Tumori: Appunti di Immunopatologia

VS ANTIGENI NON SELF

Tipici i gruppi sanguigni e il sist Rh, con anticorpi che riconoscono molecole antigeniche estranee. Queste

reazioni si creano x es con trasfusioni errate ma anche con la gravidanza

Si crea:

**Reazioni alle trasfusioni: abbiamo IgM (e solo IgM, preformate, non si crea memoria perché gli antigeni

sono carboidrati!) vs altri gruppi sanguigni. Si crea quindi emoagglutinazione, con attivazione del complemento

ed emolisi intravascolare. In seguito quindi si crea:

DIC (coagulazione intravasale disseminata) (deposizione di fibrina) (insuff renale)

Emolisi intravasale con liberazione di Hb, segue una sua insuff (emoglobinuria) e insuff renale

Si liberano anafilotossine (C3a e C5a con attivaizone di mastociti, vasodilatazione, ipotensione e insuff renale

Malattia emolitica del neonato, madre RhD­sensibile agli eritrociti del feto RhD+. Al primo parto si crea

presensibilizzazione. Alla seconda gravidanza (visto che Rh è una prot e nn uno zucchero si è creata memoria,

quindi ci sono IgG e non IgM) le IgG attraversano la placenta e creano eritroblastosi. Infatti si attivano

macrofagi che li eliminano nella milza o nel fegato detta “emolisi extravasale” (n.b. nella reazione da

trasfusione si ha emolisi intravasale) (n.b. nn si attiva il complemento xchè antigeni Rh sono sporadici, quindi

perché C1q si attivi ne servono almeno due) (splenomegalia, milza ingrossata) (fegato non smaltisce bilirubina,

si ha ittero)

Rigetto iperacuto

**Il sist AB0 è un unico locus genetico con tre antigeni diversi e con quattro fenotipi, prevalentemente A

oppure zero. Rh invece sono due loci genici con tre antigeni, ma il più frequente è il D, che può essere

espresso (positivo) o non espresso (negativo)) (fenotipo 0 è legato alla presenza di un enzima H, che taglia

un oligosaccaride e crea l'antigene del fenotipo 0. Chi ha il gene A attacca poi a questo poligosaccaride una

N­acetil­galattosammina. Chi invece è B all'oligosaccaride attacca con un altro enzima un galattosio. Ecco

create le differenze con i 4 fenotipi A, B,AB, 0).

VS ANTIGENI SELF (=autoimmunità)

Vari antigeni:

Vs glob rossi (malattie emolitiche autoimmuni e da farmaci)

Farmaci (o loro metaboliti) (x es penicillina) vengono legati dai gl rossi e l’individuo si sensibilizza vs questi

antigeni

Immunocompl sono legati dai gl rossi, anche qui ci può essere sensibilizzazione e attivazione del complemento

Vs leucociti (leucopenie) (tipico è il lupus)

Vs piastrine (trombocitopenia)

Vs antigeni tissutali

membr basale dei glomeruli renali e polmonare: sindrome di goodpasture

recettore nicotinico per acetilcolina che si inattiva: miastenia grave

tireoglobulina: tiroide di hashimoto

isole di langerhans: diabete di tipo I

Modelli animali: usati per scoprire se gli anticorpi erano la causa di queste patologie

“Glomerulonefrite di Masugi” (anticorpi eterologhi vs membrana basale) si usano conigli sani in cui si iniettano

anticorpi. Si crea danno renale con infiammaz ecc

“nefrite di Heyman” (anticorpi vs proteine delle cell epiteliali glomerulari) si è usato una sorta di vaccino con

queste proteine. Si rompe l’equilibrio, si crea immunità attiva vs queste prot

“nefrite di Stablay” (vs prot della membr basale) come il secondo caso

=> conclusione: danno tissutale creato da perdita di tolleranza e riconoscimento di antigeni self, si attiva o la

via classica del complemento oppure anche le cell citotossiche (fagocitosi frustrata dopo che la cell ha legato Fc

dell’anticorpo) (se il complemento si è già attivato la attivazione è semplificata)

TEST E ANALISI

immunofluorescenza diretta: su tess del paziente si aggiunge siero anti­Ig umane (che evidenziano se ci sono

anticorpi legati al tessuto)

immunofluorescenza indiretta: si unisce siero del paziente ad un tess “standard”, poi con un altro siero anti Ig si

cercano gli autoanticorpi

nelle malattie autoimmuni vs eritrociti invece si usa

test di coomb diretto: gl rossi del paziente isolati, si agigunge un siero anti Ig umani. Se ci sono Ig autoimmuni i

gl rossi si agglutineranno

test di coomb indiretto: gl rossi normali, si aggiunge siero del paziente, poi un siero con Ig anti uomo. Se c’è

agglutinazione è positivo.

IPERSENSIBILITA’ DI III TIPO

Reazioni legate ad immunocompl in circolo non smaltiti, che si depositano nei tessuti. Normalmente sono

rimossi dai fagociti con attivazione del complemento (che interviene rendendo solubili gli immunocompl).

Eritrociti poi legano C3b trasportando tutto a fegato e milza

Malattie avvengono quindi in una malattia autoimmune o cronica, dove quindi antigeni persistono e non

scompaiono. Si possono creare problemi sia sistemici che locali (x es polmone)

Fattori che influenzano il deposito di IC sono: carica degli IC, valenza dell’antigene, avidità anticorpo e sua

affinità con l’antigene, struttura tridimensionale dell’antigene.

Dimensione degli IC: quelli più grandi sono fagocitati da macrofagi, sono pericolosi quelli di medie dimensioni

Classe delle Ig: IgM sono smaltite meglio delle IgG

Deficit del complemento

Stato dei fagociti

Variazioni genetiche dei mediatori prodotti (polimorfismi nei promotori od enhancer)

Fattori emodinamici: plesso corioideo, glomeruli renali e corpo ciliare (lacrime dell’occhio) hanno fx di

filtrazione, e gli IC qui sono più facilmente aderibili agli endoteli

RIMOZIONE degli IC

Da tutte le cell che hanno il recettore per Fc delle IgG (monociti, macrofagi ecc)

CR1 dei gl rossi lega C3b, poi lasciano gli IC nel fegato. Qui per staccare IC dai gl rossi è staccato anche un

frammento di CR1. Quindi gl rossi non hanno nucleo e non ripristinano CR1, che quindi non funziona più

C3b inoltre legandosi all’immunocomplesso allontana tra loro gli immunocompl e li solubilizza

CREAZIONE di un IC

A causa di una infezione cronica e/o persistente (lebbra, malaria, febbre emorragica, epatite virale ed

endocardite da stafilococco)

“malattia da siero” simula l’inf cronica. Si iniettano in animali da lab delle proteine non self. Si creano quindi

anticorpi. Se le prot sono molte precipitano creando IC. Se si continua si crea malattia, se no l’antigene è

smaltito dai macrofagi.

Patologie autoimmune, si creano in continuazione antigeni estranei

“topi NZB/NZW” sono topi figli di due ceppi. Manifestano autoimmunità smile al lupus (più frequente nelle

femmine). Si creano poi anticorpi che riconoscono il nucleo, il DNA, ma poi anche gli eritrociti stessi

Inalazione di antigeni (“malattia dell’allevatore di piccioni” e “polmone del contadino”)

“malattia dell’allevatore di piccioni”: inalazione di actinomiceti, negli alveoli si attiva il sist imm, si creano IC

che si depositano e arrivano anche linf che creano infiammazione

REAZIONI da IC

Generali (se si creano in circolo)

Glomerulonefrite

Vasculite: complemento libera anafilotossine, il vaso si dilata. Le cell endoteliali si stirano esponendo la membr

basale a cui gli IC aderiscono. Le piastrine poi aderiscono agli IC. Arrivano neutrofili che si attivano (legando

Fc delle Ig negli IC) creando fagocitosi frustrata, creando danno negli endoteli (vasculite)

Artrite

Locali (se si creano nei tessuti)

Reazioni di Arthus (si inoculano ripetutamente sotto cute antigeni esogeni, x es come nella terapia da

desensibilizzazione, si creano poi IC che creano un ponfo di III tipo perché anticorpi attivano il complemento

che libera anafilotossine) (ponfo di I tipo si crea in minuti, alla palpazione sembra liquido) (ponfo di III tipo è

eritematoso, arriva dopo ore) (ponfo IV tipo è solido, perché c’è infiltrato)

Alveolite allergica estrinseca

TEST per misurare gli IC

“precipitazione di immunocomplessi con il PEG”, quando il PEG e il siero del paziente entrano a contatto si

crea un precipitato che può essere quantificato

contatto tra siero e C1q per osservare in presenza di IC un consumo di C1q dal siero

IPERSENSIBILITA’ DI IV TIPO

causa di queste reazioni sono le cell (linf TH e macrofagi), a cui segue una desensibilizzaz dei linf TH, che

rilasciano citochine causando patologie.

Dette “di tipo ritardato”, DTH, perché richiedono più di 12 ore, dovrebbero difendere da antigeni intracellulari

Si possono usare in modo diagnostico (inoculare sotto cute l’antigene) per confermare la reazione del sist imm

vs un antigene (x es vs tumore o HIV).

Si può trasferire questo tipo di reazione da un animale all’altro trasferendo i linf TH (e nn le Ig). Malati di AIDS

perdono linf TH e quindi perdono queste risposte.

Reazioni cell mediate sono divise in

Linf T citotoss

Linf TH (e sono queste le DTH9, utili vs patogeni intracell. Si crea un granuloma, macrofagi circondati da linf

TH

DTH presente in: Tubercolosi, lebbra, leishmaniosi, listeriosi, sarcoidosi, dermatite da contatto

FORME di DTH

Reazioni da contatto (48/72 ore), reazione di tipo eritematoso. Può essere usata anche in modo diagnostico per

evidenziare reazioni della pelle a certi materiali (“patch test”). Causa sono antigeni detti apteni, da soli non

immunogenici (anticorpi infatti non li legano). Penetrano nella pelle coniugandosi a proteine (coniugati aotene­

carrier). Si crea quindi infiltrato di linfociti, si creano microvescicole.

N.B. cell di Langerhans: (marcabili ricercando CD1 sulla loro superf, ma anche alti livelli di MHC II, CR1,

recettore degli Fc) sono loro ad attivare i linf TH spostandosi nei linfonodi. Ma se si è già creata memoria

possono richiamare in loco linf T di memoria creando infiammazione locale

N.B cheratinociti: se sono stimolati dalla infiammazione esprimono MHC II, come fossero quindi cell APC, ma

anche liberano citochine proinfiammatorie.

N.B. vedi molecole di adesione!! (tabella)

Quindi c’è una fase di sensibilizzaz, data dal primo contatot con l’antigene

Poi una fase di infiammazione (INFgamma, TNF alfa e beta, fattori proliferativi come GM­CSF ecc.

Poi una fase di risoluzione se l’antigene scompare (in cui intervengono macrofagi)

Reazioni di tipo tubercolinico (48/72 ore), tipico test diagnostico vs tubercolina del micobatterio. Possono

essere causate in generale anche da antigeni non microbici che hanno lunghi tempi di smaltimento. Il test è

negativo perché non ha mai incontrato l’antigene (no sensibilizzazione), è immunodeficiente oppure tollerante

vs quel specifico antigene.

Reazioni granulomatose (anche in 20 giorni) causate dal contatto con interi organismi persistenti (non singoli

antigeni!!).

Macrofagi tissutali si modificano a causa di citochine, diventando quindi o “cell epitelioidi” (una sorta di

fusione di più macrofagi) o “cell giganti di Langhans&rd