Farmacologia

Farmacologia

Introduzione

• Somministrazione e assorbimento = passaggio al compartimento centrale tramite:
  • Vie enterali: orale (→ effetto di primo passaggio epatico), sublinguale, rettale
  • Vie parenterali: endovenosa, intra-arteriosa, intramuscolare, sottocutanea, intradermica
  • Altre vie: intratecale, epidurale, articolare, inalatoria, peritoneale, pleurica, transcutanea, congiuntivale, vaginale
• Diffusione = passaggio ai tessuti tramite:
  • Diffusione passiva semplice secondo gradiente
  • Endocitosi mediata da recettore di membrana
  • Trasporto attivo mediato da proteine trasportatrici/scambiatrici contro gradiente (saturabile)
  • Trasporto facilitato da proteine carrier secondo gradiente (saturabile)
  • Passaggio attraverso pori/canali di membrana secondo gradiente
• Metabolismo = biotrasformazione o bioattivazione di xenobiotici inattivi o poco attivi (profarmaci) tramite:
  • Reazioni di fase 1 (cataboliche): ossidazione, riduzione, idrolisi. Avvengono grazie al sistema mono-ossigenasi CYP450.
  • Reazioni di fase 2 (anaboliche): coniugazione con acido glucuronico o solfato.
• Escrezione = eliminazione tramite:
  • Rene: filtrazione glomerulare, riassorbimento tubulare, secrezione tubulare (es. di farmaci ad alto legame proteico come la penicillina; la secrezione è inibita da probenecid, salicilati e fenilbutazone). → ↑escrezione
    • Se il farmaco viene riassorbito, la CL renale cambia al variare del pH: alcalinizzazione dell’urina di farmaci ↑riassorbimento acidi deboli, es. fenobarbitale (dissociati) e di farmaci basici deboli, es. amfetamine (indissociati); → ↑riassorbimento ↑escrezione acidificazione dell’urina dei farmaci acidi (indissociati) e dei farmaci basici (dissociati).
  • Altro: biliare (→ possibilità di riassorbimento; es. morfina), mammaria, intestinale, polmonare, cutanea.

Farmacocinetica e farmacodinamica

Farmacocinetica

• Farmacocinetica: azione dell’organismo sul farmaco; descrive in modo quantitativo il movimento del farmaco nel corpo.
• Indice terapeutico = dose tossica / dose terapeutica.
• Range terapeutico (finestra terapeutica) = C_min tossica - C_min efficace.
• AUC = integrale della curva concentrazione-tempo (mg ora/L); indica l’esposizione. Dipende da: via di somministrazione (EV vs non-EV), velocità di assorbimento (formulazione liquida vs solida), volume di distribuzione, velocità di eliminazione.
• Tempo di latenza = intervallo di tempo per raggiungere la C_min efficace.
• Tempo di picco = intervallo di tempo per raggiungere la C_max.
• Biodisponibilità (F%) = frazione di farmaco che raggiunge immodificata il circolo sistemico.
• Volume apparente di distribuzione (Vd) = Dose / C_p. La distribuzione dipende da:
  • Coefficiente di ripartizione (liposolubilità): coefficiente alto → farmaco lipofilo Vd elevato; coefficiente basso → farmaco idrofilo Vd modesto, ma picco plasmatico elevato.
  • pH e pKa (pHpKa = dissociata)
  • Legame a proteine plasmatiche (albumina, soprattutto per farmaci acidi) vs frazione libera.
  • Dimensioni molecolari e barriere cellulari.
• Clearance (CL) = volume di sangue depurato dal farmaco nell’unità di tempo (ml/min.); dipende dal flusso e dalla capacità d’estrazione dell’organo (E = C_a – C_v / C_a). CL = C_u × V_u / C_p.
• Emivita = tempo necessario affinché C_p si dimezzi T_1/2 = τ × Vd / CL.
• Stadio stazionario (steady state) = condizione di equilibrio in cui la C_p si mantiene costante dopo infusione continua (C_ss = IR/CL) o somministrazioni multiple (C_ss = (Dose/τ)/CL).
• Dose di mantenimento = dose per mantenere lo stadio stazionario (D_mant = AUC × CL; D_mant = C_ss × CL).
• Dose di carico = dose per raggiungere velocemente lo stato stazionario (D_carico = C_ss × Vd).

Farmacodinamica

• Farmacodinamica: azione del farmaco sull’organismo. I bersagli dell’azione dei farmaci sono: enzimi, canali ionici, trasportatori, recettori.
• Azione di un farmaco su recettori: agonista (>affinità per R attivato), agonista inverso (>affinità per R inattivato), antagonista (uguale affinità per R attivato e inattivato), modulatore allosterico (regione legame ligando modifica conformazionale).
• Affinità: capacità di un ligando (X) di legarsi al suo recettore (R). È definita dalla costante di associazione o costante di affinità (K_a) K_a = [RX] /[R][X]. L’affinità è una caratteristica di tutti i farmaci agonisti e antagonisti.
• Potenza: concentrazione di farmaco in grado di occupare il 50% dei siti di riconoscimento; minore è la concentrazione di farmaco capace di occupare il 50% dei siti, maggiore è la potenza. Per calcolare la potenza si considerano le curve dose-risposta (ascissa: dose di farmaco; ordinata: intensità dell’effetto): più a sinistra è la curva, maggiore è la potenza.
• Attività intrinseca: capacità del farmaco di iniziare la risposta biologica una volta legato al recettore. È una proprietà posseduta dagli agonisti, ma non dagli antagonisti.

Interazione tra farmaci, malattia iatrogena e intossicazione da farmaci, ATC/DDD

• Interazione farmacologica: azione che un farmaco esercita su un altro, modificandone l’effetto; l’interazione può essere farmacocinetica (es. tetracicline chelano calcio, ferro e magnesio, riducendone l’assorbimento) o farmacodinamica (agonista pura o parziale, antagonista non competitivo o competitivo, antagonista reversibile o irreversibile, antagonista funzionale = 2 farmaci agiscono su recettori diversi ma interferiscono sullo stesso effettore).
• Malattia iatrogena da farmaci: disturbo causato da un farmaco che necessita di un intervento (es. sospensione del farmaco) per il recupero del normale stato di salute. Comprende: ADR, fallimenti terapeutici, errori di prescrizione/somministrazione.
• ADR: reazione avversa al farmaco somministrato a dosi terapeutiche (o profilattiche o diagnostiche) che richiede una riduzione della dose o la sospensione del farmaco. L’ADR ha un nesso di causalità con il farmaco. L’ADR si presenta nel 40% dei pz trattati con farmaci e causa il 2.5% dei ricoveri ospedalieri. Esistono 2 tipi di reazioni avverse:
  • Reazioni di tipo A: dose-dipendenti o interazione-dipendenti, prevedibili, esposizione indipendenti.
  • Reazioni di tipo B: dose-indipendenti, predisposizione-dipendenti, imprevedibili, esposizione dipendenti.
• ADE: qualsiasi evento avverso verificatosi durante la somministrazione del farmaco, anche senza nesso causale.
• Intossicazione: manifestazione di effetti nocivi relazionati alla dose di farmaco/sostanza somministrata. È accidentale nell’80% dei casi. La sostanza più coinvolta è l’alcol etilico; i farmaci più coinvolti sono le benzodiazepine.
• Antidoto: sostanza che neutralizza gli effetti di un veleno. Esempi:

• Alcol: L’alcol ha effetti farmacocinetici (metabolismo epatico) e farmacodinamici (sui recettori GABA_A, NMDA e del calcio)
• Terapia dell’alcolismo: Disulfiram, Naltrexone, Acamprosato, Acido gamma idrossibutirrico.
• Effetto Antabuse: reazione provocata dall’alcol nei soggetti che assumono determinati farmaci. È caratteristico del Disulfiram e consiste in nausea, vomito, rossore, cefalea e disgusto nei confronti dell’alcol.

Farmaci antimicotici

• Polienici (Amfotericina B): IND: micosi sistemiche; FD: alterano la funzione di membrana; ADMIN: EV; ADR: nefrotossicità.
• Azoli (Fluconazolo, Itraconazolo): IND: micosi sistemiche e localizzate; FD: inibiscono la sintesi di ergosterolo (componente la membrana cellulare dei funghi); ADMIN: EV, OS, crema. ADR: epatotossicità, calo della libido, ginecomastia.
• Flucitosina: IND: micosi sistemiche; FD: inibisce la sintesi di acidi nucleici; ADMIN: EV; ADR: leucopenia, trombocitopenia.
• Griseofulvina: IND: micosi cutanee; FD: lega la tubulina e inibisce la mitosi; ADMIN: OS; ADR: cefalea.

Farmaci anti-elmintici

• Mebendazolo: IND: infezioni da nematodi (tricuriasi, ossiuriasi, anchilostomiasi); FD: inibisce la sintesi dei microtubuli e la captazione di glucosio; ADMIN: OS; ADR: teratogenicità.
• Tiabendazolo: IND: infezioni da nematodi (strongiloidiasi); FD: inibisce fumarato reduttasi; ADMIN: OS; ADR: disturbi al TGE.
• Praziquantel: IND: trematodi (schistosomiasi); FD: induce paralisi del verme; ADMIN: OS; ADR: disturbi al TGE.
• Niclosamide: IND: cestodi (teniasi); FD: inibisce la fosforilazione ossidativa mitocondriale; ADMIN: OS; ADR: disturbi al TGE.

Farmaci anti-protozoari

• Amebiasi: amebicidi misti (Metronidazolo), luminali (Tetracicline, Paronomicina), sistemici (Clorochina, Emetina).
• Triconomiasi: Metronidazolo.
• Toxoplasmosi: Spiramicina (utilizzabile nel 1° trimestre di gravidanza), Pirimetamina, Sulfadiazina.
• Malaria: farmaci vs la forma eso-eritrocitaria e gametocitica (Primachina), farmaci vs la forma eritrocitaria (Clorochina, Chinina, Meflochina, Pirimetamina), farmaci per la chemioprofilassi (Cloroguanide).

Farmaci antibiotici

• Antibiogramma: esame in vitro che permette di stabilire se un batterio è sensibile o resistente ad un dato ATB. Utilizza i metodi per diluizione (→ MIC, MBC) e per diffusione o di Kirby-Bauer (su piastre di terreno solido).
• MIC (concentrazione minima inibente): più bassa concentrazione di ATB capace di inibire la crescita batterica.
• MBC (concentrazione minima battericida): più bassa concentrazione di ATB capace di uccidere il 99.9% dei batteri iniziali.
• Farmaco batteriostatico: inibisce la crescita batterica MBC/MIC ≥ 8.
• Farmaco battericida: uccide tutti i batteri presenti MBC/MIC ≤ 4.
• Antibiotico-resistenza: naturale o acquisita (coniugazione, trasduzione, trasformazione).
• Antibiotici consentiti in gravidanza: penicilline, cefalosporine.
• Antibiotici non consentiti in gravidanza: sulfamidici, tetracicline, fluorochinoloni, macrolidi.

Sulfamidici

• IND: Gram+ e Gram− infezioni delle vie urinarie, enteriti, congiuntiviti, toxoplasmosi, nocardiosi.
• FD: inibiscono la diidropteroato sintetasi (PABA + Pteridina → Diidropteroato sintetasi → Acido Diidropteroico → Acido diidrofolico → Diidrofolato reduttasi → Acido Tetraidrofolico → acidi nucleici).
• ADMIN: OS, rettale. EXCR: urinaria.
• ADR: reazioni allergiche, cristalluria, anemia emolitica (deficit di G6PD), epatite granulomatosa.

Cotrimoxazolo (Trimetoprim + Sulfametoxazolo)

• IND: Gram+ e Gram− otiti, sinusiti, bronchiti, polmoniti (es. da P. jirovecii in HIV+), infezioni delle vie urinarie, enteriti.
• FD: inibisce sia la diidropteroato sintetasi (Sulfametoxazolo), sia la diidrofolato reduttasi (Trimetoprim).
• ADMIN: OS, rettale. EXCR: urinaria.
• ADR: disturbi al TGE, neutropenia, trombocitopenia, danno renale.

Chinoloni di I generazione (acido nalidixico) e II generazione (acido pipemidico)

• IND: Gram− (E. coli, Proteus) infezioni delle vie urinarie. I composti di I generazione sono attivi solo verso Gram− non resistenti, mentre i composti di II generazione sono attivi verso Gram− anche resistenti, con Pseudomonas aeruginosa. Altri disinfettanti delle vie urinarie somministrati per OS ed escreti per via urinaria sono:
  • Terizidone: blocca la sintesi della parete batterica.
  • Nitrofurantoina: blocca la sintesi di Acetil-CoA.
  • Metenamina: rilascia formaldeide a pH acido.
• FD: blocco della DNA-girasi batterica → blocco della sintesi del DNA.
• ADMIN: OS. EXCR: urinaria.
• ADR: nausea, vomito, sonnolenza, vertigini.

Fluorochinoloni (Ciprofloxacina, Levofloxacina)

• IND: Gram+ e Gram− (anche vs P. aeruginosa) infezioni delle vie urinarie, respiratorie, intestinali, osteomieliti.
• FD: blocco della DNA-girasi batterica → blocco della sintesi del DNA.
• ADMIN: OS; EXCR: urinaria.
• ADR: disturbi al TGE, neuropatia periferica (GBS), erosioni cartilaginee, interferenza con cationi multivalenti (↓ assorbimento dell’antibiotico).

Penicilline (benzilpenicillina o penicillina G; benzatina-penicillina; meticillina; ampicillina; amoxicillina)

• IND: Gram+ e alcuni Gram− polmoniti, faringiti, endocarditi, febbre reumatica, meningiti, infezioni cutanee, gonorrea. L’Ampicillina è molto efficace nelle infezioni da H. influenzae. La Carbenicillina (appartenente alle carbossipenicilline, sottogruppo delle penicilline) è efficace anche vs P. aeruginosa.
• FD: legame alle Penicillin Binding Proteins → inibizione della transpeptidasi → inibizione della sintesi del peptidoglicano, costituente essenziale della parete batterica. I batteri producenti beta-lattamasi sono resistenti agli antibiotici beta-lattamici, quali penicilline e cefalosporine; pertanto in tal caso si associano inibitori delle beta-lattamasi (Acido Clavulanico; Sulbactam; Tazobactam) o si usano molecole beta-lattamasi resistenti (Meticillina).
• ADMIN: OS; IM; EV. EXCR: urinaria. La penicillina V (fenossimetilpenicillina) è la versione acido-resistente della penicillina G (benzilpenicillina), la capostipite della categoria. A differenza di quest'ultima che richiede somministrazione EV o IM, la penicillina V può essere assunta per OS. Tuttavia, la penicillina V è meno potente della penicillina G.
• ADR: reazioni di ipersensibilità, nefrite interstiziale, “reazioni simili alla malattia da siero” (post-somministrazioni EV).

Cefalosporine

• IND: infezioni dell’apparato respiratorio (III generazione per infezioni nosocomiali); infezioni cutanee; infezioni urinarie.
  • I generazione (Cefazolina, Cefalotina) più attivi nei confronti dei Gram+
  • II generazione (Cefaclor, Cefuroxima) ugualmente attivi nei confronti di Gram+ e Gram−
  • III generazione (Ceftriaxone, Cefotaxima) più attivi nei confronti dei Gram−
  • IV generazione (Cefepima) più attivi nei confronti dei Gram−
• FD: inibizione della transpeptidasi → inibizione della sintesi del peptidoglicano.
• ADMIN: OS (Cefalexina); IM e EV (Ceftriaxone; Cefazolina). EXCR: urinaria; biliare. Cefotaxima passa la BEE.
• ADR: reazioni di ipersensibilità.

Carbapenemi (Imipenem, Meropenem)

• IND: Gram+ e Gram− polmoniti; infezioni complicate della pelle o delle vie urinarie o dell’addome.
• FD: inibizione della transpeptidasi → inibizione della sintesi del peptidoglicano. I batteri producenti deidropeptidasi sono resistenti agli antibiotici carbapenemici; pertanto si associano inibitori delle deidropeptidasi (Cilastatina).
• ADMIN: EV (farmaci ospedalieri). EXCR: urinaria.
• ADR: reazioni anafilattiche; disturbi al TGE.

Monobattami (Aztreonam)

• IND: Gram− aerobi Neisseria, Pseudomonas.
• FD: inibizione della transpeptidasi → inibizione della sintesi del peptidoglicano.
• ADMIN: EV; IM. EXCR: urinaria.
• ADR: eruzioni cutanee; occasionali alterazioni della funzionalità epatica.

Glicopeptidi (Vancomicina; Bacitracina; Teicoplanina; Bleomicina; Polimixina)

• IND: Gram+ infezioni da MRSA; endocarditi; polmoniti; osteomieliti; colite pseudomembranosa da C. difficile.
• FD: inibizione della sintesi della parete batterica.
• ADMIN: EV; EXCR: urinaria.
• ADR: ototossicità; nefrotossicità; Red Man Syndrome (eritema, ipotensione arteriosa, convulsioni).

Tetracicline (Cloro-tetraciclina; Ossi-tetraciclina; Demeclociclina; Metaciclina; Dossiciclina; Mitociclina)

• IND: Gram+ e Gram− (anche vs Rickettsie, Clamidie, Micoplasmi, Brucelle) infezioni polmonari, intestinali, urinarie.
• FD: inibizione della sintesi proteica batterica per legame reversibile con la subunità 30S ribosomiale.
• ADMIN: OS; EXCR: urinaria e fecale.
• ADR: disturbi al TGE; fototossicità; steatosi epatica; pigmentazione dentale; ossea; interferenza con cationi multivalenti (↓ assorbimento dell’antibiotico); teratogenicità.

Cloramfenicolo

• IND: Gram+ e Gram− febbre tifoide (Salmonella); meningiti batteriche (H. influenzae); infezioni da Rickettsie e Brucelle.
• FD: inibizione della sintesi proteica batterica per inibizione della peptidil-transferasi (trasporta la catena da sito P a sito A). Le Salmonelle producenti acetil-transferasi sono resistenti al Cloramfenicolo.
• ADMIN: EV; EXCR: urinaria.
• ADR: depressione midollare e anemia aplastica; Sindrome del bambino grigio (vomito, ipotensione).