THC cannabis: effetti, farmacologia

Lezione 5

Cannabis come sostanza d'abuso

La cannabis come sostanza d’abuso interessa a 360° tutte le attività dell’uomo. Questo è documentato sin dai tempi antichissimi, una sostanza sempre usata perché ha la capacità di alterare la psiche, le percezioni, le modalità sensoriali.

La cannabis a basse dosi dà sensazione di benessere, a dosi più elevate può comportarsi come una sostanza euforizzante-psichedelica. Le allucinazioni possono essere a sfondo sensoriale o erotico, dipende da diversi parametri. Passare da effetto sedativo ad effetto psichedelico può dipendere dalla via di somministrazione e dalla modalità di assunzione. A seconda della provenienza in termini geografici, in termini temporali (periodo di raccolta), modalità di conservazione, modalità delle parti della pianta interessate, condizionano in maniera preponderante quale tipo di prodotto avremo.

Effetti della cannabis

Gli effetti della cannabis si misurano in base agli effetti comportamentali; ci si riferisce alla tipologia di alterazione dello stato della percezione, dello stato motorio e dello stato comportamentale. Le modalità comportamentali interessano anche azioni di svolgimento comune, banali e semplici.

Derivati della cannabis

Altre modalità di indicare i derivati della cannabis fanno riferimento alla percentuale di principio attivo, il Δ–THC, che varia la classificazione dei derivati. Il valore maggiore di Δ–THC si ha nell’infiorescenza.

È di origine botanica e ha caratteristiche diverse a seconda della provenienza geografica, che fa variare il contenuto in Δ–THC o di altri derivati cannabinoidi. A fronte di un uso millenario, è stato possibile riconoscere il Δ–THC e gli endocannabinoidi solamente negli anni '60. Il Δ–THC è la causa degli effetti psicoattivi. La prima azione che è stata identificata a livello biologico causata dal Δ–THC è l’inibizione dell’adenilato ciclasi, che richiama l’attività mediata da proteine G di tipo inibitorio.

Negli anni '90 l'identificazione del recettore e dei ligandi endogeni, che sono l’anandamide e il 2-AG (2-arachidonilglicerolo). Gli endocannabinoidi agiscono sugli stessi recettori e danno gli stessi effetti del Δ–THC. Gli effetti del Δ–THC sono tolti da degli antagonisti che tolgono gli effetti anche degli endocannabinoidi.

Cannabinoidi

Le molecole sono tantissime. I cannabinoidi sono 66, ma tra i costituenti della cannabis se ne contano quasi 500. Tra i cannabinoidi il Δ–THC è il più importante, in seguito troviamo il Δ–THC, il cannabinolo e il cannabidiolo. Hanno una lunga catena alifatica e una porzione di molecola con anelli più o meno saturi. Alcuni cannabinoidi hanno effetti simili, altri opposti; alcuni hanno effetti centrali, come il Δ–THC e il Δ–THC, altri effetti soltanto periferici.

Endocannabinoidi

I due principali endocannabinoidi sono dei ligandi endogeni e si differenziano rispetto ai NT classici perché non vengono sintetizzati e immagazzinati in vescicole. Sono sintetizzati on demand, a bisogno. Non esistono dei trasportatori vescicolari per gli endocannabinoidi. La seconda caratteristica particolare è che vengono sintetizzati da parte di un elemento post-sinaptico. Il segnale di un elemento pre-sinaptico, che trasmette un segnale che può essere GABAergico o glutammatergico, arriva all’elemento post-sinaptico; tra questi segnali ci può essere quello di attivare un meccanismo a feedback negativo che passa attraverso la sintesi e il rilascio attraverso la membrana plasmatica di endocannabinoidi. Vengono sintetizzati anandamide e 2-AG dagli enzimi preposti nell’elemento post-sinaptico dopo un segnale dall’elemento presinaptico, vengono rilasciati nello spazio intersinaptico, interagiscono con i recettori dell’elemento presinaptico e inibiscono il rilascio di NT. Sono la chiusura di un circolo che è un feedback negativo. L’inibizione avviene grazie al blocco di canali al calcio e al potassio.

Metabolismo e funzione degli endocannabinoidi

L’anandamide parte dai fosfolipidi di membrana, precisamente dalla fosfatidiletanolammina (PE). Subisce l’azione di un enzima, l’N-aciltransferasi, portando alla formazione di N-arachidonilPE, in presenza di fosfatidilicolina (PC) e acido arachidonico. Questa viene idrolizzata da una fosfolipasi D che rimuove l’acido fosfatidico e lascia una porzione di molecola che è l’anandamide, che agisce da endocannabinoide. Stimola i recettori endocannabinoidi o può essere substrato di un meccanismo di trasporto di membrana, viene portata all’interno della cellula dove subisce l’azione di idrolasi che la idrolizza in acido arachidonico e etanolammina.

Il 2-AG ha sempre nella struttura l’acido arachidonico, legato in posizione 2 con un glicerolo attraverso un legame estereo. La sintesi del 2-AG parte dal fosfatidilinositolo che può subire due diverse vie metaboliche. In un caso si ha una eliminazione dell’inositolo e del gruppo acile attraverso una fosfolipasi C e il diacilglicerolo lipasi oppure si può eliminare prima il gruppo acile e poi l’inositolo attraverso una fosfolipasi A1 e di una liso-fosfolipasi C. Si libera quindi 2-arachidonilglicerolo.

Il 2-AG si legano ai recettori cannabinoidi Cb1. Un tempo si pensava che i recettori cannabinoidi si potessero dividere in recettori centrali, i Cb1, e in recettori periferici Cb2. Oggi questa distinzione non è così netta, pare che ci siano recettori Cb2 anche a livello centrale e viceversa. I Cb1 sono prevalentemente a livello centrale e i Cb2 a livello periferico.