Tossicologia e mutagenesi ambientale, lezione 1 - Appunti

Tossico

Agente o sostanza che causa variazioni indesiderate in

 un sistema biologico

Dosis facit venenum (Paracelso)

 FARMACO?

Finalità della Tossicologia

Studiare natura, proprietà (dosi) ed effetti avversi di agenti

 fisici o chimici (tossici)

Target: organismi viventi

 Molecolare Popolazione

Campi di applicazione

Biologico - Sanitario

 Alimentare

 Ambientale

 Industriale

 Normativo - Legislativo (prevenzione)

 Risposta tossicologica

Effetto(i) che il tossico determina nell’organismo

con cui interagisce

Struttura molecolare

 Dose Proprietà tossico

Meccanismo d’azione

Assorbimento

 Metabolismo Tossicodinamica

Escrezione

Durata del contatto Esposizione

 Proprietà tossico

Caratteristiche chimico-fisiche

 idrofilia o lipofilia della molecola

 configurazione elettronica di gruppi chimici



Quantità di sostanza presente nell’organismo che

 varia in funzione del tempo e del comparto

dose soglia

 dose senza effetto



Giusta dose Relazione dose-effetto

Dose letale 50 DL 50

Meccanismo d’azione

Dipende dall’affinità del tossico nei confronti di una molecola

 presente nell’organismo (recettore)

Recettore è ogni struttura molecolare in grado di legare il

 tossico e che subisce un’alterazione della sua normale

struttura o funzione

Proteine – Acidi nucleici – Lipidi

Radicali liberi (ROS)?

Recettoriale Non-recettoriale

Sostanze con struttura molecolare simile differiscono nella

 tossicità per proprietà tossicodinamiche differenti

Tossicodinamica

Evoluzione nel tempo della presenza del tossico (concentrazione) all’interno dell’organismo dovuto ad un delicato

equilibrio tra le modalità di:

Assorbimento

 via di entrata del tossico (cute, ingestione, inalazione)

Distribuzione

 sistemi attraverso cui il tossico giunge al distretto dell’organismo che contiene la struttura bersaglio

Metabolismo

 modificazione della struttura iniziale del tossico per una più facile eliminazione (idrosolubilità)

Escrezione

 via di uscita dall’organismo del tossico o di un suo metabolita (aria espirata, fluidi corporei, cute etc.)

Modalità del contatto

Tossicità locale

 – effetto si manifesta nel punto di entrata

(caustici irritanti)

Tossicità sistemica

 – dipende dalla diffusione del tossico

(tossicodinamica) all’interno dell’organismo

(complessità)

Durata del contatto

Esposizione acuta

 – Contatto limitato nel tempo e comparsa dell’effetto

in tempi relativamente brevi (dosi elevate)

Tossicità acuta o subacuta

Esposizione cronica

 – Contatto protratto nel tempo e comparsa dell’effetto

in tempi relativamente lunghi (dosi più basse)

Tossicità subcronica o cronica

Cancerogenesi

Dose letale 50

La DL è la quantità di tossico, per unità di peso

 50

corporeo, in grado di causare la morte del 50% della

popolazione sperimentale in oggetto

La DL è ottenuta da animali da laboratorio e il suo

 50

valore viene espresso in mg/Kg

la specie animale

 via di somministrazione

 tempo di osservazione sperimentale



Costituisce il primo approccio sperimentale per la

 valutazione del profilo tossicologico di una sostanza

Estrapolazione all’uomo e definizione del rischio

ssicità per l’uomo di alcune sostan

Livello di Tossicità Tossico DL (mg/kg)

50

Leggermente tossico Etanolo 8000

(5000-15000 mg/kg)

Moderatamente tossico Cloruro di sodio 4000

(500-5000 mg/kg) Malathion 1300

Metanolo 1000

Altamente tossico

(5-500 mg/kg) Acido acetilsalicilico 300

Fenobarbital 150

Teofillina 50

Estremamente tossico Cianuro di potassio 3

(<5 mg/kg) Nicotina 1

Digossina 0.2

TCDD (diossina) 0.001

Tossina botulinica 0.00001

Indice terapeutico

Determinare un “effetto desiderato” in un organismo

 La dose efficace 50 (DE ) è la dose di farmaco alla

 50

quale si ottiene l’effetto desiderato

Indice terapeutico (IT) = DL / DE

 50 50

Margine di sicurezza = DL / DE

 1 99

Durata dell’effetto

Tossicità reversibile

 – effetto scompare dopo la cessazione o la

rimozione dell’esposizione

Tossicità irreversibile

 – effetto permane anche dopo l’eliminazione

del tossico

Studi di tossicità

Acuta DL 50

Subacuta DL 10

Subcronica LOAEL - NOAEL

Cronica Studi di cancerogenesi

Tossicità acuta

Animali 2 specie

Modalità di esposizione Sistemica - Locale

Tempo di esposizione 14 giorni

Dosi DL - DL

50 0