Tossicologia e mutagenesi ambientale - Appunti Lezione 5

Tossicodinamica

L'evoluzione nel tempo della presenza del tossico (concentrazione) all'interno dell'organismo è dovuta a un delicato equilibrio tra le modalità di:

Assorbimento

• Via di entrata del tossico (cute, ingestione, inalazione)

Distribuzione

• Sistemi attraverso cui il tossico giunge al distretto dell’organismo che contiene la struttura bersaglio

Metabolismo

• Modificazione della struttura iniziale del tossico per una più facile eliminazione (idrosolubilità)

Escrezione

• Via di uscita dall’organismo del tossico o di un suo metabolita (aria espirata, fluidi corporei, cute etc.)

Destino degli xenobiotici

Xenobiotico

• Lipofilo
• Attivazione
• Bioaccumulo
• Biotrasformazione
• Idrofilo
• Detossificazione
• Eliminazione

Metabolismo degli xenobiotici

Facilitare l’eliminazione dello xenobiotico

Funzionalizzazione (fase I)

• Introduzione gruppi polari elettrofili
• Reazioni prevalentemente ossidative
• Forniscono il substrato per la fase successiva

Coniugazione (fase II)

• La molecola precedentemente funzionalizzata viene coniugata con un gruppo chimico endogeno

Gli enzimi della biotrasformazione

Gli enzimi della biotrasformazione degli xenobiotici sono gli stessi che operano nel metabolismo endogeno della cellula. Il loro numero e la loro funzione variano con la complessità dell’organismo biologico. Sono espressi in molti distretti cellulari ma la loro attività è quasi sempre massima nel comparto epatico. Sono presenti in varie isoforme e non hanno un’alta specificità di substrato. Sono codificati da geni polimorfici ed inducibili.

Enzimi di fase I

• Ossidazione
  • Citocromo P450 (CYP)
  • Monossigenasi flaviniche (FAD)
  • Monoaminossidasi (MAO)
  • Cicloossigenasi (COX)
  • Alcol deidrogenasi (ALDH)
  • Aldeide deidrogenasi (ADH)
• Riduzione
  • Chinone reduttasi (DT-diaforasi)
  • Citocromo P450 reduttasi
• Idrolisi
  • Epossido idrolasi (EH)

Citocromo P450

Citocromo P450 (CYP) è una superfamiglia di enzimi (14 famiglie): CYP1-CYP14 (famiglie) CYP1A-D (enzimi) CYP1A1-2 (isoforme).

• CYP1A1: Polmone IPA - B[a]P - TCDD
• CYP1A2: Fegato Ammine aromatiche - IPA Aflatossina B1
• CYP2A6: Fegato Nicotina
• CYP2B1-2: Fegato Fenobarbital - DDT
• CYP2D6: Fegato Debrisochina - Ammine eterocicliche
• CYP2E1: Fegato Isoniazide – Etanolo - Benzene
• CYP3A1-4: Fegato Steroidi - Antibiotici - PCB

• Idrolasi: Catalizzano la reazione di apertura dei gruppi epossidici aromatici o alifatici a dare diidrodioli (EH)
• Deidrogenasi: Intervengono nel metabolismo dell’etanolo a dare acetaldeide (ALDH)