Tossicologia e mutagenesi ambientale - Appunti Lezione 6

Il problema del metabolismo

“A general correlation between mutagenicity and carcinogenicity cannot be proposed from the present data” Burdette, 1955

Cancerogeni e mutageni

Dimetilnitrosammina

Benzo[a]pirene

Non mutageni

Mutageni chimici

Tipi di mutageni

Mutageni diretti

 – Molecole con gruppi chimici elettrofili che reagiscono direttamente con i siti nucleofili del DNA.

Mutageni indiretti (promutageni)

 – Molecole poco polari che subiscono bioattivazione elettrofila da parte dei sistemi metabolici.

Mutageni ad azione indiretta o mista

 – Molecole che reagiscono tramite la formazione di ROS o interferendo con le funzioni e gli enzimi del DNA in maniera ciclo cellulare-specifica.

Mutageni diretti

• Analoghi di base
• Ossidanti
• Agenti alchilanti
• Agenti cross-linking
• Agenti intercalanti

Analoghi di base

Vengono incorporati nel DNA al posto delle basi determinando errori alla replicazione.

5-Bromouracile

• Analogo della timina che non danneggia di per sé il DNA
• Subisce più frequentemente transizione dalla forma chetonica a quella enolica: 5-BrU=A > 5-BrU*=G

2-Amminopurina

• Analogo dell’adenina dove il gruppo NH è sul C 22 anziché sul C 6
• Subisce più frequentemente transizione dalla forma amminica a quella imminica: 2-AP=T > 2-AP*=C

Agenti ossidanti

Ossidano i gruppi amminici delle basi a forme chetoniche -NH =O.

Acido nitroso (HNO₂)

• Determina deamminazione di 3 basi:
• Citosina → uracile: CG → UA
• Adenina → ipoxantina: AT → IpC
• Guanina → xantina: GC → arresto sintesi

Idrossilammina (NH₂OH)

• Reagisce con la citosina determinando specificità di appaiamento con adenina: CG → C*AA

Agenti alchilanti

Hanno una struttura elettrofila e trasferiscono gruppi alchilici alle basi.

Metil(Etil)-metan-solfonato (MMS o EMS)

• Reagiscono preferenzialmente con l’N₇ della guanina producendo siti apurinici
• Alterano la specificità di appaiamento della guanina dalla citosina verso la timina: GC → G*T

Epossidi ed aldeidi (etilene ossido e formaldeide)

• Sono promutageni il cui metabolismo da origine a derivati alchilanti (idrossietile e idrossimetile) con affinità specifica per i gruppi -NH₂ delle basi

Agenti cross-linking

Creano legami crociati all’interno di una o fra le due eliche del DNA.

Cis-platino, Iprite, Cloroetilnit