Tossicologia e mutagenesi ambientale - Appunti Lezione 6

Analoghi di base

Vengono incorporati nel DNA al posto delle basi

determinando errori alla replicazione

5-Bromouracile

 – Analogo della timina che non danneggia di per sé il

DNA

– Subisce più frequentemente transizione dalla forma

→

chetonica a quella enolica 5-BrU=A > 5-BrU*=G

2-Amminopurina

 – Analogo dell’adenina dove il gruppo NH è sul C 2

2

anziché sul C 6

– Subisce più frequentemente transizione dalla forma

→

amminica a quella imminica 2-AP=T > 2-AP*=C

Agenti ossidanti

Ossidano i gruppi amminici delle basi a forme

→

chetoniche -NH =O

2

Acido nitroso (HNO )

 2

– Determina deamminazione di 3 basi

→ →

– citosina uracile CG UA

→ →

– adenina ipoxantina AT IpC

→ →

– guanina xantina GC arresto sintesi

Idrossilammina (NH OH)

 2

– Reagisce con la citosina determinando specificità

→

di appaiamento con adenina CG C*A

Agenti alchilanti

Hanno una struttura elettrofila e trasferiscono

gruppi alchilici alle basi

Metil(Etil)-metan-solfonato (MMS o EMS)

 – Reagiscono preferenzialmente con l’N della

7

guanina producendo siti apurinici

– Alterano la specificità di appaiamento della

guanina dalla citosina verso la timina GC→ G*T

Epossidi ed aldeidi (etilene ossido e formaldeide)

 – sono promutageni il cui metabolismo da origine a

derivati alchilanti (idrossietile e idrossimetile) con

affinità specifica per i gruppi -NH delle basi

2

Agenti cross-linking

Creano legami crociati all’interno di una o

fra le due eliche del DNA

Cis-platino - Iprite - Cloroetilnitrosourea - Psoraleni

 – Sono agenti alchilanti polifunzionali che possono

attaccare più siti nucleofili nelle basi del DNA

– I legami interelica interferiscono con la separazione

del doppio filamento bloccandone sia la replicazione

sia la trascrizione

Agenti intercalanti

Creano distorsioni nella doppia elica per

interposizione tra coppie di basi

Proflavina (2,8-diamminoacridina) - Altre acridine

 – Sono coloranti che causano mutazioni puntiformi

del tipo inserzione/delezione di basi intercalandosi

nella doppia elica

– Sono molto attivi durante i processi ricombinativi

ma poco durante il ciclo replicativo mitotico

– Agiscono favorendo il crossing-over ineguale fra

due sequenze omologhe di due duplex di DNA

appaiati

2.Mutageni indiretti

Idrocarburi policiclici aromatici (IPA)

 Ammine aromatiche e N-nitrosammine

 Aflatossine

 Idrocarburi alogenati

 IPA

Diverse classi di inquinanti ambientali risultati potenti

 mutageni e cancerogeni dopo bioattivazione (B[a]P -

Nitropireni - Benzene - Stirene)

Sono usati nell’industria chimica come solventi e nella

 produzione di polimeri e plastiche

Sono presenti nel fumo di sigaretta, negli scarichi degli

 autoveicoli e si originano durante la cottura di alcuni cibi

I nitropireni derivati dalla reazione fra IPA ed ossidi di N

 sono mutageni diretti

Bioattivazione del benzo[a]pirene

C + CYP1A1

Cancro al

polmone

Bioattivazione del benzene

OH

HO

Idrochinone

O

C

+

O

Benzochinone

MPO Mieloperossidasi

MPO

Idrochinone Benzochinone

NQO1 NQO1 Chinone-ossidoreduttasi

Midollo osseo Leucemie e mielomi

Ammine aromatiche e nitrosammine

Diverse classi di inquinanti ambientali risultati potenti

 mutageni e cancerogeni dopo bioattivazione

(2-acetil-amminofluorene - naftilammine -

metilnitrosoguanidine)

Vengono usate nell’industria chimica come intermedi di

 reazione o coloranti

Sono presenti nel fumo di sigaretta e si originano durante i

 processi di conservazione di alcuni cibi

Le N-alchil-nitrosammine danno origine a composti alchilanti

 dopo coniugazione con GSH

ioattivazione di ammine aromatich

H OH

CYP1A2 NAT

N N

H H

1. O-COCH 3 +

N N H

H

Arilammina Cancro alla vescica

NH NH OH

2 2

CYP1A2 UGT

2. NOH-Gluc +

N H

Aflatossine

Sono composti di origine naturale risultati dopo

 bioattivazione potenti agenti mutageni e cancerogeni

(Aflatossina B )

1

Vengono prodotte da alcuni funghi del genere

 Aspergillus

Si ritrovano come contaminanti di svariati prodotti

 alimentari

La bioattivazione della aflatossina B avviene ad opera

 1

del CYP1A2 che porta all’aflatossina B -8,9-ossido che è

1

un intermedio altamente elettrofilo (carbocatione)

Idrocarburi alogenati

Gli idrocarburi alogenati sono usati come solventi od

 intermedi di reazione nell’industria chimica (CH CHCl o

2

cloruro di vinile)

Si possono formare per reazione degli acidi umici

 contenuti nelle acque sotterranee con il cloro durante i

processi di potabilizzazione delle acque (MX)

La bioattivazione da parte di enzimi di fase I e II porta

 alla formazione di metaboliti mutageni e cancerogeni

Mutageni ad azione indiretta o mis

Mutageni ossidativi

 Farmaci antitumorali

 – Antracicline

– Antimetaboliti

– Inibitori mitotici