Tossicologia industriale

Tossicologia industriale

Rudy Foddis

La tossicologia è la scienza dei veleni; esistono varie branche della tossicologia come, ad esempio, la forense, l’industriale e l'ambientale.

Tossicologia forense

La tossicologia forense ha lo stesso approccio, ma ha un approccio medico-legale nei confronti delle sostanze chimiche tossiche. È quella disciplina che si occupa degli effetti tossicologici legati al riconoscimento di azioni in ambiti diversi da quelli lavorativi.

Nella tossicologia forense e ambientale la via di introduzione della sostanza chimica di tipo alimentare, è la via gastro-intestinale.

Tossicologia industriale

Ciò che caratterizza la tossicologia industriale è lo studio dell’interazione delle sostanze chimiche prodotte in un ambito lavorativo nelle circostanze di un’attività lavorativa. Studia il comportamento delle sostanze chimiche per evidenziarne le possibili soluzioni di natura preventiva. Ha la caratteristica di avere, come via di esposizione alla sostanza tossica, la via respiratoria; rappresenta la via più importante.

• Valutare il rischio dovuto all’esposizione professionale ad agenti chimici o fisici
• Conoscere la relazione dose-risposta, dose-effetto
• Determinare quale livello di risposta od effetto può essere considerato accettabile e quindi definire un livello accettabile di esposizione, in funzione anche della variabilità interindividuale alla risposta
• Formulare misure di prevenzione accettabili

Che cosa è la tossicità?

È la capacità inerente ad una sostanza di provocare un effetto nocivo all’organismo. Qualunque sostanza in quantità sufficienti può provocare effetti nocivi; per ogni sostanza esiste una dose che non produce effetti ed una dose che ne produce uno o più. Anche acqua e ossigeno, pur essendo componenti fondamentali per la nostra esistenza, in virtù della dose espositiva possono essere in grado di determinare un danno alla salute; quindi possono essere tossiche.

Quando si parla di tossicologia dobbiamo tenere conto che si parla di due modi di vedere e di studiare gli aspetti tossicologici; i due modi sono:

Tossicocinetica

È lo studio dei meccanismi che influenzano il percorso del tossico all’interno dell’organismo, dall’assorbimento, distribuzione, all’escrezione attraverso la metabolizzazione.

Tossicodinamica

È lo studio dei meccanismi che influenzano l’interazione tra tossico e sito attivo (recettore). Non tutte le sostanze con proprietà tossicologiche svolgono tossicità con l’interazione tra tossico e sito attivo.

Modello unicompartimentale di distribuzione del tossico

Una sostanza chimica che entra nel corpo comincia a distribuirsi all’interno di esso in virtù del principio di equilibrio. Tutto ciò che condiziona la presenza di una sostanza chimica nel nostro corpo deriva da un equilibrio. Di quale equilibrio parliamo? Parliamo dell’equilibrio che è dato, per esempio, da un gradiente di concentrazione. Tutto ciò che è all’esterno del nostro corpo costituisce l’ambiente; tutto quello che si trova nell’ambiente finisce all’interno del nostro corpo nel volume di distribuzione, rappresentato dalla massa liquida del nostro corpo (principalmente volume ematico, ma anche liquidi intercellulari, intracellulari, ecc).

Ogni volta che è presente una sostanza chimica nell’atmosfera noi l’assorbiamo attraverso l’inalazione; l’assorbimento che ne deriva è in equilibrio con la quota della sostanza chimica, che nello stesso momento, esce dal nostro corpo. Tanto più alta è la concentrazione all’esterno più è la concentrazione assorbita. Da una parte la sostanza entra dall’esterno, dall’altra esce dal volume di distribuzione perché si accumula negli organi di deposito. C’è un continuo equilibrio anche in questo senso.

Quindi: la sostanza chimica entra all’interno del volume di distribuzione attraverso l’inspirazione e ne esce attraverso l’espirazione e la deposizione negli organi di deposito.

Il metabolismo

Il metabolismo interna le sostanze chimiche, sottraendole al volume di distribuzione. Il metabolismo è quel processo che porta, non sempre, alla detossificazione della sostanza chimica tossica. Ogni sostanza chimica ha un’emivita, alcune sostanze dopo mezz’ora non sono più presenti nel nostro organismo al contrario di altre che sono presenti per molto tempo. L’emivita dipende anche dalla funzione del metabolismo e dall’escrezione.

La possibilità di rilevare una sostanza chimica o un suo metabolita diretto dipende da questa serie di equilibri ovvero: equilibrio all’ingresso (inspirazione ed espirazione), equilibrio della persistenza della sostanza nel volume di distribuzione (espirazione e uscita con via metabolica, organi di deposito ed escrezione).

La tossicocinetica

Assorbimento

Avviene per via polmonare (quando la sostanza è aerodispersa), via cutanea (quando la sostanza ha un contatto con la pelle), via gastro-intestinale (se la sostanza viene ingerita) e attraverso le mucose congiuntivali (molto importante perché le mucose non hanno protezione come la cute). Altre barriere presenti all’interno dell’organismo sono la barriera ematoencefalica e la placenta.

• Assorbimento passivo: L’assorbimento avviene solitamente con un meccanismo passivo, condizionato quindi dal gradiente di concentrazione. Vale in particolar modo per la cute. Ci sono alcuni aspetti che possono condizionare il meccanismo di passaggio per trasporto passivo, questi aspetti hanno a che fare sia con il gradiente di concentrazione sia con le cariche elettriche. Possono rendere la sostanza più o meno lipo/idrosolubile. Per il trasporto passivo vale la legge di Fick che misura la velocità di penetrazione di una sostanza chimica: v= kA (C1-C2)/d
• Assorbimento attivo: Ci sono anche meccanismi di trasporto attivo per esempio il lume del tratto gastro-intestinale alcuni metalli vengono trasportati all’interno del nostro corpo oltrepassando come prima barriera la membrana cellulare della cellula epiteliale che prospetta verso il lume; a quel punto il metallo è agganciato ad alcuni recettori che fungono da facilitatori del trasporto. Il trasporto attivo consiste nel trasporto della sostanza tossica tramite carrier (molecole che vanno dall’esterno all’interno e che legano la sostanza portandola all’interno del corpo).

Assorbimento per via aerea

Le particelle del particolato (qualcosa di solido disperso nell’aria) che viene inalato hanno diverse dimensioni e quindi anche diverso livello di penetrazione, dipende dal diametro aerodinamico medio. A livello del naso, della faringe e della laringe passano particelle con diametro compreso tra 4 e 30 micron, nella zona di conduzione passeranno particelle con diametro compreso tra 1 e 5 micron, questa zona non assorbe la sostanza ma la veicola per portarla più in profondità; infine nella zona di transizione e respiratoria passeranno particelle con diametro minore di un micron. A questo livello sono presenti strutture in grado di assorbire le sostanze gassose e le sostanze solide sotto forma di polvere.

Quando parliamo di diametro aerodinamico medio, non intendiamo il diametro geometrico ma una media di un diametro di un campione ideale di polvere di forma sferica che ha le stesse caratteristiche aerodinamiche del campione preso in esame. Il peso specifico, il diametro aerodinamico medio e la forma della particella condizionano l’aerodinamicità della particella. I meccanismi che determinano un deposito della sostanza sono condizionati da:

• Sezione trasversa complessiva della generazione di bronchi= La velocità dell’aria diminuisce quando aumenta l’aria totale di sezione trasversale, di conseguenza ci sarà una progressiva caduta delle particelle in virtù del loro peso.
• Impatto inerziale= la particella ha una sua pesantezza tale che poi ad un certo punto non riesce a seguire il decorso del flusso perché prevale la spinta verso la direzione iniziale. Questo in rapporto alla velocità dell’aria e alla pesantezza media delle particelle stesse;
• Sedimentazione gravitazionale= succede quando la velocità dell’aria è talmente bassa che le particelle cadono per gravitazione.
• Intercettamento= è il deposito della polvere per contatto diretto con le superfici.
• Diffusione semplice= una molecola di gas o vapore si ferma perché si diffonde e si attacca alle superfici per semplice passaggio.

L’assorbimento delle vie aeree è diverso per gas e vapori rispetto agli aerosol. Gas e vapori: ciò che condiziona l’assorbimento da parte delle porzioni finali dell’albero bronchiale, sono il gradiente di pressione parziale alveoli/sangue venoso; la solubilità nel sangue e tessuti; la durata dell’esposizione e dalla ventilazione polmonare.

Aerosoli: l’aerosoli possono essere solidi come le polveri o fumi. L’assorbimento dipende dalla modalità di esposizione (impatto interstiziale, sedimentazione gravitazionale, intercettamento e diffusione) e dal diametro aerodinamico medio (per gli aerosol solidi).

Assorbimento per via gastrointestinale

Quando una sostanza entra nel tubo gastro-intestinale in qualsiasi punto del suo percorso può essere assorbita. A livello della mucosa gastrica ci sono delle specificità; nel succo gastrico ci sono gli acidi gastrici e quindi c’è un pH molto basso che condiziona la capacità di assorbimento di alcune sostanze in particolar modo degli acidi e delle basi.

• Acidi: Gli acidi deboli sono maggiormente assorbiti rispetto agli acidi forti questo perché gli acidi deboli in un pH acido come quello dello stomaco rimangono in condizioni di stato indissociato (non ionizzato); ovvero l’acido non produce lo ione e quindi favorisce l’assorbimento. Avviene il contrario per l’acido forte perché il pH crea ioni. Quindi, acido debole passa velocemente dallo stomaco, acido forte passa più lentamente.
• Basi: Le basi forti sono in grado di essere assorbite più facilmente.

La mucosa orale ha la caratteristica di avere un sistema portale verso il fegato; comporta un ingresso verso il tessuto di metabolizzazione. Ogni sostanza che viene assorbita nel tratto gastro-intestinale, il primo passaggio che fa è passare attraverso il fegato. Questo passaggio dal fegato non interessa l’assorbimento sublinguale. L’elemento che caratterizza di più l’assorbimento è la liposolubilità, più una sostanza è liposolubile più passerà dalla mucosa intestinale. Altri elementi importanti sono il contenuto del bolo alimentare, la portata ematica del tratto gastro-intestinale e la motilità del tratto intestinale.

Assorbimento per via cutanea

Avviene attraverso due meccanismi:

• Via trans-epidermica= la sostanza parte dagli strati più esterni fino a quelli più interni; la sostanza deve essere liposolubile.
• Via pilosebacea= quando la sostanza passa direttamente nella parte dermica perché segue il decorso del pelo.

Nella via cutanea è importante la liposolubilità della sostanza, il gradiente di concentrazione, la temperatura e l’idratazione della cute e il metabolismo intracutaneo. È importante anche l’integrità cutanea.

Barriera emato-encefalica e placenta

La barriera emato-encefalica è più permeabile per sostanze liposolubili non ionizzate ed è più permeabile nei bambini. La barriera placentare crea una difesa nei confronti del feto, la sua protezione dipende dalla dimensione delle molecole. È attraversata per semplice diffusione.

Distribuzione

È una delle fasi principali della tossicocinetica perché è una fase che condiziona in maniera significativa il potenziale tossicologico di una sostanza chimica; se una sostanza ha una scarsa capacità di distribuzione rimarrà concentrata in alcuni settori, se invece è una sostanza con una forte capacità di distribuzione si distribuirà ovunque.

Comunque tutte le fasi della tossicocinetica prendono in considerazione gli equilibri. Nel sangue la sostanza può circolare nel plasma o nella componente corpuscolata oppure in entrambe (esempio: piombo e cadmio sono sostanze chimiche che si concentrano prevalentemente nel volume di distribuzione della componente corpuscolata). Anche quando le cellule sono il veicolo delle sostanze chimiche per il trasporto in tutte le altre aree c’è equilibrio! Prima si deve saturare la parte corpuscolata; poi quando è satura il gradiente si sposta verso la parte plasmatica.

Nella parte plasmatica le sostanze chimiche sono legate a delle proteine e in parte sono libere, la quota libera di sostanze chimiche è quella che si mette in equilibrio con i comparti rappresentati dai tessuti extravascolari.

Nel sangue c’è un ulteriore equilibrio tra la quota che viene trattenuta dai globuli rossi e quella che viene liberata nel plasma. Nel plasma c’è un altro equilibrio rappresentato dalla quota che viene legata dalle proteine e la quota che circola liberamente nel plasma che è la quota che sta in equilibrio con i tessuti esterni alla componente vascolare.

Il passaggio dal sangue ai tessuti è facilitato per sostanze non ionizzate (hanno carica neutra e quindi riescono a passare la barriera della membrana cellulare) e liposolubili. Quando la sostanza entra nel volume ematico va verso gli organi, che possono essere:

• Organi di deposito: chiamati così perché fungono da deposito per la sostanza; organi targets: ogni sostanza ha il proprio organo di deposito.

Esempi:

• Cadmio: si focalizza un po’ da per tutto nel nostro corpo ma sicuramente andrà a depositarsi prevalentemente in alcuni distretti, in questo caso nei reni e nel tessuto osseo.
• Piombo: si deposita nel tessuto osseo è il principale.
• Sostanze organiche si depositano nel tessuto adiposo perché hanno una spiccata solubilità per esso.

Molto spesso gli organi di deposito sono anche in parte o esclusivamente target dell’azione tossicologica della sostanza chimica. A seconda della sostanza il tessuto target a volte coincide con il tessuto di deposito altre invece sono due distretti molto distanti. Organo critico: prima degli altri da un segno dell’effetto tossicologico della sostanza critica.

Metabolizzazione

Ogni sostanza chimica che è non-self e quindi è riconosciuta dal nostro corpo come un elemento estraneo rispetto alla nostra biologia va incontro ad un processo di metabolizzazione, che due modalità:

• Destrutturare dal punto di vista chimico la sostanza e detossificarla (e dopo viene escreta, prevalentemente succede così).
• Bioattivazione della sostanza, cioè trasformazione di una sostanza atossica ad una sostanza invece in grado di determinare effetti tossicologici, il meccanismo metabolico a volte produce un effetto paradossale perché determina l’attivazione della tossicità della sostanza chimica, che una volta bio-attivata esercita il suo danno cellulare sull’organo target e tutti gli altri organi e dopo può andare incontro ad un processo di metabolizzazione ulteriore tanto da renderlo a quel punto detossificato oppure va incontro come sostanza bio-attivata ad escrezione.

Esempio di bioattivazione: Benzoapirene (idrocarburo policiclico aromatico)

Esso di per sé è una sostanza atossica, diventa tossica quando andando incontro ad una catena di eventi metabolici che vedono l’intervento di enzimi presenti nei nostri tessuti di metabolizzazione come la monossigenasi microsomiale o l’ossido idratasi o la mono-ossigenasi determina la creazione di una sostanza molto reattiva chimicamente. Mentre il benzoapirene, cioè il capostipite di questa catena di eventi è di per sé poco reattiva, questa sostanza ha un gruppo funzionale idrossidrico molto elettrochimico e a questo punto riesce a legarsi in maniera molto avida con alcune basi presenti nel DNA (guanina) in maniera stabile attraverso un legame covalente, formando un nuovo composto chiamato chimicamente "addotto" (chiamato in questo caso addotto al DNA).

Questo è il primo evento che può determinare una mutazione che poi a sua volta può essere l'inizio di una serie di eventi successivi che potrebbero portare ad un tumore.

In che modo questo addotto può determinare una mutazione?

Questo nuovo composto che si viene a creare, (l'addotto al DNA), è un qualcosa che non dovrebbe esserci quindi tutti i sistemi di riparazione cellulare del DNA lo riconoscono come qualcosa di anomalo e intervengono per effettuare una riparazione, tagliando il legame e tirando via la molecola di benzoapirene. Può succedere che per farlo danneggiano anche la base su cui è legato il DNA, quindi poi andrà sostituita, quando non succede correttamente si verifica una mutazione. Questa mutazione non determina inevitabilmente un tumore, perché possa determinarlo deve avvenire in un punto strategico del DNA, ad esempio una parte codificante di una proteina che incide sull'evoluzione neoplastica. Noi siamo soggetti ad un numero enorme di mutazioni costantemente.