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Questi test sono però preceduti da delle analisi di tipo chimico-fisico, e da delle

considerazioni sulla reattività e attività biologica della sostanza.

Tra i test in VITRO più usati ricordiamo il test di Anes. È un test rapido (la risposta si

ottiene dopo circa 2 giorni), economico, e versatile (in quanto molte sostanze sono

positive a questo test).

Il vantaggio di questo test è che si effettua su dei batteri, quindi su miliardi di

soggetti.

Per questo test si usa il ceppo di salmonella manipolato. La principale modifica che

viene effettuata è quella di rendere il ceppo incapace di sintetizzare l’istidina.

Si dice che questo è un test di reversione di auxotrofi, perché l’attività mutagena del

composto viene valutata sulla capacità del mutageno di ritornare indietro, cioè in

questo caso di tornare a sintetizzare l’istidina attraverso una mutazione.

Ci sono poi altre mutazioni che rendono il ceppo batterico più sensibile al test:

- mutazioni sulla membrana, in modo da fare entrare determinati agenti mutageni.

- mutazioni sul sistema di riparazione di escissioni, in modo da rendere il ceppo

sensibile ai mutageni.

Il test si effettua in questo modo:

si prende il composto, lo si mette a contatto con i ceppi di salmonella, si piastra e si

va a vedere quante colonie si sono formate.

Sono colonie revertanti perché tornano indietro rispetto al loro genotipo.

Il test sarà positivo quando il numero di colonie di revertanti in presenza di mutageni

è il doppio del numero di revertanti in assenza di mutageni.

Dopo al test viene aggiunta la frazione S9 (omogenato di fegato di ratto) che

permette di vedere se il mutageno diventa tale dopo bioattivazione.

Questa frazione viene chiamata così perché i citocromi vengono isolati dal

supernatante dopo una centrifugazione a 9000 giri.

Questo test però non permette di rilevare la mutagenicità dei metalli pesanti, e

cancerogeni (fibre).

Degli studi hanno dimostrato che il 60 % delle sostanze risultate positive al test sono

cancerogene.

Altro tipo di mutazione interessante è quella che riguarda le cellule di mammiferi in

coltura. Per esempio i mutanti della timidina kinasi, i quali determinano una

resistenza alla trifluorotimidina.

Tra i test i VIVO invece ricordiamo il test di Muller. Esso si effettua sui drosofili

(moscerini della frutta), e permette di valutare la % di maschi presenti nella progenie

dopo opportuni incroci con femmine trattate.

Il limite di questo test è che non c’è correlazione con l’uomo.

Altro test in vivo importante è il test di Russell, che deriva dal test di Muller e con il

quale tramite dei locus test è stato possibile studiare la mutagenecità delle sostanze.

Questo test consiste nell’utilizzare 7 loci che codificano per alcune caratteristiche

(colore del pelo, lunghezza, ecc.). Poi si prendono dei topi maschi con alleli tutti

dominanti e topi femmine con alleli tutti recessivi. Si incrociano i topi ed il risultato

sarà un fenotipo dominante.

Successivamente il topo con alleli dominanti viene trattato con il mutageno, il quale

agirà sulle cellule germinali; ad esempio esso può andare a mutare uno degli alleli,

inattivandoli.

Se poi incrociamo un topo maschio con allele dominante mutato con un topo

femmina con allele recessivo, il fenotipo risultante sarà recessivo.

Da ciò si può notare se un mutageno è responsabile della mutazione o no.

Questo è un testo più costoso del test di Ames, ed ha pure un limite, in quanto qui la

mutazione è correlata al sesso.

Questo limite può essere superato utilizzando un topo transgenico, cioè contenente

un gene diverso. In questo caso il gene diverso è il gene dell’operon del galattosio

dell’escherichia coli, più specificatamente questo gene è definito Lac-Z e codifica

per le B-galattosidasi.

In tutte le cellule del topo dovrà essere presente questo transgene, il quale agirà da

marcatore di mutazioni.

Dopodiché si somministra il mutageno al topo e si prelevano le cellule da singoli

organi, si recupera quel pezzetto di DNA e si rimette nell’escherichia coli.

Si possono ottenere 2 risultati:

- non è avvenuta la mutazione.

- è avvenuta la mutazione.

Poi attraverso reazioni colorimetriche si può riconoscere la presenza dei mutanti. Se il

colore è blu non sono dei mutanti, se sono bianchi si.

Il vantaggio di questo modello, ovvero l’utilizzo di un transgene è quello che la

mutazione può avvenire in qualsiasi organo e non solo nelle cellule germinali. E

permette di vedere se il mutageno colpisce qualche organo in particolare.

Per quanto riguarda il test per clastogeni, ovvero per quelle sostanze in grado di dare

aberrazioni cromosomiche; di solito vengono utilizzate cellule di ovaio di criceto

(cho).

Questo test permette di identificare i cromosomi attraverso ibridazione con sonde

fluorescenti. In alternativa si può usare anche il microscopio. È un test in vitro.

In vivo invece si può utilizzare il test dei micronuclei. Consiste nel trattare i topi con

materiale mutageno, in cui si conta la frequenza di micronuclei, ovvero pezzettini di

DNA, corpi cromatici non inglobati nel nucleo.

6.Cancerogenesi

La cancerogenesi è un processo multistadio:

- iniziazione: è la fase in cui la cellula normale viene trasformata in cellula

neoplastica. È una fase irreversibile perché una volta che c’è stata la mutazione non si

può tornare indietro.

In questa fase le cellule mutate non hanno un fenotipo differente dalle altre cellule; e

la dose soglia non è misurabile.

- promozione: in questa fase si ha la promozione del tumore da parte di un

promotore. Questa fase è reversibile perché se viene tolto il promotore la fase tende a

regredire. Un esempio di promotore possono essere gli estrogeni che causano il

tumore al seno.

In questa fase la dose soglia è misurabile perché il promotore non agisce direttamente

sul DNA, ma su altri target, magari sui recettori.

- progressione: in questa fase le cellule acquisiscono caratteristiche di malignità,

derivanti dall’azione dei clastogeni, i quali sono dei progressori che danneggiano il

DNA facilitando la perdita di controllo da parte della cellula stessa.

In questa fase la cellula diventerà invasiva e si replicherà molto più velocemente.

Esistono poi sostanze co-cancerogene (etanolo, fumo) che favoriscono l’effetto di un

promotore alterando la tossicocinetica di una sostanza.

Questa alterazione avviene prima della fase di iniziazione.

Le mutazioni colpiscono soprattutto gli oncogeni e gli oncosoppressori, perché essi

sono geni che controllano il ciclo cellulare.

Le sostanze cancerogene possono essere classificate in genotossici (interagiscono con

il DNA) ed in epigenetici (non interagiscono con il DNA, ma con altri target come i

recettori).

I genotossici possono agire dopo una dose singola, non hanno una dose soglia (quindi

si incorrerà in un rischio qualitativo), e possono avere un effetto additivo o sinergico

se agiscono su uno stesso target.

I cancerogeni genotossici possono essere:

- di attivazione dipendente, cioè necessitano di una biotrasformazione per essere

tossici. Tra essi ricordiamo idrocarburi policiclici aromatici (catrame, fumo), amine

aromatiche che portano alla formazione di epossidi, composti da azoto-nitroso che

portano alla formazione di sostanze elettrofile.

- di attivazione indipendente. Tra essi annoveriamo sostanze organiche elettrofile

molto reattive (lattoni, epossidi), sostanze inorganiche radioattive (uranio, polonio).

Per vedere se una sostanza è cancerogena si possono effettuare dei test di

cancerogenicità.

Innanzitutto possono essere effettuati dei testi in vitro (test di Anes) per valutare la

mutagenecità della sostanza. Se il test non è positivo può essere che la sostanza è un

promotore, che non agisce quindi direttamente sul DNA.

Per questo bisognerà fare dei test epigenetici (in vitro o in vivo sui topi) per vedere se

il promotore ha attività inducente su enzimi o sulla sintesi del DNA, oppure se

determina l’inibizione delle comunicazioni intercellulari.

Le informazioni che si ottengono da questi test effettuati sugli animali si possono

correlare con le informazioni sulle persone. A tal proposito è stata stilata una tabella

(IARC) in cui sono riportate delle evidenze sulla cancerogenicità di una sostanza in

base alla loro probabilità.

Questa tabella infatti permetterà di classificare le sostanza in base alla loro

cancerogenicità.

Classificazione IARC sulla valutazione della cancerogenicità

gruppo evidenza esempi

1. L’agente è cancerogeno Sufficiente (uomo) Arsenico,aflatossina,

benzene, estrogeni.

2A. L’agente è probabilmente Limitata (uomo) Benzantracene

cancerogeno Sufficiente (animali)

2B. L’agente è un sospetto Limitata o inadeguata (uomo)

Cancerogeno Sufficiente (animali) TCDD, stirene

3. l’agente non è classificabile diazepam

Come cancerogeno

4. l’agente è probabilmente Inadeguata (uomo)

non cancerogeno Inadeguata (animale)

• evidenza sufficiente: esiste una relazione causale tra la sostanza ed il tumore.

• evidenza limitata: e’ credibile l’esistenza di una relazione causale ma possono

essere accettabili anche interpretazioni alternative (caso, fattori confondenti o vizio

sperimentale).

• evidenza inadeguata: quando si realizza una delle 3 possibilità: pochi dati; i dati

possono essere interpretati sulla base del caso; esistono studi che dimostrano la non

cancerogenicità.

Recenti studi hanno dimostrato come l’insorgenza di tumori è favorita da alcuni

fattori: fumo (tumore esofago, polmoni, bocca), alcol (esofago, fegato), infezioni.

Anche la dieta può favorire l’insorgenza di tumori attraverso ingestione di

cancerogeni o agenti inizianti o progressori; produzione di cancerogeni da

componenti della dieta; promozione del tumore indotta da calorie e grassi alimentari.

7.Tossicologia della riproduzione e dello sviluppo

Per tossicità del sistema riproduttivo si intende qualunque effetto negativo prodotto

sulla fertilità femminile e maschile, sulla gravidanza ed allattamento, e sulle

generazioni successive.

Per tossicità dello sviluppo si intende qualunque effetto negativo prodotto negli

organismi in sviluppo durante il periodo embrionale e fetale.

In questo contesto risulta essere importante il concetto di teratogenesi.

La teratogenesi (dal greco "creazione di mostri") indica lo sviluppo anormale di

alcune parti del feto durante la gravidanza, che si traduce nella nascita di un bambino

che presenta gravi difetti congeniti.

La scienza che studia le malformazioni e le anomalie congenite è detta teratologia;

mentre è detta teratogena una sostanza che può provocare tali malformazioni qualora

la madre venga esposta ad essa durante la gravidanza o, in alcuni casi, anche prima di

essa.

La moderna teratologia nasce col caso della talidomide. Nel 1957, la talidomide fu

introdotta nel mercato come blando sedativo.

Ritenuta completamente atossica, fu venduta come farmaco da banco ed, in

particolare, consigliata alle gestanti in caso di nausee mattutine.

A due anni di distanza dalla sua immissione sul mercato, vennero pubblicate

numerose segnalazioni di effetti collaterali.

Tuttavia solo nel 1961 il farmaco fu ritirato dal commercio in relazione ai suoi effetti

teratogeni. Questo farmaco, infatti, determinò la nascita di migliaia di neonati affetti

da focomelia (valutati tra gli 8000 e 10000 casi), una rarissima malattia caratterizzata

da un’alterazione della struttura degli arti.

Altro caso di sostanza teratogena è quello del dietilstilbestrolo. Questo farmaco dava

tossicità dopo 20 anni, riscontrandosi nella prole della madre che aveva assunto tale

farmaco, determinando tumori benigni e maligni.

Oggi per l’uomo tra le sostanze teratogene riconosciute ci sono: radiazioni, infezioni,

traumi materni che vanno ad influire sul feto e sostanze chimiche.

Le conseguenze tossiche indotte da una sostanza teratogena al feto possono essere:

- morte.

- anomalie compatibili con la vita di tipo morfologico (es. mancanza di un dito, o di

un arto) o di tipo funzionale (es. difetti al SNC).

- ritardo nella crescita.

- tumori: è una conseguenza molto rara.

Gli effetti tossici di una sostanza dipendono dal momento in cui tale sostanza è stata

assunta. Per questo si possono avere 3 momenti dello sviluppo fetale:

1. periodo pre-embrionario: prime 2 settimane di vita. In questa fase il teratogeno ha

un effetto del tutto o nulla, cioè o c’è l’effetto molto esteso (causa aborto spontaneo)

oppure c’è un danno limitato che non porta a conseguenze, in quanto la cellula colpita

viene sostituita.

2. periodo embrionario: va dalla 3 settimana al 8 settimana. È il periodo più delicato

perché è il periodo in cui si sviluppano gli organi. In questa fase il teratogeno può

determinare la modificazione di qualche organo, alterando la sua morfologia oppure

può indurre l’espulsione del feto.

3. periodo fetale: va dal 4 mese in poi. È il periodo dell’accrescimento e della

maturazione funzionale. In questa fase si può dunque avere un’alterazione

morfologica o funzionale.

I teratogeni si possono distinguere in:

- teratogeni diretti: agiscono direttamente sul feto, ma non sono tossici per la madre

(sono i più pericolosi).

- teratogeni indiretti: agiscono sulla madre ed indirettamente hanno degli effetti sul

feto.

Le sostanze teratogene agiscono attraverso diversi meccanismi d’azione:

Di conseguenza è importante per quanto possibile vedere se una sostanza ha efetti

tossici sul feto. A tal proposito si effettuano dei test quali:

• test di teratogenesi: consiste nel somministrare ad un ratto incinta la sostanza fino

al termine della gravidanza. Ha lo scopo di verificare gli effetti teratogeni nel periodo

di massima sensibilità. L’end-point si avrà con la sopravvivenza e morfologia dei feti

prima della nascita.

• Test di fertilità e riproduttività: consiste nel somministrare ai ratti maschi la

sostanza 4-10 settimane prima dell’accoppiamento, e alle femmine 2 settimane prima

dell’accoppiamento.

Ha lo scopo di verificare la capacità riproduttiva di maschi e femmine dopo

esposizione per tutto un ciclo spermatogonico e ovarico.

L’end-point si avrà con la verifica dello sviluppo dei gameti, la fertilità, la

sopravvivenza prima e dopo l'impianto.

Accanto a questi studi effettuati sugli animali possono essere correlati studi di tipo

epidemiologico: studi di caso-controllo, studi di coorte, case report, ecc.

Anche in questo caso è stata stilata una tabella da parte della FDA, in cui le sostanze

vengono classificate in base alla loro teratogenicità, in diverse classi:

- A: comprende sostanze non teratogene. Tale categoria comprende pochi farmaci

come il Paracetamolo, anestetici locali ed alcuni antibiotici (penicillina).

- B: comprende sostanze che possono presentare effetti sugli animali ma non sulle

donne. Mancano delle informazioni.

- C: comprende sostanze che possono essere rischiose per gli animali, ma mancano

delle informazioni sulle donne. Questi farmaci vanno assunti solo se i possibili

benefici risultano essere maggiori dei rischi.

- D: comprende sostanze molto rischiose per il feto, ma che devono essere assunte

per evitare conseguenze peggiori, per casi di emergenza (es. farmaci epilettici).

- X: comprende sostanze che determineranno anomalie al feto (es. talidomide). Sono

sostanze che devono essere vietate durante la gravidanza.

8.Variazioni della tossicità:la tolleranza

La tolleranza è la perdita di risposta terapeutica dopo somministrazione cronica di un

farmaco. Comporta l’aumento della dose per avere lo stesso effetto.

Esistono 2 tipi di tolleranza:

1. Tolleranza innata: è la resistenza ad un farmaco, determinata geneticamente, che

è osservabile sin dalla prima volta che il farmaco viene assunto.

2. tolleranza acquisita, distinguibile in:

- tolleranza su base farmacocinetica: determinata da un incremento del metabolismo

di quel farmaco.

- tolleranza su base farmacodinamica: determinata da un’alterazione tissutale, cioè il

farmaco arriva a destinazione ma non viene riconosciuto.

- tolleranza su base comportamentale (es. del topo con la cocaina. Il topo sa che sta

per assumere cocaina quindi in lui si manifestano degli effetti prima che venga

somministrata la sostanza, la quale sembrerà aver diminuito la risposta).

In alcuni casi si può manifestare l’effetto opposto della tolleranza, la

sensibilizzazione caratterizzata da un incremento della risposta del farmaco in

seguito alla somministrazione di una dose bassa.

Tra i meccanismi di tollerabilità più importanti ricordiamo sicuramente la

TACHIFILASSI: fenomeno per cui, somministrando in successione piccole dosi di

un farmaco, si assiste all'instaurarsi di uno stato di resistenza per cui si ha la rapida

diminuzione dell'intensità della risposta fisiologica al farmaco stesso. È un fenomeno

rapidissimo.

Esempi di tachifilassi si hanno somministrando nicotina, la quale determina

refrattazione (inattivazione) del suo recettore, attraverso una desensitizzazione del

recettore nicotinico in seguito a depolarizzazione dovuta all’inattivazione dei canali

al sodio voltaggio dipendenti.

Lo stato refrattario si avrà quando l’agonista permane sul recettore per un lungo

tempo.

Altro esempio di tachifilassi è l’internalizzazione del recettore, il quale viene

inglobato da delle vescicole che possono indirizzarlo ad un riciclo oppure alla

degradazione.

Poi c’è pure il fenomeno del disaccoppiamento recettoriale. Esso si manifesta

quando il recettore Beta viene stimolato, le sub-unità Beta e Gamma vanno ad

attivare una chinasi del recettore Beta, la quale fosforila una porzione interna del

recettore Beta, favorendo un legame tra le arrestine (proteine ubiquitarie) e questa

porzione del recettore impedendo successivamente il legame con le proteine G.

Si parlerà di disaccoppiamento omologo quando il recettore si disaccoppia in seguito

all’interazione con l’agonista per quello stesso recettore.

Si parlerà di disaccoppiamento eterologo quando il recettore si disaccoppia in seguito

all’interazione con altri agonisti che agiscono su altri recettori.

9.Idiosincrasia

Le risposte idiosincratiche sono risposte farmacologiche alterate su base genetica, che

si manifestano alla prima somministrazione.

A differenza delle risposte allergiche non coinvolgono il sistema immunitario.

Le risposte idiosincratiche possono essere distinte in:

- ridotte o aumentate: la succinilcolina (bloccante neuromuscolare) ad esempio, a

basse dosi determina molti minuti di apnea, perché l’enzima (succinilcolinesterasi)

che degrada tale sostanza non è ben espresso.

Nelle persone in cui tale enzima si trova in gran quantità invece bisogna

somministrare più succinilcolina perché essa viene rapidamente degradata.

Oppure ancora c’è l’esempio del polimorfismo dell’alcol, infatti ci sono individui che

hanno un aumento o ridotta presenza di aldeide deidrogenasi, la quale determina

accumulo di acetaldeide causando vasodilatazione.

Poi ci sono risposte idiosincratiche propriamente dette.

Tra esse ricordiamo il favismo, disturbo diffuso nelle zone malariche (Sardegna,

Ferrara) associato ad un difetto del gene che codifica per la glucosio-6-fosfato-

deidrogenasi, responsabile della produzione di NADPH.

Questo disturbo si manifesta attraverso anemia emolitica, caratterizzato dalla

distruzione dei globuli rossi, che determina ipossia.

Il favismo si può manifestare sia cronicamente che acutamente, magari dopo

l’assunzione di alcuni cibi (fave) o farmaci, oppure inseguito a delle infezioni. Le

sostanze contenute in questi prodotti (cibi o farmaci) vanno ad ossidare la membrana

dei globuli rossi.

Solitamente tale membrana è protetta dal NAPH, dal quale derivano dei scavanger

(antiossidanti) utili nel processo di ossidazione.

Le persone affette da favismo in cui manca l’enzima che produce NADPH saranno

affette da anemia emolitica.

La patologia si incrementa soprattutto sul cromosoma X, quindi i più colpiti sono i

maschi emizigoti.

L’anemia emolitica è un fenomeno autolimitante, in quanto va a colpire solamente i

globuli rossi più anziani e non tutti, per tal motivo essa non è una patologia mortale.

Il sintomo più grave che si può riscontrare è l’insufficienza renale, perché tutta l’Hb

rilasciata andrà nel rene intasando il glomerulo renale.

Altri sintomi riconosciuto sono: splenomegalia (aumentato volume della milza a

causa dell’eccessiva degradazione di globuli rossi), ittero, dolori lombari.

Tra i farmaci che possono causare anemia emolitica ricordiamo: antimalarici,

sulfamidici, chinolonici, analgesici (acetilsalicilico).

La terapia preveder ospedalizzazione e trasfusione di sangue nei casi più gravi.

Altra patologia acuta legata a difetti genetici è la porfiria. Essa precisamente è legata

alla biosintesi dell’eme, a cui partecipano 6-7 enzimi.

Si possono distinguere 2 tipi di porfirie: eritropoietiche (difetto nel midollo osseo) ed

epatiche (difetto nel fegato).

Tra le porfirie epatiche ricordiamo la:

- porfiria acuta intermittente: legata ad un difetto all’enzima porfobilinogeno

deaminasi del quale si avrà un deficit che verrà ricompensato dalla D-ala sintetasi

responsabile dell’accumulo di porfobilinogeno e di acido delta amino levulinivo (D-

ala), determinando patologie e disturbi a livello neurologico.

Ciò può essere favorito dall’assunzione di particolari sostanze (barbiturici) induttori

epatici, ovvero sostanze che inducono citocromi (eme dipendenti) per aumentare il

metabolismo.

Quando vengono assunti barbiturici, che sono induttori epatici, si necessita di più

eme e di conseguenza si accelera la sintesi sia di citocromi che di eme.

Se è presente un difetto nell’enzima porfobilinogeno deaminasi si avrà un accumulo

di questi metaboliti tossici.

- porfiria cutanea tarda: il difetto genetico è localizzato nella uroporfobilinogeno

decarbossilasi, che porterà all’accumulo di uroporfirine (sostanze fototossiche che

con la luce solare si eccitano e causano manifestazioni cutanee).

10.Interazioni tra farmaci

Possono portare a modificazioni quali-quantitative sull’azione di un farmaco causata

da altri farmaci contemporaneamente presenti nell’organismo.

Non è necessario che i due farmaci siano somministrati insieme: alcuni farmaci sono

in grado di condizionare la risposta ad un farmaco assunti in un tempo successivo.

Le interazioni comunque particolarmente pericolose si avranno quando si assumono

più farmaci in un giorno (gli anziani per esempio).

Di sicuro le interazioni più pericolose sono quelle che riguardano farmaci a basso

indice terapeutico come anticoagulanti, ipoglicemizzanti, immunosoppressori.

Le interazioni tra farmaci possono dare degli effetti positivi (potenziamento

dell’azione desiderata, contrasto di effetti tossici) o negativi (insuccesso del

trattamento, comparsa di effetti tossici).

Le interazioni possono essere su base farmaceutica, farmacodinamica e

farmacocinetica.

Tra le interazoni su base farmaceutica ricordiamo l’incompatibilità tra sostanze che

vengono inattivate o tendono a precipitare se mescolate in soluzioni non appropriate

o in presenza di sostanze che variano il pH (es. l’amfotericina precipita in salina).

Le interazioni su base farmacocinetica riguardano soprattutto i processi di:

- assorbimento: (velocità dello svuotamento gastrico, variazione del pH gastrico,

competizione con i sistemi di trasporto, effetto di primo passaggio, ecc).

Sostanze che possono determinare questo tipo di interazione sono gli antiacidi

(variano il pH e chelano i metalli pesanti), anti H2 ed inibitori di pompa ( variano il

pH), procinetici come i lassativi, e sostanze con attività colinergica che rallentano lo

svuotamento gastrico.

Da considerare è anche l’interazione con il cibo, ad esempio alimenti che contengono

vitamina K interagiscono con le cumarine riducendo l’attività anticoagulante; oppure

i cibi proteici interagiscono con L-DOPA utilizzando gli stessi trasportatori;

oppure ancora il latte può ridurre l’assorbimento intestinale delle tetracicline.

- metabolismo: le interazioni in questo caso avvengono sia a livello epatico sia e

livello delle mucose intestinali.

Non tutti i farmaci della stessa classe hanno la stessa propensione ad indurre

interazioni.

Es. tutti i macrolidi inibiscono il CYP3A4, ad eccezione della azitromicina.

Tra le interazioni più importanti a livello del metabolismo ricordiamo:

Calcio antagonisti e statine possono aumentare il rischio d miopatie;

rifamicina e contraccettivi possono aumentare il rischio di sanguinamenti

intermestruali.

Le interazioni su base farmacodinamica possono portare ad effetti di antagonismo

(naxolone con morfina, si annullano); sinergico (alcol con benzodiazepine aumentano

l’effetto sedativo). Queste interazioni avvengono a livello recettoriale.

Poi si possono avere delle interazioni sui meccanismi di trasporto intracellulare

(tetracicline e guanidina si ha perdita dell’effetto antipertensivo); o delle interazioni

sullo stesso sito e sistema fisiologico (anticoagulanti con salicilati determinano

emorragie, oppure FANS con ACE-inibitori si ha la perdita dell’effetto antipertensivo

per il blocco delle prostaglandine a livello renale).

11.Interazione tra erbe e farmaci

Molto note sono anche le interazioni tra erbe e farmaci. Esse possono essere su base

farmacocinetica e farmacodinamica, e possono riguardare interazioni sui citocromi e

strutture di trasporto, influenzando così il metabolismo.

Tra le principali erbe che possono avere interazioni con i farmaci ricordiamo:

- iperico: ha un'efficacia paragonabile ad alcuni psicofarmaci nella cura

della depressione lieve e moderata. Il suo principio attivo, l’iperforina è in grado di

inibire il reuptake della serotonina.

Sono stati evidenziate interazioni con altri farmaci, metabolizzati dal sistema

enzimatico microsomiale P450, in quanto la pianta è un forte induttore del CYP 3A4,

enzima che metabolizza l'80% dei farmaci in commercio, alcuni tra i tanti il warfarin,

gli antiepilettici e gli anticoncezionali. Inoltre essendo inibitore in particolare dei

CYP-2C9 e 2C19 presenta interazioni con immunosoppressori (ciclosporina),

aumentando il rischio di avere un rigetto.

Tra i sintomi che si manifestano di più ricordiamo sanguinamento intermestruale in

pazienti trattati con contraccettivi orali.

Se assunto in concomitanza con altri farmaci antidepressivi può provocare sindrome

serotoninergica, per la presenza eccessiva di serotonina.

- ginseng: è una droga adattogena utilizzata soprattutto per superare le condizioni di

stress, in quanto stimola il SNC, il sistema muscolare e quello immunitario.

Il ginseng inibisce le fosfodiesterasi ed una eventuale interazione con inibitori delle

MAO potrebbe causare tremore, insonnia, dovuta ad una ipereccitazione a livello

centrale.

- camomilla: dati di laboratorio dimostrano che la camomilla può inibire il CYP3A4

e quindi avere in teoria la capacità di ridurre il metabolismo ed aumentare la

concentrazione serica ed il rischio di tossicità di farmaci quali calcio antagonisti,

lovastatina e la simvastatina.

La camomilla può avere effetti additivi quando associata a sedativi o a prodotti

naturali quali alcool, kava, Melissa e Valeriana.

- liquirizia: a causa dei suoi effetti aldosterone-simili, per i quali può causare

ritenzione idrica, aumento della pressione e perdita di potassio, la liquirizia non

dovrebbe essere assunta a dosi superiori a 3 g/die e per più di 6 settimane.

Questi effetti possono essere particolarmente gravi in soggetti ipertesi, cardiopatici,

diabetici e nefropatici.

Inoltre potrebbe ridurre l’effetto di farmaci anti-ipertensivi, in particolare

ACEinibitori, tiazidici, diuretici dell’ansa e diuretici risparmiatori di potassio

(spironolattone, triamterene, amiloride).

Pazienti che assumono digossina e liquirizia, a causa della capacità di quest’ultima di

causare ipopotassiemia, possono andare incontro a tossicità da digitale che si può

manifestare con nausea, alterazioni visive e gravi aritmie cardiache.

La liquirizia può aumentare i livelli serici di corticosteroidi ed aumentare la

possibilità di reazioni avverse. In uno studio effettuato su 6 volontari sani è stato

somministrato prednisolone con o senza 200 mg di glicirrizina, un costituente della

liquirizia. È stato dimostrato che la glicirrizina aumenta i livelli plasmatici di

prednisolone a causa di una riduzione del suo catabolismo.

Sembra inoltre che l’acido glicirretinico possegga di per sé effetti simil-

corticosteroidi. Per le stesse ragioni, l’acido glicirretinico deve essere somministrato

con cautela nelle donne in trattamento con contraccettivi orali.

12.Antidoti

Sono sostanze che attenuano l’azione di un veleno. Si dividono in esterni ed interni

(sistemici) in base al meccanismo d’azione.

Gli antidoti esterni prevengono l’assorbimento del veleno a livello intestinale.

Devono essere assunti prima dell’assorbimento sistemico, in concomitanza con altri

antidoti che favoriscono l’eliminazione per via renale del veleno o che prevengono la

bioattivazione.

Per prevenire l’assorbimento del veleno si possono somministrare degli emetici in

modo da favorire l’espulsione delle sostanze attraverso il vomito.

L’emesi non è consigliata per i detersivi perché potrebbe creare problemi di

soffocamento a livello respiratorio; e neanche quando il paziente è in uno stato di

incoscienza; e in caso di assunzione di eccitanti perché l’emesi potrebbe favorire un

aumento delle convulsioni.

Tra i farmaci emetici più usati c’è l’apomorfina somministrata per via sottocutanea,

stimola la CTZ. Non viene data ai bambini perché può determinare effetti collaterali a

livello motorio.

Per i bambini si può usare lo sciroppo di ipecacuana, il cui principio attivo emetina

stimola direttamente la CTZ.

Oltre all’emesi si possono utilizzare altri rimedi per l’avvelenamento come ad

esempio l’uso di sostanze purganti (Mg solfato o sodio solfato) che favoriscono il

passaggio delle sostanze dal tratto gastrointestinale. Queste sostanze sono però

sconsigliate a chi soffre di insufficienza renale.

Oppure si possono usare degli assorbenti come il carbone attivo (attivo perché è

micronizzato), usato in polvere, che grazie alla sua struttura porosa favorisce

l’assorbimento del veleno dallo stomaco. È praticamente inutile contro i caustici

basici o acidi.

Il carbone attivo però ha un limite, infatti il massimo dell’efficienza antidotale si ha

quando il rapporto tra carbone e veleno e di 10 a 1.

Considerando che si possono somministrare 40-50 g di carbone, esso può essere

utilizzato solo per i veleni potenti, cioè che sono tossici a basse dosi.

Per le sostanze liposolubili (idrocarburi, oli essenziali) si può invece usare l’olio di

vaselina. Mentre per queste sostanze è sicuramente sconsigliato l’uso di proteine del

latte e dell’uovo perché esse hanno azione chelante che favorisce il loro scioglimento

e quindi può determinare un aumento di tossicità.

Per l’ingestione di detersivi o saponi, ovvero sostanze che formano bolle, è

consigliato il dimeticone.

Come antidoti esterni ci sono anche sostanze che sono selettive per un veleno

specifico. Esse agiscono a livello gastrointestinale, e chelano il veleno,

neutralizzandolo o facendolo precipitare.

Tra queste sostanze ricordiamo ad esempio l’amido, utilizzato per le intossicazioni

da iodio; e Sali organici del Calcio usati per le intossicazioni da acido ossalico,

floruri; abbiamo anche il sodio solfato usato per il piombo.

Gli antidoti sistemici invece vengono usati quando il veleno è già stato assorbito.

Tra essi ricordiamo:

A. CHELANTI: agiscono attraverso chelazione sui metalli. Possono essere usati

anche in caso di sovradosaggio.

- Ca, Na2, EDTA usato negli avvelenamenti di piombo. Non ha uso orale, ma solo

sistemico. È utilizzato perché a differenza del Na EDTA non chela anche il Calcio,

ma solo il piombo.

- Na, EDTA usato nell’ipercalcemia perché chela anche il Calcio.

- Dimercaprolo (BAL british anti leuside) è usato per i metalli che hanno affinità

per il gruppo SH (mercurio, oro, ecc). è somministrato per via intramuscolare.

- Deferoxamina chela il ferro, è usato anche nei casi di Beta-talassemia e nei casi di

emosiderasi (accumulo eccessivo di ferro).

- Cobalto edetato ed idrossicobalamina sono usati contro il cianuro.

L’idrossicobalamina diventa cianocobalamina (vit. B12 dopo la sostituzione del suo

OH con il cianuro). Ha uso anche in ambito medico, in casi di eccessiva presenza di

nitro prussiato sodico (vasodilatatore dovuto alla liberazione di nitrossido).

Il cianuro è molto tossico, esso blocca il Ferro nella forma 3+, causando problemi

nella respirazione.

- Protamina solfato è usato nei casi di sovradosaggio di eparina.

- Penicillamina è usata per i metalli che si legano ad SH. Ha un uso orale ed anche

impiegata in ambito medico per le intossicazioni da Rame, sostanza tossica per il

SNC e per il fegato (sindrome di Wilson).

- Succimero è usato per le intossicazioni da Rame. Può essere usato anche dai

bambini.

B. SOSTANZE CHE ACCELERANO LA DETOSSIFICAZIONE:

- Sodio tiosolfato è usato per l’intossicazione di cianuro, il quale viene smaltito

dall’enzima rodanasi (sulfametiltransferasi), responsabile della trasformazione del

cianuro in tiocianato (è innocuo).Il sodio tiosolfato può fungere da substrato

favorendo l’azione dell’enzima.

- N-acetilcisteina si usa nei casi di epatotossicità. Essa infatti fornisce la cisteina

necessaria per la formazione di glutatione, tripeptide formato da glutammato, glicina

e cisteina che ha la funzione di proteggere il fegato, mantenendo l’integrità delle

membrane biologiche.

Può essere usato ad esempio pere le intossicazioni da paracetamolo o solventi

alogenati.

C. SOSTANZE CHE BLOCCANO LA FORMAZIONE DI COMPOSTI

TOSSICI:

- Etanolo somministrato in quantità necessaria satura l’enzima alcol deidrogenasi,

responsabile dell’ossidazione del metanolo, e di conseguenza della formazione di

formaldeide (è tossica, provoca danni alla vista).

- Monoacetina è usata per le intossicazioni da fluoro acetati (composti tossici), usati

come ratticidi che agiscono sul ciclo di Krebs bloccandolo.

La monoacetina fornisce i gruppi acetati che competono con l’enzima, riducendo così

la formazione di fluoro acetati.

D. SOSTANZE CHE ACCELERANO L’ELIMINAZIONE DEL VELENO:

- Ammonio cloruro acidifica le urine favorendo l’eliminazione di basi deboli

(anfetamine).

- Bicarbonato di sodio rende l’urina più alcalina favorendo l’eliminazione di acidi

deboli ( salicilati).

E. SOSTANZE CHE SPIAZZANO IL TOSSICO DAI RECETTORI:

- Naloxone è usato nei casi di overdose da oppiacei (eroina, morfina). È

somministrato per via endovenosa.

- Flumazemil usato per le intossicazioni da benzodiazepine. Può essere usato anche

nelle analisi differenziali, cioè quando non si conosce la causa dell’intossicazione.

- Sodio nitrito è un metaemoglobinizzante, trasforma il Ferro da 2+ a 3+, formando

metaemoglobina. Viene usato soprattutto nei casi di intossicazione da cianuro perché

fa si che il cianuro si leghi alla metaemoglobina (Fe 3+), spiazzandolo dal Fe 3+ dei

citocromi.

- Ossigeno usato per le intossicazioni da monossido di carbonio.

- Neostigmina usato per le intossicazioni da curarici, in quanto essa blocca

l’acetilcolinesterasi aumentando la presenza di acetilcolina (non passa la barriera

ematoencefalica), la quale va a spiazzare il tossico (bloccante neuromuscolare) dal

recettore nicotinico.

- Vitamina K usata nei pazienti scoagulati, che rischiano un’emorragia dovuta al

sovradosaggio di warfarin. È un’antagonista del warfarin.

F. SOSTANZE CHE BLOCCANO I RECETTORI ATTIVATI DAL TOSSICO

- Atropina è usata per le intossicazioni da esteri organo fosforici (gas nervini), che

bloccano l’acetilcolinesterasi e sono caratterizzati da ipertonocolinerigco, infatti

determinano un aumento di acetilcolina causando la refrattazione dei recettori

nicotinici, determinando blocco della respirazione.

L’atropina non è salva vita però previene gli effetti dell’ipertonocolinergico sul

recettore muscarinico (bradicardia).

G. SOSTANZE CHE RIGENERANO I RECETTORI ALTERATI

- pralidossima è salva vita. È un ossima (NO), che idrolizza l’estere fosforico

riattivando l’enzima acetilcolinesterasi. La pralidossina però deve essere

somministrata entro 8 ore dall’avvelenamento, altrimenti non ha effetto.

- Blu di metile usato nelle metaemoglobinemie, accelera la riduzione di

metaemoglobina in emoglobina.

H. SOSTANZE CHE RIPRISTINANO COMPONENTI FISIOLOGICI

ALTERATI DAL TOSSICO

- Calcio cloruro ripristina le scorte di Calcio esaurtie da un veleno che determina

ipocalcemia.

I. SOSTANZE CHE LIMITANO I DANNI CUTANEI-MUCOSO PRODOTTI

DAL VELENO E NE ACCELERANO LA RIPARAZIONE.

- Magaldrato (magnesio alluminato idrato).

Esistono poi anche dei metodi di depurazione, utili per eliminare il veleno presente

all’interno dell’organismo. Questi metodi sono:

- diuresi forzata: è un metodo non invasivo, consiste nel somministrare 6-7 litri di

soluzione fisiologica, favorendo la diuresi e quindi l’eliminazione di sostanze

velenose presenti nell’organismo.

La diuresi forzata può essere alcalina o acida in base all’assunzione di cloruro

d’ammonio o bicarbonato di sodio. Essa permetterà di eliminare acidi e basi deboli.

- emodialisi: è un metodo invasivo, è una depurazione del sangue effettuata tramite

macchina, quando si ha danno renale.

Essa verrà usata quando il veleno è localizzato nel sangue ed ha un volume di

distribuzione basso.

Si può effettuare per i salicilati o etanolo.

- dialisi peritoneale: viene effettuata anche in caso di danno renale, e non richiede

ospedalizzazione. Consiste nello scaricare nella pancia 3-4 volte al giorno circa 10

litri di soluzione fisiologica, che verrà poi eliminata attraverso diuresi.

Questo metodo si basa sullo scambio di liquido tra i vasi mesenterici.

- trasfusione di sangue: si effettua nei casi più gravi di metaemoglobinemie.

13.Cardiotossicità

Il cuore è una unità funzionale costituita:

1) tessuto muscolare (miocardio).

2) un sistema di formazione (nodi seno-atriale e atrio-ventricolare) e conduzione

dell’impulso elettrico (fascio di his e fibre purkinje).

3) un sistema di vene ed arterie coronarie.

L’effetto pompa del cuore è reso possibile da una successione ritmica di contrazioni

(sistole) e rilassamenti (diastole) del miocardio. La direzione del flusso sanguigno è

determinata dall’apertura e chiusura delle valvole cardiache.

La cellula muscolare (miocita) costituisce il 25 % delle cellule cardiache. Essa è una

cellula differenziata terminale, cioè non prolifera ma può ipertrofizzare (es. Per

compensare danno ischemico).

Il fibroblasto (principale cellula “non muscolare”) invece prolifera, specialmente

dopo insulto tossico.

È responsabile del remodelling post infarto e fibrosi dopo insulto tossico.

Il cardiomiocita è caratterizzato da un potenziale d’azione.

Fase 0: depolarizzazione (apertura canali na+)

Fase 1: ripolarizzazione rapida, con chiusura dei canali na+ ed apertura canali k+.

Fase 2 (plateau) apertura canali ca++ (l-type o t-type).

Fase 3 (ripolarizzazione) chiusura ca++ ed apertura canali k+.

Fase 4 riposo.

Potenziale membrana diastolico, è mantenuto dal Na/K atpasi.

I danni cardiaci possono essere funzionali e strutturali, quando colpiscono le funzioni

e la struttura dell’organo. Oppure possono essere diretti ed indiretti, a seconda se

agiscono direttamente sull’organo o sono mediati dal SNA.

Tra i principali danni cardiaci ricordiamo:

- anomalie del ritmo: caratterizzate da aritmie sopraventricolari (atriali), sono

asintomatiche e non fatali.

Aritmie ventricolari sono sintomatiche, caratterizzate da perdita di coscienza, e sono

anche fatali. Sono generate da lesioni miocardiche secondarie a danno ischemico,

infarto.

Blocco cardiaco riduzione della velocità di conduzione.

- danno ischemico: caratterizzato da sbilanciamento tra domanda di ossigeno e

perfusione.

Può manifestarsi come coronaropatia aterosclerotica (con conseguente ostruzione) o

coronarospasmo non associato ad aterosclerosi.

Il danno ischemico si manifesta con necrosi ed apoptosi (nella zona periferica) dei

miociti. Il cuore va incontro a rimodellamento, con cicatrizzazione e fibrosi della

zona danneggiata, e ipertrofia dei miociti rimanenti.

Tra le sostanze cardiotossiche ricordiamo:

- Alcol: può causare effetti acuti, agendo da domotropo negativo (riduce la velocità di

conduzione dell’impulso). Oppure effetti cronici a livello funzionale e strutturale, o

per effetto di deficienze cardiache (es. tiamina).

- Antiaritmici: l’effetto tossico è una estensione dell’effetto farmacologico. Esistono

diverse classi di antiaritmici.

Classe 1 bloccanti del Na (chinidina), bloccano il potenziale d’azione, impediscono la

risalita e facilitano aritmie da rientro, mettendo le cellule in una condizione di

depolarizzazione rapida.

Classe 2 Beta-bloccanti (propanololo) determinano ipotensione e bradicardia.

Classe 3 bloccanti del K, aumentano il potenziale d’azione ed il tempo di refrattarietà,

causando aritmie.

Classe 4 Calcio antagonisti vaso selettivi ad alte dosi determinano bradicardia, cardio

selettivi a basse dosi causano tachicardia, per eccessiva caduta di pressione a livello

periferico.

- Glucosidi cardioattivi: in presenza di ipopotassemia danno ipereccitabilità. La

tossicità si manifesta soprattutto dopo trattamento cronico con diuretici, o attraverso

il blocco del vago per rilascio di acetilcolina.

- Antitumorali: come la Doxorubicina che causa danno mitocondriale attraverso la

formazione di radicali liberi, sovraccarico di Calcio oppure tramite induzione di

apoptosi.

- Antistaminici: bloccano la conduttanza del K e del Calcio. Il loro effetto viene

esaltato quando sono associati a macrolidi, i quali alterano il metabolismo.

- Solventi: il toluene ad esempio aumenta la sensibilità per le catecolamine.

- Metalli pesanti: piombo, cobalto cadmio, ecc.

- Propellenti degli aerosol: contengono fluoroalcani, i quali sono molto tossici,

possono provocare arresto cardiaco e irritazione del tratto respiratorio.

14.Tossicità apparato respiratorio

Svolge la funzione di scambio di gas (O2-CO2) tra l’organismo e l’ambiente esterno.

E’ costituito da diversi elementi:

REGIONE NASO-FARINGEA è tappezzata da un epitelio mucoso altamente

vascolarizzato. Funzioni: riscaldamento e umidificazione dell’aria, filtrazione delle

particelle più grosse, dilavamento dei gas solubili.

REGIONE TRACHEO-BRONCHIALE costituita da trachea bronchi - bronchioli.

Trachea e bronchi, sono caratterizzate dalla presenza di cellule epiteliali ciliate e non

ciliate (mucose e sierose). Le prime producono muco che ricopre l’epitelio (barriera

protettiva viscoelastica), le cellule sierose mantengono fluido il muco, che viene

spinto dall’epitelio cigliato (sotto il controllo del sistema nervoso centrale) verso le

cavità nasali per l’eliminazione.

La superficie mucosa svolge un importante ruolo di protezione dell’epitelio tracheo-

bronchiale sia meccanico, che chimico. Infatti, il muco possiede proprietà

antiossidanti, di protezione dagli acidi ed scavenger antiossidanti.

I bronchi si dividono in successive ramificazioni di diametro inferiore.

Dalla struttura cartilaginea dei bronchi si arriva a quella non cartilaginea dei

bronchioli che originano la zona di scambio gassoso costituita dai bronchioli

respiratori e gli alveoli del polmone (REGIONE ALVEOLARE).

Gli ACINI sono costituiti da un bronchiolo terminale con i suoi bronchioli respiratori,

i dotti ed i sacchi alveolari.

Un acino può essere costituito da 2-8 unità ventilatorie (unità ventilatoria: regione

comprendente alveoli distali e dotti alveolari facenti capo a ciascun dotto-bronchiolo-

alveolare).

I meccanismi di difesa dei polmoni sono :

- ASPECIFICI: clearance di particelle e fagocitosi consentono una rapida rimozione

che riduce il tempo disponibile per causare danno al tessuto polmonare o per

consentire l’assorbimento sistemico.

1) clearance tracheo-bronchiale: Epitelio ciliato che determina un efficiente

“ascensore” mucociliare che trasporta particelle depositate e macrofagi carichi di

particelle verso la cavità orale dove sono ingeriti ed eliminati dal sistema gastro-

intestinale.

2) clearance polmonare avviene attraverso:

A) Intrappolamento nel muco e rimozione attraverso l’ascensore mucociliare.

B) Fagocitosi via macrofagi e rimozione come sopra.

C) Fagocitosi via macrofagi e rimozione attraverso il circolo linfatico.

- SPECIFICI:

1) risposta immunitaria, determina i meccanismi di difesa acquisiti nel tempo e

stimolati dalla costante esposizione a microrganismi, e vari materiali.

Questa risposta tuttavia può essere causa di fenomeni allergici (asma) o di

sensibilizzazione (diossido di zolfo, ozono) che determinano broncocostrizione acuta

o ritardata per rilascio di mediatori chimici dell’infiammazione.

2) proliferazione cellulare: il parenchima polmonare può andare incontro a

riparazione cellulare.

Un danno alle cellule di tipo I può essere seguito da proliferazione di cellule di tipo 2.

Possono proliferare anche le cellule endoteliali dei capillari, le cellule interstiziali e i

macrofagi.

L’eccessiva proliferazione di fibroblasti può indurre danno al polmone.

Risposte acute del polmone all’insulto tossico

1) Broncocostrizione (contrazione della muscolatura liscia): reazione acuta dovuta

alla liberazione di acetilcolina e di mediatori dell’infiammazione; oltre che al rilascio

di tachichinine (fumo di sigaretta, formaldeide, etere).

Inoltre anche l’aumento di cGMP determina broncocostrizione.

2) Edema polmonare: risposta essudativa acuta ad una lesione delle vie aeree.

Una lesione acuta delle vie aeree può comportare il rilascio di mediatori vasoattivi,

che alterano la permeabilità vascolare ed indurre al rilascio di liquidi e proteine

plasmatiche dal distretto vascolare alle superfici alveolari con conseguente riduzione

del calibro delle vie aeree e riduzione degli scambi gassosi.

3) Iperresponsività dei meccanismi di difesa (clearance): L’iperesponsività è

associata a sostanze che danno lesioni acute infiammatorie ed attivano la risposta

immunitaria-rendono la muscolatura liscia del tratto respiratorio più suscettibile alla

costrizione.

4) iporesponsività dei meccanismi di difesa (clearance): riduzione della clearance

muco-ciliare (fumo di sigaretta, ac. Solforico, ozono) determina un aumento del

tempo di permanenza delle sostanze tossiche a contatto con l’epitelio respiratoria

causando danno.

Risposte croniche del polmone all’insulto tossico

Si instaurano quando i processi di difesa o riparatori non sono in grado di revertire il

danno derivante da una esposizione acuta ad alte o cronica a basse concentrazioni di

tossico.

1) fibrosi polmonare: è dovuta ad un eccessivo deposito ed accumulo di collagene

che diminuisce l’elasticità polmonare e i processi di scambio gassoso. Esistono 19

tipi di collagene nei mammiferi. Molti di questi sintetizzati nel polmone. I tipi più

diffusi sono tipo I e II.

Può essere causata anche dall’amianto, e bleomicina (antitumorale).

2) enfisema: distruzione delle cavità alveolari, con conseguente aumento degli spazi

aerei e riduzione degli scambi gassosi, con rischio di dispnea e tumori respiratori.

Il fumo di sigaretta è coinvolto nella genesi dell’enfisema.

È importante inoltre che rimanga equilibrato il rapporto tra proteasi (elastasi,

danneggiano il parenchima) e antiproteasi (proteggono il parenchima).

3) bronchite cronica: eccessiva produzione di muco nell’albero bronchiale e tosse

cronica ricorrente. Il fumo di sigaretta associato ad agenti inquinanti (diossido di

zolfo, smog, particolato) ne sono la causa primaria.

4) asma: Malattia delle vie aeree di conduzione caratterizzata da un’aumentata

responsività della muscolatura liscia.

Possibili cause sono aumento di sensibilità dei recettori colinergici, aumentato

accesso del tossico alle terminazioni nervose sensitive, aumentato rilascio di

mediatori dell’infiammazione.

5) cancro al polmone: Il fumo di sigaretta è causa del 80-90% casi di cancro al

polmone. Possibili cancerogeni sono formaldeide, silice, materiali fibrosi sintetici,

fumi di saldatura, polveri di alcuni tipi di legno, amianto e fumo di sigaretta.

La tossicità a carico dell’apparato respiratorio può essere dovuta sia a:

SOSTANZE TOSSICHE DA INALAZIONE GASSOSE:

A) gas: sostanze che si trovano allo stato gassoso in condizioni di temperatura e

pressione ambiente. Possono essere assorbiti lungo tutto il tratto inalatorio.

CLASSIFICAZIONE ESEMPI

Irritanti (primari, secondari) NH3, ozono, alogeni

Asfissianti semplici - chimici azoto, metano, elio - CO, CN

Deprimenti del SNC idrocarburi, etere, benzene

B) aerosol: sospensione di particelle solide o goccioline di liquido nell’aria.

C) polveri: particelle solide formatesi per processi di polverizzazione, triturazione,

esplosione. Particolarmente pericolose sono quelle denominate polveri sottili con

diametro di 10 micron (PM 10) e quelle inferiori (PM 2,5) perché riescono ad arrivare

fino in fondo agli alveoli.

Sono tossiche perché possono assorbire sostanze cancerogene, facendole

successivamente depositare nei polmoni.

D) fumi: sono formati per combustione, sublimazione o condensazione di sostanze

organiche.

E) smog: miscele complesse di gas e particelle (IPA sulle polveri sottili) presenti

nell’atmosfera e derivanti dalla combustione industriale.

TOSSICITA’ INDOTTA DA INALAZIONE DI SOSTANZE TOSSICHE NON

GASSOSE.

- Amianto: causa mesotelioma ( cancro indotto dall’amianto), cancro polmone.

- Silicati: causa fibrosi.

- Particelle di nickel: provocano perossidazione della membrana cellulare, ed

accumulo di essudato nelle vie respiratorie, provocando edema.

- Ossido di cadmio.

- IPA (idrocarburi policiclici aromatici): prodotti di combustione incompleta di

catrame minerale, petrolio e gas di scarico di motori a scoppio. Sono anche

componenti importanti del fumo di tabacco. cancerogeni (cancro polmonare in

fumatori di tabacco e lavoratori dei tetti e strade che impiegano catrame).

Gli IPA vengono distinti in base al PM in leggere quindi gassosi, o pesanti quindi

assorbiti dal particolato.

TOSSICITA’ INDOTTA DA SOSTANZE ASSUNTE PER VIA SISTEMICA

- Paraquat: è un erbicida, che viene assunta per via sistemica. Causa

lipoperossidazione e da tossicità polmonare dopo attivazione a livello dei polmoni.

Viene sequestrato a livello polmonare dando necrosi e insufficienza cardiaca.

- Bleomicin, Ciclofosfamide, Carmustina: sono farmaci antitumorali che causano

fibrosi polmonare. 15.Tossicità renale

Il rene svolge una importante funzione di smaltimento delle tossine del metabolismo,

regola il volume dei fluidi corporei, della loro composizione elettrolitica ed il bilancio

acido-base dell’organismo. Inoltre, sintetizza e rilascia degli ormoni quali renina ed

eritropoietina.

L’unità funzionale del rene è il nefrone che può essere considerato in tre porzioni:

- L’elemento vascolare: ha la funzione di controllare la pressione e la velocità del

flusso del plasma nel glomerulo stesso.

Si contrae in seguito a stimolazione simpatica e in risposta a varie sostanze

(angiotensina II, vasopressina, , citochine).

- Il glomerulo: regola la filtrazione glomerulare (GFR).

- Il tubulo prossimale: favorisce il riassorbimento di H2O, elettroliti, zuccheri e aa.

Il rene è particolarmente esposto a sostanze tossiche perché è un organo in cui

arrivano tutti i composti presenti nel circolo.

Poi anche perché le sostanze tossiche risultano più concentrate nelle urine dove vi

permangono per un tempo maggiore.

Inoltre a livello renale sono presenti degli enzimi che formano degli intermedi tossici

come ad es. i radicali liberi.

La tossicità renale si può manifestare con:

1) minore capacità di recupero e di trasporto delle sostanze determinando glicosuria,

aminoaciduria e proteinuria.

2) minore capacità di concentrazione delle urine determinando poliuria.

3) insufficienza renale acuta, si manifesta con anuria (non produzione di urina) ed

elevata azotemia.

L’insufficienza renale può essere favorita da ipovolemia, ostruzioni vescicolari (si

accumula urina bloccando la filtrazione), necrosi, oppure assunzione di farmaci quali

diuretici, FANS, ciclosporine che danneggiano l’endotelio del glomerulo.

4) insufficienza renale cronica.

Il sito più comune di nefrotossicità è il tubulo prossimale, perché in esso si

accumulano le sostanze,e sono presenti degli enzimi che bioattivano le sostanze.

Le cellule del rene possono morire per necrosi o apoptosi, anche se le sostanze

nefrotossiche inducono in grande maggioranza necrosi.

Una sostanza chimica può iniziare il danno cellulare attraverso diversi meccanismi:

-Aumento della permeabilità di membrana (amfotericina B).

-legame con gruppi sulfidrilici di proteine (mercurio).

-bioattivazione via CYP450 ad elettrofili (cloroformio e acetaminofene).

-stress ossidativo.

I bersagli principali sono: membrana plasmatica, mitocondri, citoscheletro, lisosomi.

Sostanze che possono determinare nefrotossicità sono:

- Hg: è un metallo pesante che colpisce soprattutto le cellule del tubulo prossimale,

causando necrosi. Determina inoltre riduzione della velocità di filtrazione

glomerulare, favorendo vasocostrizione e degenerazione tubulare. Tutto ciò

attraverso modifiche dei fosfolipidi e di conseguenza alterazione della permeabilità

della membrana, stress ossidativo, ed interazione con fenomeni Ca-dipendenti.

- cadmio: è una metallo pesante che colpisce le cellule del tubo prossimale.

Determina necrosi a questo livello, ed è legato ad una proteina inducibile del fegato,

la metallotioneina che ha una funzione protettiva. Tuttavia quando il cadmio si trova

in una quantità eccessiva e la proteina è satura si avrà tossicità.

- farmaci: paracetamolo determina necrosi tubulare per l’attivazione del N-

acetilbenzochinone.

FANS: danno 3 tipi di nefrotossicità, ACUTA caratterizzata da una riduzione del

flusso renale e della velocità di filtrazione con conseguente oliguria. È Reversibile.

Ciò è dovuto al blocco della sintesi di PG vasodilatatrici con prevalenza della

vasocostrizione da adrenalina e AG II.

CRONICA. È Irreversibile. Caratterizzata da necrosi della papilla con nefrite

interstiziale. Interessa le cellule dell’interstizio midollare poi l’ansa di henle e i

capillari midollari.

ACUTA. Reversibile. Caratterizzata da nefrite interstiziale con edema ed infiltrazione

di cellule infiammatorie.

Aminoglicosidi: danno insufficienza renale, riduzione della velocità di filtrazione

glomerulare. Si legano ai fosfolipidi, i quali accumulandosi nel rene causano la

rottura dei lisosomi e di conseguenza il versamento del loro contenuto nel citoplasma.

16.Tossicità nel sangue

La tossicità a danno degli elementi del sangue può riguardare eritrociti, piastrine e

leucociti.

In particolare molte sostanze tossiche possono alterare la produzione, sopravvivenza

e funzione degli eritrociti. Essi sono costituiti per circa il 30% da Hb, che lega l’O2.

La funzione più importante degli eritrociti infatti è il trasporto di ossigeno molecolare

nei tessuti, e l’eliminazione di CO2 dai polmoni.

Tra gli effetti clinici che si manifestano più frequentemente ricordiamo: anemia

(ridotta sintesi o aumentata distruzione di eritrociti), eritrocitosi (aumento del

numero di eritrociti).

Utile è dunque effettuare delle analisi attraverso le quali è possibile vedere delle

anomalie. Tra le analisi di diagnosi più effettuate riguardano il numero, valore

ematocrito e concentrazione di Hb.

Una tossicità negli eritrociti determinerebbe di sicuro ipossia, ovvero riduzione

dell’apporto di ossigeno ai tessuti, in seguito ad una riduzione dei globuli rossi.

1. Un’alterazione nella produzione può causare anemia di tipo:

- ferropriva dovuta a carenza di ferro;

- sideroblastica dovuta a difetti nella sintesi di Hb e favorita da alcune sostanze quali

etanolo, isoniazide, cicloserina, intossicazione da piombo;

- megaloblastica dovuta a deficienza di vitamina B12 e folati favorita da sostanze

quali etanolo, omeprazolo;

- aplastica dovuta a deficienza nella produzione midollare e favorita da penicilline,

FANS, tetracicline.

Oppure può causare policitemia o eritrocitosi, cioè la produzione abnorme, da parte

di un soggetto, della massa dei globuli rossi circolanti, risultante nella pratica in un

aumento di emoglobina e dell'ematocrito.

2. Un’alterazione alla sopravvivenza può determinare anemia emolitica non immune

(da infezioni, stress ossidativo) e immune (attraverso interazione tra IgM/IgG su

antigeni eritrocitari).

3. Un’alterazione della funzionalità dell’Hb può determinare metaemoglobinemia .

Quando l'emoglobina subisce particolari processi ossidativi nelle cellule, il ferro si

3+

trasforma in trivalente (Fe ) e il composto prende il nome di METAEMOGLOBINA

e perde la proprietà di trasportare O .

2

La sintomatologia è caratterizzata da cianosi che diventa evidente quando la

metaemoglobinemia interessa all'incirca il 10% dei globuli rossi. Quando la

metaemoglobinemia supera il 20% compaiono sintomi clinici evidenti: cefalee,

vertigini, polipnea, tachicardia, ed astenia generale. Al di sopra del 60% compaiono

disturbi della coscienza accompagnati da: rigidità, indolenzimenti, sindrome

piramidale e disturbi oculari. Al di là del 70% l'intossicazione diviene mortale.

Può essere causata da ossidanti diretti, ovvero sostanze che inducono

metaemoglobinemia in vitro ed in vivo (H2O2, ozono, rame) o da ossidanti indiretti,

inducono metaemoglobinemia in vivo dopo bioattivazione.

Questa condizione può essere trattata con blu di metilene (soluzione 1%; e.v.)

accelera il processo di riduzione della meta-Hb ad Hb attraverso la NADPH-diaforasi

e quindi il ripristino della funzione di trasporto dell’ossigeno.

Non va impiegato in pazienti con carenza di G6PD (favismo) poiché consuma

NADPH causando anemia emolitica.

Oppure ancora si può effettuare trasfusione di sangue quando il blu di metilene non

è stato efficace, o O2 iperbarico.

Altra patologia che si può manifestare è l’ipossia anemica, o avvelenamento da CO2,

a cui sono soggetti soprattutto persone che respirano quotidianamente la CO2 del

traffico, quindi tassisti, o vigili urbani.

I globuli bianchi si dividono in: granulociti (neutrofili, basofili), monociti e linfociti.

Tossicità nei globuli bianchi può portare a condizioni note come leucopenie

(diminuzione di glob. Bianchi) o leucemie (aumento di glob. Bianchi). Oppure si

possono avere anche delle alterazioni nella funzionalità del globulo bianco, ma sono

eventi più rari.

La neutropenia, ovvero la diminuzione di neutrofili può essere indotta da

antitumorali, e insetticidi (lindano). Essa inoltre si può anche manifestare nelle

persone che utilizzano farmaci antitiroidei, o Beta lattamici.

Le leucemie possono essere acute (proliferazione di cellule immature) o croniche

(proliferazione di cellule mature) e si possono distinguere in mieloidi riguardano gli

eritrociti e granulociti, oppure in linfoidi riguardano i linfociti.

Leucemie di tipo mieloidi possono essere indotte dal benzene ed antitumorali.

Poi ci sono anche delle alterazioni che riguardano le piastrine e possono determinare

trombocitopenia (alterazione del numero) oppure coagulazione (alterazione della

funzione delle piastrine).

17.Tossicità sistema nervoso centrale

Il sistema nervoso, insieme a quello endocrino, è deputato al controllo delle funzioni

corporee.

Il SNC è suddiviso in tre livelli con differente significato funzionale:

1. Livello spinale: elaborazione di segnali sensoriali.

2. Livello encefalico inferiore: controllo di attività definite subconscie: pressione

arteriosa, respirazione.

3. Livello encefalico superiore: deposito delle informazioni, dell’apprendimento e

centro del controllo volontario ed involontario di molte funzioni.

Sistema nervoso periferico controlla le funzioni viscerali dell’organismo (motilità,

secrezione dell’apparato gastroenterico, svuotamento della vescica urinaria,

sudorazione…).

Il SNP è controllato principalmente dai centri situati nel midollo spinale, nel tronco

dell’encefalo e ipotalamo. Inoltre, opera mediante riflessi viscerali. Gli impulsi sono

trasmessi attraverso due principali sezioni: sistema simpatico e parasimpatico.

La neurotissicità è influenzata da diversi fattori:

1. presenza della barriera ematoencefalica: essa non permette a molte sostanze di

arrivare a livello del SNC, quindi risulta essere un fattore di protezione. Questa

barriera però non è permeabile in ugual modo in tutte le parti, inoltre in età infantile

essa non è completamente sviluppata.

2. richiesta energetica del cervello: il tessuto nervoso richiede glucosio ed ossigeno,

se non viene soddisfatta questa richiesta si può andare incontro ad ipossia.

3. mielinizzazione: processo che porta alla formazione di mielina, ricca di lipidi che

andrà poi ad avvolgere l’assone. Può determinare mielinopatie tossiche.

4. trasmissione di informazioni attraverso lo spazio extracellulare: questo processo è

uno dei bersagli più colpiti da farmaci e tossici.

La neurotissicità si può manifestare con:

1. neuronopatia: morte dell’intero neurone, associata ad una proliferazione degli

astrociti (gliosi). Può essere causata da alcune sostanze come la doxorubicina

(antitumorale mielotossico), metilmercurio (inibisce la sintesi proteica e riduce la

glicolisi, può causare problemi visivi nei bambini), trimetilstagno (può dare

demenza ed epilessia, in quanto colpisce la memoria), MPTP (passa la barriera

ematoencefalica e viene ossidato in MPDP dalle MAO. Poi MPDP è ulteriormente

ossidato a MPP+, esso è il tossico che blocca il complesso mitocondriale portando

alla morte la cellula nervosa), 6- idrossidopamina (provoca morte cellulare

attraverso la formazione di radicali liberi), BMAA (determinano una prolungata

depolarizzazione della cellula favorendo un aumento di Ca intercellulare. Si trova nei

semi di una pianta appartenente alla famiglia delle cicadacee, quindi sono dei tossici

alimentari, e causa sclerosi laterale amiotrofica).

2. assonopatia: degenerazione dell’assone, causata da sostanze come l’esanone,

dopo formazione di pirrolo che va ad reagire con le proteine del citoscheletro

dell’assone, determinando degenerazione assonale.

Può essere causata anche da esteri organo fosforici attraverso un meccanismo di

alchilazione o fosforilazione di macromolecole con conseguente degenerazione

assonale.

Anche i metalli come Piombo, litio, ecc possono determinare varie assonopatie,

soprattutto neuromuscolari.

3. mielinopatia: distruzione della melina, o danno alle cellula che la producono, con

conseguente riduzione della velocità di conduzione.

Ciò può avvenire attraverso 2 meccanismi:

- edema intramielinico: separazione delle lamelle di mielina.

- demielinizzazione segmentale.

Le mielinopatie possono essere causate da sostanze quali: piombo, tossico soprattutto

per i bambini nei quali riduce il quoziente intellettivo.

4. tossicità legata alla neurotrasmissione: si ha il blocco il processo di

neurotrasmissione. Può essere dovuta a sostanze come nicotina e curaro che

causano:

- blocco della trasmissione degli impulsi.

- alterazione della comunicazione sinaptica.

18.Tossicità fegato

Il fegato svolge una importante funzione per il mantenimento dell’omeostasi

metabolica. Esso è deputato infatti all’omeostasi di nutrienti (sintesi ed

immagazzinamento di glucosio); alla sintesi di proteine; formazione della bile;

biotrasformazione e detossificazione di sostanze.

Il fegato strutturalmente si può dividere in lobuli ed acini.

Le 3 zone degli acini sono differenti tra loro per differenti enzimi presenti (zona 1

glutatione – zona 3 citocromo P450, è la zona in cui avvengono le bioattivazioni), e

differenti livelli di ossigeno e bile.

Queste differenze determinano danni differenti alle 2 zone.

Nella zona 1 infatti avverrà l’ossidazione degli acidi grassi, detossificazione di

ammoniaca ed urea.

Nella zona 3 avviene la catalizzazione di caffeina, teofillina e bioattivazione di

sostanze come l’acetaminofene che è epatotossica.

Nel fegato inoltre viene prodotta la bile, essa è un liquido giallastro che ha la

funzione di proteggere l’intestino tenue da ossidazioni e altre forme di

danneggiamento.

Il fegato è soggetto a danno perché esso ha la capacità di:

- captare ed accumulare sostanze, anche tossiche come i metalli.

- bioattivare e detossificare sostanze tossiche.

- rispondere a processi infiammatori ed immunologici, che determinano la migrazione

delle cellule della difesa nelle zone danneggiate causando epatotossicità.

Meccanismi di danno epatico sono: distruzione del citoscheletro; colestasi

(riduzione del flusso biliare); danno mitocondriale.

Tra i danni epatici più importanti ricordiamo:

- steatosi: aumento del contenuto di lipidi nel fegato. Spesso è reversibile e non porta

a necrosi. Può essere causata da sostanze come il tetracloruro di carbonio, etanolo,

acido valproico.

Alcune cause riguardano sicuramente alterazioni e danneggiamento delle

lipoproteine, le quali non riusciranno più a trasportare i trigliceridi, favorendo così

l’accumulo di lipidi nel fegato.

- morte degli epatociti: può avvenire per necrosi o apoptosi; solitamente è dovuto ad

un danno mitocondriale.

La morte degli epatociti può essere focale, zonale o panlobulare, in base alla zona

maggiormente colpita. Può essere causata da sostanze come il tetracloruro di

carbonio, rame, etanolo.

- colestasi: è la riduzione della bile. Esistono 2 tipi di colestasi, canalicolare

caratterizzata da una dilatazione dei canalicoli biliari; colangio distruttiva

caratterizzata dalla distruzione dei dotti biliari.

Questa patologia è facilmente riconoscibile perché chi ne è affetto si presenterà con

una colorazione giallastra tipica dell’ittero, per elevata presenza di bilirubina nel

siero.

Può essere causata da sostanze come alfa-naftil-isotiocianato, falloidina,

ciclosporina.

- alterazioni vascolari: colpiscono i sinusoidi o i grandi vasi epatici, alterandone la

funzione e la struttura, attraverso dilatazione o blocco del lume, o distruzione delle

cellule endoteliali.

Può essere causata da sostanze come la dacarbazina, o altri chemioterapici.

- neoplasie: I tumori epatici causati da sostanze chimiche possono coinvolgere gli

epatociti (carcinomi epatocellulari), i dotti biliari (colangiocarcinoma) o le cellule dei

sinusoidi (angiosarcoma).

Androgeni e aflatossine originano cancro agli epatociti, mentre il cloruro di vinile e

l’arsenico ai dotti biliari.

- reazioni immunitarie: esposizioni ripetute con alotano inducono epatotossicità

immuno-mediata, in quanto esso dopo essere stato biotrasformato in addotti, induce

la formazione di anticorpi. 19.Ormoni tiroidei

Gli ormoni tiroidei T3-T4 sono prodotti dalla tiroide e immessi in circolo.

Essi originano da 2 aa di tirosina, che subiscono reazioni di iodinazione, cioè gli

vengono inseriti ioni iodio.

Queste forme che si originano (mono e diiodiotirosina) si fondono tra loro,

originando T3 e T4, a seconda che si legano mono e di oppure 2 diiodiotirosina.

La tiroide è costituita da cellule follicolari al cui centro c’è una zona cava detta

colloide, in cui è presente un liquido viscoso ricco di proteine (tireoglobulina),

precursore di T3 e T4, in quanto ricca di aa di tirosina.

Nella colloide ci sono delle proteasi che permettono di tagliare la tireoglobulina,

favorendo il distacco di T3 e T4, che verranno in seguito rilasciate in circolo tramite

esocitosi.

Più precisamente la tiroide funziona così:

1. le cellule follicolari producono gli enzimi per la sintesi degli ormoni tiroidei e una

glicoproteina detta tireoglobulina.

2. le cellule follicolari assorbono lo iodio introdotto con la dieta sotto forma di

ioduro.

3. gli enzimi aggiungono lo ioduro ai residui tirosinici della tireoglobulina e formano

gli ormoni tiroidei T3 e T4. A questo punto gli ormoni sono ancora legati alla

tieroglobulina.

4. Il complesso tieroglobulina-T3/T4 è ricaptato dalle cellule follicolari per

endocitosi.

5. gli enzimi intracellulari liberano T3 e T4 dalla proteina.

6. entrambi gli ormoni sono lipofili perciò possono diffondere fuori dalla cellula

follicolare ed entrare nel plasma.

I follicoli tiroidei trasportano attivamente ioduro attraverso l’epitelio. Quando lo

ioduro penetra nella colloide, l’enzima perossidasi tiroidea rimuove un elettrone

dallo ione. Un altro enzima aggiunge lo ioduro alla tirosina in posizione 3 o 5

creando monoiodotirosina (MIT), l’aggiunta di un secondo ione ioduro forma la

diiodotirosina (DIT). La MIT e la DIT poi si accoppiano formando T3. 2 molecole

di DIT formano T4.

La produzione giornaliera di ormoni tiroidei e di circa 100 microgrammi.

T3 è la forma attiva, mentre T4 serve come riserva circolante.

Il T3 è prodotto anche dalla conversione periferica a livello epatico del T4 da parte di

alcuni enzimi noti come deiodasi.

Alcuni tessuti come il cervello e l’ipofisi, possiedono questi enzimi per modulare

meglio la porzione di T3 da ricevere.

La maggior parte degli ormoni tiroidei presente in circolo è legata a proteine

plasmatiche come la globulina legante la tiroxina.

T3 ha un t-mezzi minore a T4, quindi agisce prima, e per questo esso viene utilizzata

nei casi di emergenza.

I recettori per gli ormoni tiroidei, si trovano nel nucleo delle cellule bersaglio. Il

legame con i recettori innesca la trascrizione, la traduzione e la sintesi di nuove

proteine.

Gli ormoni tiroidei, una volta in circolo stimolano il metabolismo basale, che

determina l’aumento della termogenesi, aumento di glucosio epatico, aumento della

sintesi di acidi grassi e aumenti della lipolisi.

Lo scopo finale è quello di promuovere l’accrescimento cellulare e tessutale.

A livello cardiaco gli ormoni tiroidei hanno effetto inotropo e cronotropo, cioè

aumentano la forza di contrazione e la frequenza, attraverso l’aumento di proteine

contrattili (miosina) e aumento delle catecolamine (recettori Beta).

Nei bambini, gli ormoni tiroidei sono necessari per la completa espressione

dell’ormone della crescita.

Il rilascio di ormoni parte a livello ipotalamico, dove origina il segnale che viene

trasmesso attraverso un ormone, il TRH, che trasferisce l’informazione all’ipofisi,

che a sua volta rilascia in circolo l’ormone TSH, che stimola la ghiandola tiroidea a

produrre ormoni tiroidei T3-T4

A livello ipotalamico ci sono recettori che quando percepiscono una riduzione

ematica di T3 e T4 liberano TRH. Solo quando i livelli di T3 e T4 ritornano ad essere

normali si ha la terminazione del segnale ipotalamico.

Quindi da ciò si può dedurre che ipo e ipertiroidismo sono causati anche da

alterazioni dell’ipotalamo e dell’ipofisi.

Il TSH quando giunge nella tiroide promuove:

- la replicazione delle cellule follicolari, promuovendo ipertrofia e iperplasia. Ciò

porterà alla formazione di un gozzo.

- aumento delle attività delle proteasi e produzione di tireoglobulina a livello

follicolare, con lo scopo di aumentare la produzione di T3 e T4.

Le manifestazioni patologiche si avranno quando si hanno alterazioni ematiche di T3

e T4. Ciò causerà ipotiroidismo (riduzione ematica) ed ipertiroidismo (aumento

ematico).

IPOTIROIDISMO: può essere anche non patologico e definito non tossico. Porta

alla formazione del gozzo semplice o non tossico.

È dovuto ad una riduzione di T3 e T4 in circolo, che scatena dei segnali a livello

ipotalamico, promuovendo il rilascio di TSH che porterà ad ipertrofia e iperplasia

della tiroide che porterà alla formazione del gozzo.

Questa manifestazione è asintomatica, perché la formazione del gozzo compensa la

riduzione di T3 e T4 ematico.

In questo modo si annulla la condizione di ipotiroidismo.

Il gozzo diventa tossico, quando anche l’iperplasia della tiroide non è sufficiente a

compensare la riduzione ematica di T3 e T4.

Manifestazioni dell’ipotiroidismo sono:

apatia, obesità, intolleranza al freddo (perché non si riesce a produrre calore),

osteoporosi (dovuto ad uno sbilancio del numero di osteoclasti e osteoblasti),

mixedema rigonfiamento tissutale, dovuto all’accumulo di mucopolisaccaridi nei

tessuti.

Nel bambino si avrà invece nanismo e cretinismo ipotiroideo, dovuto alla mancata

maturazione del SNC.

Le cause dell’ipotiroidismo sono:

- sintesi insufficiente di ormoni tiroidei, dovuta ad una mancanza di iodio proveniente

dalla dieta.

- inadeguata funzione del tessuto tiroideo, vengono meno tutti quei aspetti biochimici

essenziali per la formazione di ormoni. Ciò è dovuto alla presenza di tumori, tiroiditi

batteriche (caratterizzate da infiammazioni batteriche), tiroiditi autoimmuni

(sindrome di Hashimoto), il follicolo viene conosciuto come antigene e verrà

degradato.

- inadeguate secrezioni di TSH o TRH dovuti a danni dell’ipofisi o dell’ipotalamo

causate da ischemia.

Per l’ipotiroidismo si possono usare alcuni farmaci specifici: eurotirox, sostituisce il

funzionamento della tiroide; oppure si possono usare sostanze che ripristinano il

segnale fisiologico e mantengono i livello di TSH nella norma.

IPERTIROIDISMO: è dovuto ad un alto valore ematico di T3 e T4.

I sintomi più comuni di questa patologia sono:

intolleranza al caldo, eccessiva sudorazione, perdita di peso, aumento della frequenza

cardiaca.

È causata da:

- eccessiva produzione di TSH (dovuta a tumori dell’ipofisi).

- stimolazione anomala della tiroide dovuta alla malattia di graves, reazione

autoimmune associata ad una reazione multifattoriale.

- autonomia intrinseca dell’attività tiroidea, causata da un adenoma tossico, tumore

maligno a livello della tiroide.

Per l’ipertiroidismo possono essere usati diversi farmaci antitiroidei che

interferiscono con la sintesi degli ormoni tiroidei inibendo la perossidasi tiroidea

(tionamidi, perclorati), oppure che prevengono gli effetti periferici degli ormoni

tiroidei (inibitori di conversione di T3 in T4, Beta bloccanti hanno la funzione

principale di proteggere il cuore).

20.Ormoni sessuali

Sono ormoni di tipo steroideo. Gli ormoni sessuali sono responsabili di tutti i

mutamenti fisici e chimici che si manifestano nel periodo dell'adolescenza riguardanti

la riproduzione sessuata.

Essi sono prodotti dalle ovaie, dai testicoli e dalla corteccia surrenale; si suddividono

in: androgeni, estrogeni e progesterone.

Il controllo ormonale della riproduzione è mediato dall’ormone rilasciante le

gonadotropine (GnRH) rilasciato dall’ipotalamo esso controlla la secrezione di due

gonadotropine dell’ipofisi anteriore: l’ormone follicolo stimolante (FSH) e

l’ormone luteinizzante (LH).

Nel maschio, l’FSH è fondamentale per la spermatogenesi, permette la produzione di

spermatozoi.

Sempre nel maschio, l'LH è responsabile della produzione di testosterone.

Nella femmina, invece, l'FSH produce estrogeno e progesterone, mentre l'LH

permette la maturazione della mucosa uterina, la zona dell'utero dove si incontrano

normalmente la cellula uovo e gli spermatozoi.

Essi vengono utilizzati quindi per trattare sterilità maschile e femminile, o per

diagnosticare test di gravidanza (soprattutto gonadotropina corionica).

Il rilascio di GnRH non è continuo ma pulsatile. Se fosse continuo si avrebbe il

blocco del rilascio di gonadotropine a causa di una desensibilizzazione. Ciò risulta

utile quando sii vuole ritardare la pubertà, o per trattare tumore ormone-dipendenti.

Esistono poi anche degli analoghi del GnRH con emivita più lunga e più potenti a

livello recettoriale. Queste sostanze non avranno effetti di rilascio pulsatile, quindi

avranno un effetto opposto all’ormone naturale.

Il GnRH a rilascio pulsatile è usato nel trattamento della sterilità maschile per

indurre la spermatogenesi, e femminile per indurre l’ovulazione.

Tra i farmaci più usati ricordiamo: leuprolide, nafarelina, istrelina. Essi non sono

attivi per via orale, ma possono essere somministrati per via sottocutanea o

sottoforma di spray nasali.

Gli effetti collaterali più comuni sono rappresentate da vampate, alterazione del

metabolismo lipidico.

Mentre il GnRH a rilascio continuo è usato nella pubertà precoce, carcinoma alla

prostata e alla mammella, in quanto blocca il rilascio di gonadotropine.

Poi esistono anche degli antagonisti del GnRH (galinerix, abarelix), usati per il

cancro alla prostata. Estrogeni

Gli estrogeni sono i principali ormoni sessuali femminili. Si tratta di ormoni

steroidei, che possono essere prodotti dall'enzima aromatasi, che convertono gli

androgeni in estradiolo.

Tre dei maggiori estrogeni nelle donne sono l'estradiolo, l'estriolo e l'estrone.

Gli estrogeni promuovono la formazione dei caratteri sessuali secondari femminili,

come il seno, l'allargamento del bacino e sono coinvolti nella proliferazione

dell'endometrio e in diversi fenomeni del ciclo mestruale.

Gli estrogeni inoltre riducono il riassorbimento osseo, e l’aumento della massa ossea

per effetti diretti ed indiretti (attivazione della vitamina D). agiscono anche a livello

del metabolismo lipidico riducendo le LDL ed aumentando le HDL. Poi possono

anche migliorare l’umore e le funzioni cognitive.

Per tali motivi gli estrogeni possono essere utilizzati nella prevenzione

dell’osteoporosi, riduzione dei sintomi vasomotori, quindi in generale in un terapia

sostitutiva ormonale postmenopausa.

In questa terapia agli estrogeni si può associare un progestinico (medrossi

progesterone acetato), utile per prevenire l’iperplasia endometriale.

Inoltre possono essere usati come contraccettivi, o per controllare il ciclo mestruale,

quindi per prevenire gravidanze indesiderate, regolarizzare flussi mestruali e ridurre

menorragie, metrorragie, dismenorrea.

Oppure ancora per trattare acne ed irsutismo dovuto a iperandrogenismo.

Tra i farmaci più usati ricordiamo estradiolo, estrogeni coniugati, etinilestradiolo,

fitoestrogeni (derivati dalla soia). Cerotti transdermici che rilasciano estrogeni

gradualmente, e dispositivi intavaginali.

Tra gli effetti collaterali che si possono manifestare maggiormente ricordiamo:

carcinoma alla mammella, ipertensione, infarto, nausea, vomito.

Progestinici

Il progesterone è un ormone, steroide, sintetizzato dalle ovaie e dal surrene.

Il progesterone esercita la sua azione principale, permettendo la creazione delle

condizioni adatte alla fecondazione della cellula uovo e al suo annidamento nella

mucosa uterina (endometrio), eventi che segnano l'inizio della gravidanza.

Durante la gravidanza il progesterone è di fondamentale importanza perché

garantisce la secrezione endometriale, inibisce le contrazioni del miometrio (lo strato

muscolare liscio al di sotto della tonaca endometriale dell'utero) e soprattutto blocca

la risposta immunitaria materna che porterebbe alla fagocitosi dell'embrione

riconosciuto come corpo estraneo.

I progestinici sintetici (MPA e derivati del 19 nor) possono ridurre i livelli di HDL,

perché sono meno selettivi per il recettore del progesterone e più per quello

dell’androgeno.

Tra i progestinici ricordiamo: derivati del progesterone (MPA), derivati del 19

norestosterone con sostituzione etilico in C13 (norgestrel). Sono usati soprattutto

nella contraccezione.

Esistono poi degli antiprogestinici come il mifepristone che viene usato come

abortigeno, nei primi 2 mesi di gravidanza provoca l’espulsione del feto. Può essere

usato in concomitanza con le prostaglandine.

Contraccezione

Per la contraccezione possono essere utilizzati alcuni farmaci:

1. estro-progestinici per os: etinilestradiolo e 19-nor. Possono essere preparazioni

monofasiche (dosaggi fissi per 21 giorni), bifasiche (dosaggi somministrati in 2 fasi),

trifasiche (in 3 fasi). Tutto ciò per dare il minimo di cariche ormonali, quindi per

ridurre gli effetti collaterali.

Questi farmaci bloccano l’ovulazione ed hanno degli effetti sull’utero.

Gli estrogeni infatti inibiscono il rilascio di FSH, mentre i progestinici inibiscono il

rilascio di LH (non ci sarà ovulazione) rendendo il muco della cervice uterina (porta

d’ingresso) non idoneo al passaggio degli spermatozoi.

Questi farmaci possono però creare problemi a livello cardiovascolare inducendo

infarti (soprattutto nelle donne fumatrici), rischio di tromboembolismo venoso;

neoplasie; ipertrigliceridemia, intolleranza al glucosio, aumento di peso oppure anche

nausea e sanguinamenti intermestruali.

2. estro-progestinici applicato localmente con dispositivo a lento rilascio: riduce

gli effetti sul metabolismo epatico.

Rilascia gradualmente il principio attivo (etonogestrel).

3. minipillola: contiene solo progesterone, viene utilizzata da chi non può assumere

estrogeni. Va assunta senza interruzioni di tempo.

Tra i farmaci più usati c’è il levonorgestrel, il quale agisce attraverso il blocco

dell’ovulazione e soprattutto aumentando la consistenza del muco ed attraverso

alterazioni endometriali che indeboliscono l’impianto degli spermatozoi nell’utero.

Non interferisce con il metabolismo lipidico e del colesterolo; non altera il pH

vaginale quindi non determina secchezza.

Tra gli effetti collaterali comuni ci sono: irregolarità mestruali, aumento di peso,

depressione, cefalee.

4. pillola postcoitale: è usata nelle emergenze, in quanto è efficace entro 72 ore dal

rapporto.

Tra i più usato ricordiamo il levonorgestrel, il quale non ha effetto se c’è stato

l’impianto; ulipristil è efficace anche se c’è stato l’impianto, è un abortigeno;

drospirenone ha un effetto antimineralcorticoide (antialdosterone) che controbilancia

la ritenzione idrica data dagli estrogeni.

Queste pillole non devono essere assunte in presenza di malattie vascolari,

gravidanza nota od incerta, alterata funzionalità epatica ( controindicazioni assolute)

oppure in caso di ipertensione, diabete, emicrania (controindicazioni relative).

Altro farmaco importante, di recente scoperta è il klaira. Esso contiene estradiolo

valerato (ormone naturale), e fa lavorare meno il fegato perché aumenta i fattori della

coagulazione, abbassa la ritenzione idrica. Ha minor effetti cardiovascolari e un

miglior profilo lipidico.

L’azione anticoncezionale può essere ridotta dall’interazione di questi farmaci con

alcune sostanze, quali induttori del CYP3A4 (rifampicina, barbiturici, metabolizzano

l’etinilestradiolo a 2 idrossi derivato); antibatterici ad ampio spettro (tetracicline,

ampicillina, inibiscono la flora batterica responsabile del circolo enteroepatico).

5. inibitori dell’aromatasi: inibiscono la sintesi di estrogeni, e sono utilizzati anche

nel trattamento del carcinoma alla mammella. Tra questi farmaci ricordiamo:

inibitori steroidei (esamestano, hanno attività androginica); inibitori non steroidei

(anastrazolo, sono i migliori perché sono attivi per os, hanno rapida azione, e sono

privi di effetti androginici). SERM

Sono i modulatori selettivi dei recettori per gli estrogeni. Generano risposte tessuto

specifiche per evitare gli effetti negativi (tumori) indotti dagli estrogeni.

Sono degli agonisti parziali, non hanno infatti un’attività massima, ed in assenza di

estrogeni si comportano da agonisti, mentre in presenza di estrogeni si comportano da

antagonisti. Quindi avranno effetti diversi in età fertile, ed in menopausa.

Inoltre possono essere agonisti o antagonisti (spiazzano l’agonista) in base

all’isoforma del recettore legato (alfa o Beta), o in base alla presenza di modulatori

recettoriali come ad esempio proteine attivatrici o inibitrici.

Tra i farmaci più utilizzati ricordiamo:

- tamoxifene e torenifene: utilizzati soprattutto per il tumore alla mammella, in

questo caso viene sfruttata l’azione antagonista del farmaco. Mentre verranno usati

per prevenire il riassorbimento osseo, per ridurre il rischio di coronaropatie nelle

donne in menopausa se usato come agonista.

- raloxifene e lasofoxifene: con azione agonista vengono usati per il trattamento

dell’osteoporosi in età postmenopausa. Se venissero utilizzati in età fertile

determinerebbero effetti opposti.

Il raloxifene non stimola l’endometrio quindi è tessuto specifico, e poi ha effetti

postivi sia sul profilo lipidico che sui fattori della coagulazione.

- clomifene: ha un effetto antagonista, agisce a livello dell’ipofisi inibendo il rilascio

il rilascio di gonadotropine. Viene utilizzato nella terapia dell’infertilità.

Androgeni

Gli androgeni naturali sono testosterone e diidtrotestosterone. Nei maschi vengono

sintetizzati dalle cellule del Leydig e dalla corteccia del surrene; nelle femmine dal

corpo luteo e dalla corteccia del surrene.

Vengono secreti sotto l’azione pulsatile del GnRH. Nell’uomo si avrà una

concentrazione 10 volte superiore rispetto alla donna.

Il testosterone può essere trasformato in diidrotestosterone dall’enzima 5-alfa

reduttasi o in estradiolo dall’aromatasi.

Gli androgeni sono responsabili della differenzazione dei genitali esterni ed interni,

dello sviluppo dei caratteri maschili primari e secondari (massa muscolare, acne,

ecc.).

Nella donna essi invece regolano la distribuzione dei peli, il tono della voce e

possono ridurre la libido.

In terapia si possono trovare alcuni farmaci usati per l’ipogonadismo maschile o per

l’osteoporosi maschile. Questi farmaci sono: testosterone undecanoato, 17 alfa

alchilati, somministrati per os, intramuscolo o cerotti.

I 17-alfa alchilati vengono utilizzati anche in ambito sportivo per aumentare la massa

muscolare, quindi sono utilizzate come sostanze dopanti.

L’uso di queste sostanze può determinare infertilità, oltre che eritrocitosi con

conseguente insorgenza di trombi, infarti, dovuto appunto all’aumento di globuli

rossi.

I 17-alfa alchilati inoltre sono molto epatotossici, possono causare colestasi, cisti, ecc.

Esiste poi una condizione nota come iperandrogenismo, essa è una condizione in cui

si ha l’aumento di androgeni circolanti, un aumento dell’attività androginica ed un

aumento della produzione di DHT.

È caratterizzata da manifestazioni quali: peluria, seborrea, acne, infertilità.

Per questa condizione esistono diversi farmaci che agiscono in diverso modo:

- soppressione della sintesi di androgeni usando dei agonisti del GnRH, o usando

dei contraccettivi orali. Si può usare anche il ketoconazolo, il quale inibisce gli

enzimi che sintetizzano gli ormoni sessuali.

- inibizione dei recettori androgeni usando farmaci steroidei come il ciproterone, è

un’ agonista parziale che riduce i livelli di testosterone, può causare però perdita della

libido. Oppure farmaci non steroidei come la flutamide e la bicalutamide,

antagonisti che aumentano i livelli di testosterone a livello ipofisario. Per evitare

effetti indesiderati conviene associarli con analoghi del GnRH.

- inibizione della 5 alfa reduttasi, utilizzando la finasteride.

Antifungini

Vengono utilizzati per trattare casi di micosi. Le micosi si possono distinguere in

sistemiche e cutanee.

Le micosi sistemiche vengono trattate con diversi farmaci:

- polienici: amfotericina B e nistatina, alterano la permeabilità di membrana

legandosi agli ergosteroli di membrana del fungo. Sono fungicidi.

La nistatina è troppo tossica per somministrazioni parenterali, per questo viene

somministrata oralmente.

L’amfotercina B non è solubile in acqua ma in diverse preparazioni lipidiche. Tra gli

effetti collaterali più importanti ricordiamo brividi, febbre, ipotensione, ipokaliemia.

- flucitosina: agisce in maniera sinergica con l’amfotericina B. viene demetilata da

un enzima presente nei funghi (citosina deaminasi) a 5-fluoroacile, determinando il

blocco della sintesi di DNA. Effetti collaterali sono nausea, vomito, diarrea.

- imidazolici: si distinguono in base alla struttura chimica in imidazolici

(ketoconazolo è l’unico imidazolico ad essere assunto per via sistemica) e triazolici

(fluconazolo).

Questi farmaci bloccano la sintesi degli steroli di membrana a livello dell’enzima

sterol-14-alfa-demetilasi. Determinano un accumulo di 14-alfa-metil steroli che

inibiscono alcuni enzimi di membrana e la crescita del fungo. Sono fungistatici.

Effetti collaterali sono: nausea, vomito, interazione con altri farmaci, in quanto sono

inibitori del citocromo CYP3A4.

- caspofungin: è usato per le resistenze, ovvero quando il fungo resiste all’azione di

altri farmaci. Inibisce la sintesi di B-1,3- glucani, essenziali per la membrana fungina.

È efficace anche contro la candida e l’aspergillus. È uno dei farmaci più tollerati.

Le micosi cutanee, invece sono causate da dermatofili e candida. Interessano la cute,

ma anche unghie e peli (tigne).

Si possono avere manifestazioni del tipo di intertrigine (pieghe, desquamazioni),

mughetto, candidosi vaginale.

Tra i farmaci più usati ci sono: imidazolici, tiocarbammati, ciclopiroxamina,

griseofulvina (blocca il fuso mitotico), terbinafina (inibisce la sintesi di ergosteroli 

squalene epossidasi).

Parte speciale: epidemiologia degli avvelenamenti

Esistono 4 grandi classi di avvelenamento:

- non intenzionali: accidentali sono quelli più frequenti.

- intenzionali: come forma di suicidio.

- da effetti avversi: causata da sostanze precedentemente assunte.

- altro.

I 2/3 degli avvelenamenti riguarda individui sotto i 20 anni, soprattutto intorno ai 1-2

anni, quindi si tratta di avvelenamenti domestici. Questi avvelenamenti non sono

molto tossici, a differenza di altri che possono portare alla morte (analgesici, sedativi,

antidepressivi). 21.FANS

È la principale classe di farmaci coinvolta nei decessi in seguito ad intossicazione

acuta. I farmaci prevalentemente interessati sono il paracetamolo e l’aspirina

(salicilati).

I FANS sono veleni lesionali, in quanto danno necrosi cellulare, sono spesso utilizzati

nel suicidio, perché sono farmaci di facile disponibilità.

Il paracetamolo viene utilizzato come antipiretico, analgesico e debole

infiammatorio, in quanto agisce inibendo le COX-3 ed è inefficace nei tessuti

infiammati per la presenza di perossidi e radicali liberi.

L’azione tossica del farmaco deriva dalla sua bioattivazione che porta alla formazione

di un metabolita tossico, il N-acetil-para-benzo-chinoneimina (NABQI).

I bambini e gli alcolisti sono più sensibili a questa tossicità, perché hanno una

bioattivazione accelerata, in quanto in essi è indotto il citocromo CYP2E1.

La bioattivazione avviene a livello epatico ed in parte a livello renale.

I dosaggi tossici sono 3-4 g nell’adulto e 2 g nel bambino.

Il metabolita tossico viene inattivato dal glutatione. In caso di overdose del farmaco

le riserve di glutatione si esauriscono portando all’accumulo di NABQI.

Ci sono poi 2 vie di detossificazione che sono ad alta affinità, ma a bassa saturazione.

Per questo se aumentiamo la dose, le vie di detossificazione si saturano, il

paracetamolo viene attivato, aumenta il NABQI, il glutatione viene consumato e se

diventa meno del 30% si avrà tossicità, in particolare epatotossicità, infatti il

paracetamolo provoca necrosi del centro lobulare, il quale è ricco di citocromi e

causano la morte di epatociti vicino la vena.

Il NABQI provoca danno in quanto è elettrofilo e può portare alla formazione di

radicali liberi che vanno a danneggiare le cellule.

I sintomi che si manifestano quanto si assumono circa 10 g di paracetamolo sono

anoressia, nausea, vomito.

Mentre se viene assunta una dose intorno ai 15-20 g si avranno altri sintomi:

in una prima fase si hanno sintomi generali, vomito, nausea, oliguria.

In una seconda fase si avrà un miglioramento anche se si cominciano a sentire i primi

dolori al fegato.

Nella terza fase si può andare incontro a coma epatico, ed insufficienza epatica con

conseguente ipoglicemia, acidosi metabolica, aritmie cardiache, e coagulazione

intravasale disseminata (CID) sono fenomeni coagulativi + emorragia che portano

ad un’insufficiente produzione e più elevato consumo di fattori della coagulazione

epatica.

In questa fase si può anche manifestare insufficienza renale, con necrosi del tubulo, o

possibile morte in 3 – 10 giorni per insufficienza epatica.

Nella fase 4 si può avere un recupero totale, oppure si può riscontrare insufficienza

epatica.

Per la prognosi si può usare il nomogramma di Rumack-Matthew in cui vengono

rappresentate le aree in cui possiamo individuare zone ad alto e basso rischio.

Nell’asse delle X ci sono le ore dall’ingestione, nell’asse delle Y la concentrazione

plasmatica.

La terapia prevede l’uso di lavanda gastrica, emesi e carbone attivo quando viene

ingerito meno di 10 g di paracetamolo, mentre se viene ingerito più di 10 g oltre che a

questi rimedi si deve utilizzare la N-acetil-cisteina, la quale è donatore di cisteina,

fondamentale per la sintesi di glutatione. La N-acetil-cisteina deve essere assunta

entro 10 ore dall’ingestione della sostanza.

Nei casi più estremi di può fare un trapianto del fegato.

I salicilati (aspirina, olio di wintergren, ecc.) sono preparazioni usate per cefalee,

raffreddori e antiaggreganti.

Sono poco solubili per questo possono rimanere a lungo dei residui nello stomaco. La

loro eliminazione avviene attraverso le urine ed è pH dipendente, infatti variando il

pH si può variare l’eliminazione di tali sostanze.

I salicilati inibiscono le COX 1 e 2. La loro tossicità è dovuta al blocco della

fosforilazione ossidativa ed al blocco del ciclo di Krebs.

La tossicità inoltre a differenza del paracetamolo è dovuta all’estensione dell’effetto

terapeutico.

Tra gli effetti principali dei salicilati ricordiamo:

1. Azione analgesica e antipiretica: L’azione analgesica è principalmente dovuta

alla occlusione dei nocicettori periferici e alla prevenzione della sensibilizzazione

delle terminazioni nervose indotta dalle PG.

L’aspirina resetta il centro della temperatura ipotalamico e riduce rapidamente la

febbre promuovendo la perdita di calore (sudorazione, vasodilatazione cutanea) ma

non riduce la produzione calore.

2. Azione antinfiammatoria è esercitata ad alte dosi (3 o 6 g/die).

3. Inibizione aggregazione piastrinica a basse dosi (75–100 mg/24 h aspirina).

4. Effetti Metabolici, sono significativi solo a dosi elevate. Il metabolismo cellulare

è aumentato specialmente nel muscolo scheletrico, a causa del blocco della

fosforilazione ossidativa e del ciclo di Krebs. Aumenta l’utilizzo del glucosio (quindi

possibile ipoglicemia nei diabetici) e i livelli di glicogeno si riducono.

Tuttavia si osserva spesso iperglicemia a dosi tossiche, dovuta a stimolazione

simpatica centrale e rilascio di adrenalina.

5. Respirazione. A dosi basse la respirazione è aumentata per effetti periferici,

tachipnea, (in cui la CO2 è prodotta dal blocco del ciclo d Krebs e la respirazione

aumenta per eliminarla), e centrali (stimolazione del centro della respirazione per

aumento della sensibilità alla CO2) causando iperventilazione. Un aumento della

dose, tuttavia, causa depressione respiratoria e morte (effetto bifasico).

6. equilibrio acido-base ed elettrolitico: inizialmente si ha un alcalosi respiratoria, il

pH aumenta per eccesso di eliminazione di CO2, compensata da un aumento

dell’eliminazione di HCO3-. Nei bambini questa fase è molto breve, in essi infatti si

passa subito allo stato di acidosi.

A dosi più elevate di salicilati si passa ad uno stato di acidosi respiratoria a causa di

depressione respiratoria (brachipnea) e ritenzione di CO2, ed a un aumento dei

metaboliti acidi con riduzione del pH del sangue.

Inoltre si può avere disidratazione dovuta all’eccessiva perdita di urine sudorazione e

vomito.

7. cardiovascolari: dosi elevate di aspirina aumentano l’output cardiaco per

rispondere la domanda di ossigeno periferica a causano vasodilatazione.

8. GI. Epigastralgia, nausea e vomito. Ad alte dosi anche stimolazione del CTZ.

Necrosi delle cellule della mucosa e dei capillari, gastrite erosiva, congestione e

piccole emorragie.

I salicilati sono sconsigliati ai bambini ai quali può causare la sindrome di Reye.

La dose letale nell’adulto è di 30 g.

Tra i sintomi più frequenti ricordiamo bruciore gastrico, nausea, vomito, sudorazione,

effetti al SNC, ecc.

La terapia consiste nell’ospedalizzazione, emesi provocata, lavanda gastrica e

carbone attivo, diuresi forzata alcalina in caso di acidosi, oppure emodialisi nei casi

più gravi quando il tossico si trova nel sangue in forma libera.

Per i sintomi si può effettuare una reidratazione, rianimazione respiratoria, ridurre

temperatura corporea con ghiaccio.

23.Benzodiazepine

Sono spesso coinvolti in avvelenamenti, anche se da soli sono sicuri. Possono essere

utilizzati a scopo suicida in associazione con altri farmaci, oppure con intenti

criminali, infatti il flumitrazepam viene utilizzato per le violenze sessuali perché

causa amnesia anterograda.

Vengono usati anche dai tossico dipendenti per sballarsi in associazione al metadone,

oppure per ridurre l’eccitazione da cocaina.

Le benzodiazepine agiscono sul recettore GABA-A, il quale è costituito da 5 sub

unità. Le proprietà farmacologiche dipendono essenzialmente dalla sub unità alfa.

L’azione tossica è dovuta ad una estensione degli effetti farmacologici, tra essi

ricordiamo:


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DETTAGLI
Esame: Tossicologia
Corso di laurea: Corso di laurea in Chimica e Tecnologie farmaceutiche
SSD:
Università: Ferrara - Unife
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Appunti farmacia di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Tossicologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Ferrara - Unife o del prof Morari Michele.

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