appartenenti a vari tessuti. Queste cellule permettono il doppio comportamento del virus, possono replicarsi e rimanere latenti.
  • Cytomegalovirus human herpesvirus 5 (CMV)
  • Roseolovirus human herpesvirus 6,7 (HHV-6, HHV-7)
• Gammaherpesvirinae → si vanno a latentizzare e anche a replicarsi nelle cellule dei linfoblasti
  • Lymphocryptovirus human herpesvirus 4 o Epstein-Barr virus (EBV)
  • Rhadinovirus human herpesvirus 8 (HHV-8)

L’HHV-6 è quello che viene definito comunemente come la sesta malattia roseola infantum. Il Cytomegalovirus generalmente rientra nelle cosiddette superinfezioni, le complicazioni in soggetti HIV-positivi ma rientra anche in altre patologie una delle quali viene classificata come una simil mononucleosi.

L’Epstein-Barr (EBV) è il virus responsabile della mononucleosi infettiva (o malattia del bacio) nella sua forma più benigna, ma è anche responsabile di alcuni carcinomi della faringe, di alcuni tumori della linea ematica.

Schema di infezione latente

Il virus entra nelle cellule, nel tessuto, della mucosa, della cute, delle labbra se teniamo conto che si tratti di un herpes Simplex di tipo 1; si replica, produce nuovi virioni, dopodiché attraverso le terminazioni nervose che innervano la zona dove è entrato si va a latentizzare nel SNC, nei gangli spinali.

Queste come visto sono cellule non permissive per l’Herpes, cioè delle cellule che non permettono la sua replicazione però grazie al gene LAT i virus riescono a integrare il proprio acido nucleico con il DNA delle cellule. Quindi il virus rimane latente all’interno di queste cellule integrando il proprio acido nucleico con quello cellulare.

Per fare una cosa del genere, cioè quando c’è una integrazione, il virus deve avere certe caratteristiche, oltre al gene LAT o meglio deve essere della stessa natura, deve essere un virus a DNA, in caso contrario non può integrarsi con il DNA cellulare. La famiglia degli Herpesviridae presenta un DNA a doppia elica come il DNA cellulare.

In seguito poi a stimoli esterni, che possono essere rialzi di temperatura, radiazioni ionizzanti, radiazioni UV, sbalzi ormonali, il virus o quantomeno il suo acido nucleico, dal neurone compie il percorso inverso, ritorna nella zona innervata da quel neurone e reinfetta le cellule periferiche: si ha così la riattivazione, la recidiva dell’infezione latente sempre nello stesso punto da cui è entrato.

Patogenesi

• Si ha innanzitutto la prima moltiplicazione dell’Herpes nel sito di penetrazione, quindi nella cute e nelle mucose: questa è definita infezione primaria e generalmente avviene in un soggetto non immune, il soggetto ancora “non conosce” questo virus per cui non ha prodotto nessun tipo di anticorpi nei confronti del virus (li produrrà successivamente).
• Il virus instaura la latenza, nei gangli spinali o in altre sedi, dopodiché a causa di fattori scatenanti si ha il “risveglio” dalla latenza, quindi la replicazione di nuovi virus e la riattivazione.

Finora sono state prese in considerazione l'infezione acuta e l'infezione persistente latente.

Infezione lenta

Flavio R. – 28 anni – disoccupato, vive prevalentemente nel Nord Italia. Tossicodipendente da circa 10 anni; ha condotto vita errabonda con permanenze negli USA (California) dove ha frequentato comunità di tossicodipendenti. Nient’altro da rilevare all’anamnesi familiare e personale.

Otto anni fa è stato affetto da Epatite da virus B curata e rimessa completamente. Cinque anni fa ha presentato ingrossamento delle linfoghiandole laterocervicali ed inguinali, progressiva perdita di peso, senso di stanchezza, sudorazione notturna intermittente. Tale sintomatologia si protraeva per due mesi dopodiché insorgeva diarrea intermittente.

Ricoverato in un reparto di malattie infettive, veniva diagnosticata una Sindrome Linfoadenopatica Acuta (LAS). Sottoposto a terapia sintomatica di mantenimento, la sintomatologia lentamente rimessa. Uscito dall’ospedale, il soggetto non ha intrapreso nessuna terapia specifica ed ha continuato nell’assunzione di droga endovena.

Che fate? Bisogna confermare le nostre ipotesi con dati di laboratorio, con dei test che vanno a ricercare il virus, gli anticorpi contro il virus: con il test di immunoblotting si verifica che il soggetto risulta un sieropositivo, cioè presenta anticorpi anti-HIV, in più con la PCR si va a vedere se c’è il virus circolante.

Due mesi fa ha manifestato una ripresa della sintomatologia generale e 10 giorni fa ha presentato bruscamente disturbi respiratori rappresentati da aumento degli atti respiratori (tachipnea) e tosse, seguiti da difficoltà respiratoria (dispnea). La radiografia del torace dimostra una tipica polmonite interstiziale bilaterale da Pneumocystis carinii confermata dall’esame microbiologico dell’espettorato. Dalla rilevazione dell’acido nucleico virale mediante PCR fortemente positiva ed è presente un notevole decremento dei linfociti T4.

Il soggetto come visto ha contratto una polmonite interstiziale bilaterale da Pneumocystis carinii, classica superinfezione in soggetti HIV, che viene confermata con test microbiologici dell’espettorato. Nel frattempo, come dicevamo, è stata rilevata anche la presenza dell’acido nucleico con la PCR. Si riscontra tra l’altro un notevole decremento dei linfociti T4... proprio perché i linfociti T4 sono quelli suscettibili all’HIV, sono quelli che vengono infettati dall’HIV all’interno dei quali il virus si replica e pertanto i T4 diminuiscono in circolo.

A questo punto possiamo classificare il paziente come un soggetto con AIDS conclamata. Se però ci facciamo caso i tempi di questa infezione sono molto lunghi, da quando il soggetto si trovava negli Stati Uniti, dopo 10 anni ha manifestato le prime sintomatologie: l’infezione da HIV viene classificata come un’infezione persistente lenta.

I fattori critici per la diagnosi di AIDS sono:

• La tossicodipendenza
• L’epatite B che è una delle infezioni che facilmente si trasmettono attraverso il sangue
• Il fatto che ha avuto la LAS (sindrome linfoadenopatica acuta) che possiamo considerare come una pre-AIDS
• È un sieropositivo
• La presenza di una quantità di acido nucleico virale elevata in circolo

Attualmente il soggetto è in fase di profonda immunodeficienza (alterato rapporto T4/T8 con diminuzione di T4) per cui è suscettibile all’infezione da microrganismi generalmente commensali, opportunisti o patogeni potenziali. Ricordiamo che i patogeni potenziali classici per un soggetto sieropositivo sono la Candida, la Pneumocystis carinii e in virologia qualsiasi altro tipo di infezione latente (ad es. Cytomegalovirus).

Infezione cronica

L’infezione persistente cronica la possiamo considerare come una situazione intermedia tra un’infezione latente e una infezione lenta.