Tumori (neoplasie)

ECCEZIONI AL CRITERIO ISTOGENETICO

Alcune neoplasie vengono indicate, anziché con il tessuto di origine, con l’organo in cui si sviluppano (epatoma,timoma, ipernefroma, tumore del glomo carotideo); altri hanno un termine funzionale (immunoblastoma, insulinoma);altri ancora vengono indicati con il nome dello scopritore (linfoma di Hodgkin, sarcoma di Ewing, tumore di Wilms).

7 Gradazione e stadiazione dei tumori e sistema TNM

Gradazione: grado di gravità dei tumori maligni, espresso sulla base del grado di differenziazione, dell’attivitàproliferativa e dell’aspetto morfologico. Espresso in 4 gradi:

• Grado I: Tumori costituiti da cellule molto differenziate
• Grado II: Tumori costituiti da cellule con differenziazione di medio grado
• Grado III: Tumori costituiti da cellule con differenziazione di basso grado
• Grado IV: Tumori costituiti da cellule indifferenziate
• Grado X: Tumori costituiti da cellule il cui grado di differenziazione non è definibile

Stadiazione:

Definizione del livello di diffusione del tumore, in termini di invasività dei tessuti limitrofi e di invasività dei linfonodi con formazione di metastasi.

Sistema di classificazione TNM:

• Dimensioni del tumore primario (T per Tumore):
  • T1, T2, T3, T4 per indicare l'aumento graduale delle dimensioni del tumore primario.
  • T0: non si è giunti all'identificazione del tumore primitivo.
  • TX: in presenza di metastasi, mancano i requisiti per giungere alla definizione del tumore primitivo.
  • Tis: carcinoma in situ.
• Stato dei linfonodi regionali e juxtaregionali (N per linfoNodo):
  • N0: assenza di interessamento linfonodale.
  • N1, N2, N3: coinvolgimento progressivo dei linfonodi regionali.
  • N4: interessamento dei linfonodi juxtaregionali.
  • NX: mancanza dei requisiti minimi per definire i linfonodi regionali.
• Assenza o presenza di metastasi (M per Metastasi):
  • M0: assenza di metastasi.
  • M1: presenza di metastasi.
  • PUL: polmoni.
  • OSS: scheletro.
  • BRA:...

1. encefalo
2. HEP: fegato
3. LYN: linfonodi
4. SKI: cute

TNM: classificazione istopatologica dove p sta per post-chirurgica. Dopo l'intervento c'è la possibilità che vi siano dei residui, viene indicato con la lettera R:

• RX: residui non definito
• R0: non vi è presenza di residuo
• R1: presenza di residui microscopici
• R2: presenza di residui macroscopici.

Combinazione TNM + gradazione stadiazione.

Stadiazione	Classificazione TNM	Situazione riscontrata
Stadio I	T1, N0, M0	Tumore circoscritto di diametro inferiore a 3 cm
Stadio I	T1, N1, M0	Tumore di diametro inferiore a 3 cm con interessamento di linfonodi regionali
Stadio I	T2, N0, M0	Tumore di diametro superiore a 3 cm
Stadio II	T2, N1, M0	Tumore di diametro superiore a 3 cm con interessamento di linfonodi regionali
Stadio II	T3, N2, M0	Tumore di diametro superiore a 3 cm con invasione di linfonodi juxtaregionali
Stadio III	T1-T2-T3, N1-N2, M0	Tumore di qualsiasi dimensione infiltrante i tessuti circostanti con coinvolgimento

linfonodaleStadio IV T4, N3, M1 Tumore esteso con ampio coinvolgimento linfonodale e diverse localizzazionimetastatiche8 OncogeniOncogeni (geni del cancro): tutti i geni mutati che, con un guadagno della funzione da essi espletata, concorrono allanascita e allo sviluppo dei tumori.- Oncogeni cellulari (c-onc) - protooncogeni: prendono origine da geni che nelle cellule normali espletanoessenziali funzioni, a seguito di mutazione o amplificazione genica, riarrangiamento o disregolazione dellatrascrizione.- Oncogeni virali (v-onc): retrovirus responsabili della trasformazione neoplastica delle cellule che infettano.Derivano dall'incorporazione di protooncogeni cellulari nel genoma del retrovirus.Oncogeni codificano per un eccesso di prodotto o per un prodotto alterato nella struttura.Mutazioni attivanti: mutazioni che trasformano i protooncogeni in oncogeni.Gli oncogeni sono geni dominanti che codificano per la sintesi di proteine coinvolte nella regolazione dellaproliferazione cellulare.ma anche proteine coinvolte in altre funzioni cellulari. Gli oncogeni sono classificati in base alla eccessiva funzione espletata. Meccanismi che inducono la trasformazione di protooncogeni in oncogeni: - Duplicazione genica - Mutazione delle sequenze regolatrici - Mutazioni dei codoni - Traslocazione cromosomica Geni oncosoppressori: Geni oncosoppressori: codificano per proteine che inibiscono l'azione delle proteine codificate dagli oncogeni. Quando la loro funzione viene a mancare (per mutazioni inattivanti, delezione genica o silenziamento genico), si sviluppano tumori. Sono geni recessivi, quindi perché perdano la loro funzione è necessario che entrambe le coppie alleliche dello stesso gene siano delete/mutate/silenziate. Oncosoppressore Tp53: gene che stimola la trascrizione di geni che codificano per enzimi NER, preposti alla riparazione del DNA. Mutato nel 70% dei tumori. La proliferazione delle cellule neoplastiche: Accrescimento dei tumori dipende da quante cellule.

si moltiplicano contemporaneamente. L'autonomia replicativa dei tumori deriva da alterazioni a carico di:

• Protooncogeni: codificano per proteine che avanzano le cellule nel ciclo cellulare. La loro alterazione causa un guadagno di funzione (più cellule vanno incontro a mitosi).
• Geni oncosoppressori: codificano per proteine che arrestano il ciclo cellulare. La loro alterazione causa l'inibizione o la mancata sintesi dei loro prodotti (non c'è controllo sull'arresto del ciclo cellulare).

CICLO CELLULARE

• Fase G1: accrescimento della cellula con sintesi di RNA e proteine. Dura 15-20 ore.
• Fase S: replicazione del DNA. Dura 6-8 ore.
• Fase G2: preparazione della cellula alla divisione con produzione di molecole e proteine. Dura 2 ore.
• Fase M: divisione mitotica. Dura meno di 1 ora.

Punti di restrizione: punti in cui il ciclo cellulare viene arrestato per un qualche motivo

• R1 (fase G1): danni al DNA che vengono riparati durante l'arresto; se

danno troppo grave e riparazione inefficace, cellule vanno incontro ad apoptosi.

R2 (fase G2): errata formazione di cromatidi o danni del DNA sfuggiti alla riparazione.

R3 (fase M): alterazione nella formazione del fuso mitotico.

Il ciclo cellulare può essere arrestato anche per mancanza di stimoli che induca la cellula a continuare alla fase successiva. In questo caso, la cellula viene convogliata in fase G e possono essere richiamate in ciclo.

Le cellule neoplastiche appena formate dalla mitosi, vengono immediatamente stimolate ad entrare in fase G dalle oncoproteine, con produzione di ciclina D e alterazione del gene Tp53, con la conseguenza che le cellule neoplastiche si riproducono continuamente senza alcun controllo di blocco sul ciclo cellulare.

Morte cellulare programmata nelle cellule neoplastiche

Gene blc-2: gene antiapoptotico che blocca la morte cellulare programmata favorendo la sopravvivenza cellulare; quando mutato, aumenta il blocco dell'apoptosi, favorisce

L'acquisizione dalle cellule neoplastiche di farmacoresistenza nei confronti di farmaci chemioterapici è responsabile della comparsa di alcuni tumori. In particolare, la proteina Bcl-2 è codificata dal gene v-onc umano, che codifica per proteine omologhe a Bcl-2.

Un altro processo importante nelle cellule neoplastiche è l'immortalizzazione. Nelle cellule normali, con ogni divisione mitotica, si perdono parti dei telomeri, che sono le parti terminali dei cromosomi. Questo porta ad un accorciamento progressivo dei cromosomi e all'invecchiamento delle cellule. Tuttavia, l'enzima telomerasi è in grado di ricostruire parzialmente i telomeri, ma in quantità ridotta. Nelle cellule neoplastiche, il gene che codifica per la telomerasi viene iperespresso, permettendo la ricostruzione continua dei telomeri e impedendo l'invecchiamento delle cellule.

Un altro processo importante nelle cellule neoplastiche è l'angiogenesi tumorale. Quando le cellule neoplastiche formano un tumore di 1 mm nell'epitelio, l'ossigeno e i nutrienti che

passano dai capillari non sono più sufficienti, causando una condizione di ipossia, che stimola il rilascio di fattori angiogenetici, un insieme di citochine mitogenetiche (Vascular Endothelial Growth Factor VEGF, Fibroblast Growth Factor acido e basico FGFa e FGFb), che interagiscono nel connettivo con particolari recettori, mandano un segnale proliferativo. Si forma così uno stroma e un letto vascolare propri del tumore. L'attività dei fattori angiogenetici è controllata dai fattori antiangiogenetici, sintetizzati sia dalle cellule normali sia dalle cellule tumorali (endostatina, angiostatina). Il blocco dei fattori angiogenetici viene usato come terapia antineoplastica. Il connettivo limitrofo subisce degradazione idrolitica dei suoi costituenti e va incontro a desmoplasia (proliferazione del connettivo per creare nuovo stroma per il tumore ricco di elastina). La desmoplasia è controllata dai TGF (Transforming Growth Factor), che attivano i fattoridi enzimi proteolitici: le cellule neoplastiche producono enzimi come le metalloproteinasi di matrice (MMP)che degradano la matrice extracellulare e permettono alle cellule neoplastiche di invadere i tessuti circostanti.4. Angiogenesi: le cellule neoplastiche stimolano la formazione di nuovi vasi sanguigni per garantire unapporto di nutrienti e ossigeno alle cellule tumorali.5. Infiltrazione dei vasi linfatici e sanguigni: le cellule neoplastiche possono infiltrare i vasi linfatici e sanguigni edessere trasportate ad altri organi, dando origine a metastasi.

di enzimi proteolitici: metalloproteasi (contengono Zn e Ca), degradano le cellule connettivali favorendo l'avanzata delle cellule neoplastiche. La loro azione è favorita dall'ambiente acido causato dal fatto che le cellule tumorali metabolizzano il glucosio per glicolisi aerobia con iperproduzione di acido lattico, che abbassa il pH ambientale. Attività delle metalloproteasi controllata dagli inibitori TIMP (Tissue Inhibitors of MetalloProteases).

L'invasività è facilitata dall'espressione di molecole di adesione sulle cellule neoplastiche. Adesività eterotipica: capacità di interagire con cellule di tipo diverso. È aumentata, nelle cellule neoplastiche, dall'integrina αβ.

Metastatizzazione: il 60% dei tumori al momento della diagnosi presenta metastasi (metà clinicamente evidenti e metà occulte). Inefficienza del processo metastatico: di tutte le cellule che passano nel circolo sanguigno, solo una piccola percentuale riesce a formare metastasi.