Tossicologia e mutagenesi ambientale - Appunti Lezione 8

Geni del cancro

90% cellule somatiche (dominanti) - 20% cellule

 germinali (recessive) - 10% in entrambe

Leucemie - Linfomi - Sarcomi (10% tutti i tumori)

 – traslocazione cromosomica (crea un gene chimerico

gene o sposta un gene nella regione regolativa di un

altro gene)

Codificano per una proteina chinasi

 – fattori di legame al DNA e controllo della trascrizione

(alterazione dell’espressione genica)

Origine del cancro

Mutazioni in alcuni geni (instabilità genetica)

 Il tasso di mutazione rimane normale: viene

 selezionato un clone di cellule geneticamente

instabili (selezione ed espansione clonale )

Mutazioni in alcuni geni (evento iniziale)

 Accumulo di mutazioni in diversi geni

 (instabilità genetica)

Aumenta il tasso di mutazione (fenotipo

 mutatore)

Instabilità genetica

Alterazioni dinamiche del genoma

 – nucleotidico (NIN - MIN)

– cromosomico (CIN) (aneuploidie e/o cambiamenti

strutturali) NIN

MIN

– i due livelli si auto-alimentano CIN

Geni che controllano

 – integrità del genoma

– checkpoint del ciclo cellulare

– riparazione del danno al DNA

– corretta segregazione dei cromosomi e funzionalità

dell’apparato mitotico

Instabilità genetica può essere trasmessa



Instabilità genetica e cancro

Fenotipo mutatore: instabilità genetica è il risultato

 dell’accumulo di mutazioni random

– geni mutatori (geni che controllano la stabilità del

genoma)

Selezione ed espansione clonale: instabilità genetica

 colpisce specifici geni

– protooncogeni (attivati) Vantaggio

– geni soppressori (inattivati) proliferativo

– geni mutatori (inattivati)

Espansione clonale e cancro

Instabilità genetica

(NIN MIN CIN)

Geni specifici: proliferazione

differenziamento

apoptosi

Selezione ed espansione

clone mutato

Cancro

Fenotipo mutatore e cancro

Fedeltà replicativa Segnalazione danno

Sintesi DNA (DNA pol) Controllo ciclo

Cellulare (ATM-p53)

Integrità genoma Apoptosi

Riparazione m u t a z i o n e

DNA Acquisizione fenotipo

mutatore*

Morte

Cancro cellulare

Le due teorie si conciliano

1. “…both enhanced mutagenesis and clonal

selection occur during tumor progression….”

Loeb (2005)

2. Alcune delle mutazioni che contribuiscono ad

aumentare l’instabilità genetica conferiranno un

vantaggio selettivo consentendo alle cellule mutate di

espandersi clonalmente

Oncogeni

Forma attivata di un protooncogene

 – Acquisto di una funzione genica

– Condizione dominante - mutazioni somatiche

Cinque classi

 – Fattori di crescita - Recettori di superficie - trasduttori

del segnale - Fattori di trascrizione - Regolatori del ciclo

cellulare (cicline - chinasi cicline dipendenti)

Modalità di attivazione

 – Mutazione genica (RAS trasduttore di segnale)

– Traslocazione (gene chimerico BCR-ABL) LMC

– Traslocazione (sovraesprime il gene c-MYC) L. Burkitt

Geni oncosoppressori

Forma inattiva di un gene che favorisce la crescita

 tumorale (RB - p53 - APC)

– Perdita della funzione genica

– Condizione recessiva - mutazioni germinali

Modalità di inattivazione

 – Mutazione genica de novo

– Perdita dell’eterozigosi (LOH) (ricombinazione mitotica -

delezione - nondisgiunzione)

– Duplicazione dell’allele mutato

– Silenziamento dell’allele normale per metilazione del

promotore RB

Inibisce la proliferazione cellulare controllando la fase

 →

di transizione G S tumorale

1

– RB complessa il fattore di trascrizione E2F

– La fosforilazione di RB libera ed attiva E2F

– E2F stimola la trascrizione dei geni necessari alla

transizione

Inattivazione di RB causa il retinoblastoma

 – Bilaterale e monolaterale →

– Ipotesi di Knudson (2 mutazioni 2 alleli mutati)

– 40% dei casi sono familiari (bilaterali)

una mutazione è germinale

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