Tossicologia e mutagenesi ambientale - Appunti Lezione 5

Metabolismo degli xenobiotici

Facilitare l’eliminazione dello xenobiotico

Funzionalizzazione (fase I)

 – Introduzione gruppi polari elettrofili

Reazioni prevalentemente ossidative

Forniscono il substrato per la fase successiva

Coniugazione (fase II)

 – La molecola precedentemente funzionalizzata viene

coniugata con un gruppo chimico endogeno

Gli enzimi della biotrasformazione

Gli enzimi della biotrasformazione degli xenobiotici sono

 gli stessi che operano nel metabolismo endogeno della

cellula

Il loro numero e la loro funzione varia con la complessità

 dell’organismo biologico

Sono espressi in molti distretti cellulari ma la loro attività è

 quasi sempre massima nel comparto epatico

Sono presenti in varie isoforme e non hanno un’alta

 specificità di substrato

Sono codificati da geni polimorfici ed inducibili

 Enzimi di fase I

Ossidazione Citocromo P450 (CYP)

Monossigenasi flaviniche (FAD)

Monoaminossidasi (MAO)

Cicloossigenasi (COX)

Alcol deidrogenasi (ALDH)

Aldeide deidrogenasi (ADH)

Riduzione Chinone reduttasi (DT-diaforasi)

Citocromo P450 reduttasi

Idrolisi Epossido idrolasi (EH)

Citocromo P450

Citocromo P450 (CYP) Superfamiglia di enzimi (14 famiglie)

 CYP1-CYP14 (famiglie) CYP1A-D (enzimi) CYP1A1-2 (isoforme)

CYP1A1 Polmone IPA - B[a]P - TCDD

CYP1A2 Fegato Ammine aromatiche - IPA

Aflatossina B 1

CYP2A6 Fegato Nicotina

CYP2B1-2 Fegato Fenobarbital - DDT

CYP2D6 Fegato Debrisochina - Ammine eterocicliche

CYP2E1 Fegato Isoniazide – Etanolo - Benzene

CYP3A1-4 Fegato Steroidi - Antibiotici - PCB

Idrolasi - Deidrogenasi - Reduttasi

Idrolasi: catalizzano la reazione di apertura dei gruppi epossidici

 aromatici od alifatici a dare diidrodioli (EH)

Deidrogenasi: intervengono nel metabolismo dell’etanolo a dare

 acetaldeide (ALDH) e acido acetico (ADH)

Reduttasi batteriche: agiscono prevalentemente a livello del

 tratto intestinale sui nitrocomposti aromatici riducendoli ad

idrossilammine

Chinone-reduttasi: detossificano i chinoni (NQO1 o DT-diaforasi)

 Enzimi di fase II

Coniugazione Glutatione-S-transferasi GSTA - GSTM

con GSH GSTP - GSTT

Acetilazione N-acetiltransferasi (NAT1 - NAT2)

Glucuronazione UDP-glucuroniltransferasi (UGT)

Solfatazione Sulfotransferasi (SULT)

Glutatione-S-transferasi

4 classi di enzimi citosolici espressi in molti tessuti

 Coniugano al GSH molecole elettrofile quali gli epossidi degli IPA e i

 prodotti del metabolismo ossidativo (ROS)

La coniugazione con alcuni idrocarburi alogenati tipo diclorometano può

 causare la loro bioattivazione a forme alchilanti reattive (carbocationi)

N-acetiltransferasi

2 classi di enzimi citosolici espressi in molti tessuti (NAT1 nella

 vescica e NAT2 nel fegato)

Trasferiscono il gruppo acetile dall’acetil-CoA nei gruppi NH, OH e

 SH di molte ammine aromatiche ed eterocicliche (2-amminofluorene

- 2 naftilammina - cloroanilina)

La N-acetilazione delle ammine aromatiche che porta ad

 idrossilammine può causare la formazione di elettrofili (ione nitronio)

UDP-glucuronosiltransferasi

Una classe di più di 10 isoenzimi presenti nel reticolo

 endoplasmatico che utilizzano il glucuronato per la coniugazione

delle molecole polari

La glucuronazione è attiva nei confronti di buona parte delle

 ammine aromatiche funzionalizzate

La glucuronazione delle ammine aromatiche può favorire

 nell’ambiente acido della vescica la formazione di ioni nitronio