Tossicologia e mutagenesi ambientale - Appunti Lezione 8

Cancro come malattia genetica

Cariotipo alterato e mutazioni nel genoma

 Tumori sporadici (somatiche): 95%
− Tumori ereditari (somatiche e germinali): 5%

Sindromi ereditarie e suscettibilità ai tumori

Sindromi da instabilità genetica: conferiscono suscettibilità ai tumori.
L'1% dei geni presenti nel genoma umano  contribuisce al cancro
− 291 geni alterati

Geni del cancro

90% cellule somatiche (dominanti)
20% cellule germinali (recessive)
10% in entrambe

Leucemie, linfomi, sarcomi (10% di tutti i tumori)  – traslocazione cromosomica (crea un gene chimerico o sposta un gene nella regione regolativa di un altro gene)

Codificano per una proteina chinasi  – fattori di legame al DNA e controllo della trascrizione (alterazione dell’espressione genica)

Origine del cancro

Mutazioni in alcuni geni (instabilità genetica)  Il tasso di mutazione rimane normale: viene selezionato un clone di cellule geneticamente instabili (selezione ed espansione clonale)

Mutazioni in alcuni geni (evento iniziale)  Accumulo di mutazioni in diversi geni  (instabilità genetica)

Aumenta il tasso di mutazione (fenotipo mutatore)

Instabilità genetica

Alterazioni dinamiche del genoma  – nucleotidico (NIN - MIN) – cromosomico (CIN) (aneuploidie e/o cambiamenti strutturali)
NIN, MIN – i due livelli si auto-alimentano CIN

Geni che controllano  – integrità del genoma
– checkpoint del ciclo cellulare
– riparazione del danno al DNA
– corretta segregazione dei cromosomi e funzionalità dell’apparato mitotico

Instabilità genetica può essere trasmessa 

Instabilità genetica e cancro

Fenotipo mutatore: instabilità genetica è il risultato  dell’accumulo di mutazioni random
– geni mutatori (geni che controllano la stabilità del genoma)

Selezione ed espansione clonale: instabilità genetica  colpisce specifici geni
– protooncogeni (attivati) Vantaggio proliferativo
– geni soppressori (inattivati)
– geni mutatori (inattivati)

Espansione clonale e cancro

Instabilità genetica (NIN, MIN, CIN)

Geni specifici: proliferazione, differenziamento, apoptosi
Selezione ed espansione clone mutato
Cancro

Fenotipo mutatore e cancro

Fedeltà replicativa, segnalazione danno, sintesi DNA (DNA pol), controllo ciclo cellulare (ATM-p53), integrità genoma, apoptosi, riparazione mutazione DNA, acquisizione fenotipo mutatore.