THC cannabis: effetti, farmacologia

L’inibizione della neurotrasmissione mediata dagli endocannabinoidi aveva come target sia la

trasmissione GABAergica sia una componente inibitoria andando ad inibire la trasmissione

glutamatergica stimolatoria ed eccitatoria. Di fatto il meccanismo principale passa attraverso una

inibizione del rilascio di NT, quindi se si inibisce il GABA l’effetto è di inibire una inibizione, se

invece agisce su una sinapsi glutammatergica si inibisce una eccitazione. Oggi si sa che la

trasmissione endocannabinoide non inibisce solo GABA e glutammato ma anche il rilascio di altri

NT come dopamina, serotonina.

Entrambe le trasmissioni GABAergiche e glutammatergiche vanno incontro ad inibizione del

rilascio di NT.

Altri meccanismi non riguardano soltanto l’apertura dei canali al potassio e chiusura dei canali al

calcio, ma anche una interazione sui canali al sodio, una interazione con le MAP chinasi, una

interazione con le protein chinasi A. Questo avviene attraverso i secondi messaggeri che vengono

attivati da stimolazione del recettore accoppiato a proteina G di inibizione. Si possono attivare

chinasi intracellulari; la stimolazione dei recettori Cb1 da parte dei cannabinoidi passa attraverso

diversi livelli di azione, un’azione è quella del cambiamento di risposta da parte del NT, del rilascio

di NT, cambiamenti locali a breve termine della attività chinasica intracellulare, cambiamenti a

lungo termine attraverso attivazione di trascrizione per la sintesi proteica.

La stimolazione dei recettori Cb1 a livello centrale ha dei risvolti immediati nell’inibizione dei NT

ma anche delle conseguenza a lungo e breve termine collegate a vie biochimiche intracellulari.

A livello centrale nel cervello troviamo la maggior parte dei recettori Cb1 a livello del cervelletto,

ippocampo, tutta la corteccia, putamen, livello olfattorio, aree limbiche. Meno recettori Cb1 sono

presenti a livello del midollo allungato. Vista la posizione dei recettori possiamo capire quali sono

le funzioni che vengono intaccate quando vengono stimolati i recettori. Il fatto che siano

abbondantissimi i recettori nel cervelletto è quello che giustifica e spiega la ragione per cui i

9

cannabinoidi e il Δ – THC determinano incoordinazione motoria. Nell’ippocampo localizziamo

9

memoria spaziale, quindi il Δ – THC causa in coordinamento tempo spazio. Li troviamo in tutto il

manto corticale, anche a livello delle porzioni del cervello anteriore, come nucleo olfattorio, nucleo

caudato, nucleo acumbens, e a livello corticale la presenza di questi recettori spiega il fatto che tra

gli effetti ci sono alterazioni delle percezioni, dei processi cognitivi, dei processi di attenzione, dei

processi di coordinamento motorio integrati.

La posizione dei recettori è molto simile tra ratto e uomo, quindi gli effetti comportamentali che

vediamo nel ratto sono altamente rappresentativi di quelli che troviamo nell’uomo.

9

Oltre al 2-AG e anandamide come endocannabinoidi, e oltre al Δ – THC come cannabinoide

naturale, ne esistono tanti altri. Alcuni di questi vengono usati come sostanze terapeutiche, come

agonista parziale. Esistono delle molecole di sintesi con storia di tipo sperimentale che hanno effetti

di tipo farmacologico sui recettori cannabinoidi. 9

È stato dimostrato prima che gli animali si autosomministrano i composti sintetici del Δ – THC

9

rispetto al fatto che gli animali si autosomministrino lo stesso Δ – THC. La ricerca sperimentale ha

dimostrato che gli agonisti sintetici dei recettori Cb1 sono autosomministrati dagli animali prima

9

che non riuscisse a dimostrare che il Δ – THC fosse una sostanza che porta ad auto

9

somministrazione. L’autosomministrazione di Δ – THC è rilevante da un punto di vista

sperimentale per documentare la capacità di questa sostanza di essere che da rinforzo, che da

dipendenza. È una sostanza con delle caratteristiche farmacocinetiche particolari; la ricerca

neurobiologica ha trovato grosse difficoltà nel portare gli animali ad autosomministrarsi, più

difficoltà che con le molecole di sintesi.

(slide 20) vengono rappresentati alcuni circuiti cerebrali relativi alla gratificazione dovuta al

farmaco. I recettori sono localizzati in quelle che sono le aree strategiche dei circuiti della

gratificazione. Sono presenti a livello mesencefalico, presenti a livello del nucleo acumbens,

presenti a livello dell’amigdala estesa, del nucleo del ventre della stria terminale. La presenza di

recettori cannabinoidi in questi distretti è alla base del meccanismo con il quale queste sostanze

danno alterazioni comportamentali finalizzate alla dipendenza. 9

Le successive due diapositive sono l’illustrazione di come agisce il Δ – THC quando viene

somministrato. Uno è relativo a micro dialisi cerebrale e uno all’autosomministrazione endovenosa.

9

La somministrazione endovenosa in maniera non contingente di 150 microgrammi di Δ – THC o

300 stimola il rilascio di dopamina nella shell del nucleo acumbens, caratteristica anche dell’eroina.

9

Il Δ – THC somministrato per via endovenosa nel ratto determina un aumento della trasmissione

9

dopaminergica nello shell dell’acumbens rispetto al core. L’azione del Δ – THC è lo stesso

dell’eroina dal punto di vista neurochimico. L’azione passa attraverso i recettori Cb1 nell’area

ventrale tegmentale perché questi effetti sono riprodotti somministrando la sostanza non soltanto

per via sintetica ma anche per via orale. 9

Successivamente troviamo la dimostrazione che nelle scimmie il Δ – THC viene somministrato,

9

dimostrato nel 2000. Prima del 2000 non era ancora stato dimostrato che il Δ – THC veniva

9

autosomministrato. Il Δ – THC era considerato una droga leggera, che non da dipendenza; l’unico

modo per capire se una sostanza da dipendenza è testarlo su un animale.

In uno studio del 98 si paragona l’azione di 3 diverse sostanze, alcool cannabis e cocaina, in base a

dei criteri divisi per gruppi che danno un potenziale diagnostico di alterazioni comportamentali e

fisiologiche conseguenti all’esposizione della sostanza. Vengono paragonate le risposte alle

domande sul perché viene usata quella sostanza. (slide 24) si può notare che il trattino verde

riguardante la cannabis non è mai totalmente a sinistra rispetto agli altri, a parte nel caso riguardante

l’astinenza. Ad esempio l’assunzione può riguardare il voler alleviare o evitare l’astinenza,

desiderio o sforzo non coronato dal successo di voler controllare l’assunzione. Questi criteri ci

9

fanno capire quanto una sostanza può creare dipendenza, e i criteri sono soddisfatti tutti per il Δ –

THC, e i risultati rispetto a alcool e cocaina sono per lo più sovrapponibili. Altre risposte possono

essere riduzione e abbandono di attività familiari, sociali e ricreazionali per utilizzare la sostanza,

dove troviamo la cannabis in vantaggio rispetto a alcool e cocaina che sono alla pari, e grande

quantità di tempo ed energie spese in relazione alla sostanza, nel cercarla, prenderla e usarla, dove

anche qui sono più numerosi i consumatori di cannabis. Tutto questo è significativo del fatto di

come l’informazione è diversa se le persone devono rispondere a domande specifiche che non una

testimonianza generica di esperienza non controllate o non contestualizzate.

Tra il ’65 e il 2000 è cresciuto enormemente il consumo di consumatori di cannabis tra le persone

sia di fascia di età tra i 12 e i 17 e quelli nella fascia tra i 18 e i 25.

(slide 26) Si comparano diverse sostanze d’abuso. Gli allucinogeni hanno la curva più ‘brutta’,

hanno una alta diffusione percentuale che comincia però ad una età molto tarda. L’alcool invece

inizia ad una età molto precoce, una sola volta od una sola volta al mese. Gli oppioidi hanno un

inizio molto tardi. Alcool tabacco e cannabis sono quelli più spostati a sinistra e finiscono molto più

in alto.

9

Il Δ – THC ha effetti e comportamenti diversi a seconda della via di somministrazione. Per via

9

inalatoria gli effetti arrivano prima rispetto alla via per orale. Assunto per via inalatoria il Δ – THC

è assorbito in maniera rapidissima, ed è riscontrabile nel plasma dopo pochi secondi, è una sostanza

molto lipofila. È come se venisse somministrato per via endovenosa, e presenta dei picchi di

concentrazione plasmatica molto ravvicinati rispetto al momento della somministrazione, entro i 10

minuti. La percezione dell’effetto piacevole è molto ravvicinato nel tempo se è fumato e se è dato

per via endovenosa, con dosi diverse vista la differenza di biodisponibilità. La curva che descrive

l’effetto piacevole della via orale fa capire che l’effetto inizia a comparire dopo mezzora, e il primo

punto che compare è già più elevato del punto di minimo dopo 4 ore della somministrazione

endovenosa.

Si verifica un accumulo nei tessuti meno vascolarizzati. L’accumulo che si verifica nel tessuto

adiposo determina che il rapporto grassi:altri tessuti è di 10:1, e questo fa si che si presentino

metaboliti nel sangue anche dopo molto tempo. Nei consumatori cronici si possono trovare tracce di

9

Δ – THC anche a distanza di un mese dall’ultima somministrazione.

L’emivita di eliminazione è più breve, è stimata in uno o due giorni, dalle 20 alle 60 ore. È più

breve nei fumatori cronici, quindi i fenomeni di accumulo sono molto significativi.

Nella somministrazione inalatoria l’effetto viene classificato come 6, nella endovenosa arriva sino

ad 8, e poi scende sino a 1 dopo 4 ore. Dopo somministrazione orale viene assorbito in modo lento e

incompleto, i primi effetti compaiono dopo 30-60 minuti. La comparsa degli effetti massimi, il

picco, è dopo 5 ore, è quasi un plateau, tra 3 e 5 ore.

9 9

Il Δ – THC è metabolizzato in composti attivi, viene idrossilato a 11-idrossi- Δ – THC, composto

che di suo ha una emivita di 4 giorni. Questo fa si che dopo uso occasionale possono essere presenti

tracce nelle urine sino a 3 giorni. Nei fumatori cronici si trovano tracce di metaboliti anche dopo un

9

mese. Il Δ – THC ha almeno 3 metaboliti attivi.

Gli effetti vengono distinti in effetti centrali ed effetti periferici, oppure in effetti a breve termine e

in effetti a lungo termine. Quelli centrali sono importanti ed entrano in quelli che riguardano la

classificazione, ha effetto sedativo, ipnotico, euforizzante e psichedelico. Negli effetti centrali si va

da sedazione a depersonalizzazione, confusione, disorientamento, allucinazioni (visive, a