Farmacologia

FARMACOLOGIA

Introduzione

• Somministrazione e assorbimento = passaggio al compartimento centrale tramite:

o Vie enterali: orale ( effetto di primo passaggio epatico), sublinguale, rettale

o Vie parenterali: endovenosa, intrarteriosa, intramuscolare, sottocutanea, intradermica

o Altre vie: intratecale, epidurale, articolare, inalatoria, peritoneale, pleurica, transcutanea, congiuntivale, vaginale

• Diffusione = passaggio ai tessuti tramite:

o Diffusione passiva semplice secondo gradiente

o Endocitosi mediata da recettore di membrana

o Trasporto attivo mediato da proteine trasportatrici/scambiatrici contro gradiente (saturabile)

o Trasporto facilitato da proteine carrier secondo gradiente (saturabile)

o Passaggio attraverso pori/canali di membrana secondo gradiente

• Metabolismo = biotrasformazione o bioattivazione di xenobiotici inattivi o poco attivi (profarmaci) tramite:

o Reazioni di fase 1 (cataboliche): ossidazione, riduzione, idrolisi. Avvengono grazie al sistema mono-ossigenasi CYP450.

o Reazioni di fase 2 (anaboliche): coniugazione con acido glucuronico o solfato.

• Escrezione = eliminazione tramite:

o Rene: filtrazione glomerulare, riassorbimento tubulare, secrezione tubulare (es. di farmaci ad alto legame proteico

come la penicillina; la secrezione è inibita da probenecid, salicilati e fenilbutazone).  ↑escrezione

Se il farmaco viene riassorbito, la CL renale cambia al variare del pH: alcalinizzazione dell’urina di farmaci

↑riassorbimento

acidi deboli, es. Fenobarbitale (dissociati) e di farmaci basici deboli, es. Amfetamine (indissociati);

 ↑riassorbimento ↑escrezione

acidificazione dell’urina dei farmaci acidi (indissociati) e dei farmaci basici (dissociati).

o Altro: biliare ( possibilità di riassorbimento; es. morfina), mammaria, intestinale, polmonare, cutanea.

Farmacocinetica e farmacodinamica

FARMACOCINETICA

• Farmacocinetica: azione dell’organismo sul farmaco; descrive in modo quantitativo il movimento del farmaco nel corpo.

• Indice terapeutico = dose tossica / dose terapeutica.

• –

Range terapeutico (finestra terapeutica) = C C .

MIN TOSS MIN EFF

• ×

AUC = integrale della curva concentrazione-tempo (mg ora/L); indica l’esposizione. Dipende da: via di somministrazione

(EV vs non-EV), velocità di assorbimento (formulazione liquida vs solida), volume di distribuzione, velocità di eliminazione.

• Tempo di latenza = intervallo di tempo per raggiungere la C .

MIN EFF

• Tempo di picco = intervallo di tempo per raggiungere la C .

MAX

• Biodisponibilità (F%) = frazione di farmaco che raggiunge immodificata il circolo sistemico.

• Volume apparente di distribuzione (Vd) = Dose / C . La distribuzione dipende da:

P   

o Coefficiente di ripartizione (liposolubilità): coefficiente alto farmaco lipofilo Vd elevato; coefficiente basso



farmaco idrofilo Vd modesto, ma picco plasmatico elevato.

o ↑quota ↑permeabilità; ↑quota ↓permeabilità)

pH e pKa (pH<pKa = indissociata = pH>pKa = dissociata =

o Legame a proteine plasmatiche (albumina, soprattutto per farmaci acidi) vs frazione libera

o Dimensioni molecolari e barriere cellulari

• Clearance (CL) = volume di sangue depurato dal farmaco nell’unità di tempo (ml/min.); dipende dal flusso e dalla capacità

d’estrazione dell’organo (E = C – C / C ). CL = C × V / C .

a v a U U P

• 

Emivita = tempo necessario affinché C si dimezzi T = τ × Vd /CL.

P 1/2

• Stadio stazionario (steady state) = condizione di equilibrio in cui la C si mantiene costante dopo infusione continua

P

(C = IR/CL) o somministrazioni multiple (C = (Dose/τ)/CL).

SS SS

• × ×

Dose di mantenimento = dose per mantenere lo stadio stazionario (D = AUC CL; D = C CL).

MANT MANT SS

• ×

Dose di carico = dose per raggiungere velocemente lo stato stazionario (D = C Vd).

CARICO SS

FARMACODINAMICA

• Farmacodinamica: azione del farmaco sull’organismo. I bersagli dell’azione dei farmaci sono: enzimi, canali ionici,

trasportatori, recettori.

• Azione di un farmaco su recettori: agonista (>affinità per R attivato), agonista inverso (>affinità per R inattivato), antagonista



≠

(uguale affinità per R attivato e inattivato), modulatore allosterico (regione legame ligando modifica conformazionale).

• Affinità: capacità di un ligando (X) di legarsi al suo recettore (R). È definita dalla costante di associazione o costante di



affinità (Ka) Ka = [RX] /[R] [X]. L’affinità è una caratteristica di tutti i farmaci agonisti e antagonisti.

• Potenza: concentrazione di farmaco in grado di occupare il 50% dei siti di riconoscimento; minore è la concentrazione di

farmaco capace di occupare il 50% dei siti, maggiore è la potenza. Per calcolare la potenza si considerano le curve dose-

risposta (ascissa: dose di farmaco; ordinata: intensità dell’effetto): più a sinistra è la curva, maggiore è la potenza.

• Attività intrinseca: capacità del farmaco di iniziare la risposta biologica una volta legato al recettore. È una proprietà

posseduta dagli agonisti, ma non dagli antagonisti.

Interazione tra farmaci, malattia iatrogena e intossicazione da farmaci, ATC/DDD

• Interazione farmacologica: azione che un farmaco esercita su un altro, modificandone l’effetto; l’interazione può essere

farmacocinetica (es. tetracicline chelano calcio, ferro e magnesio, riducendone l’assorbimento) o farmacodinamica (agonista

pura o parziale, antagonista non competitivo o competitivo, antagonista reversibile o irreversibile, antagonista funzionale =

2 farmaci agiscono su recettori diversi ma interferiscono sullo stesso effettore).

• Malattia iatrogena da farmaci: disturbo causato da un farmaco che necessita di un intervento (es. sospensione del farmaco)

per il recupero del normale stato di salute. Comprende: ADR, fallimenti terapeutici, errori di prescrizione/somministrazione.

• ADR: reazione avversa al farmaco somministrato a dosi terapeutiche (o profilattiche o diagnostiche) che richiede una

riduzione della dose o la sospensione del farmaco. L’ADR ha un nesso di causalità con il farmaco. L’ADR si presenta nel 40%

dei pz trattati con farmaci e causa il 2.5% dei ricoveri ospedalieri. Esistono 2 tipi di reazioni avverse:

o Reazioni di tipo A: dose-dipendenti o interazione-dipendenti, prevedibili, esposizione indipendenti.

o Reazioni di tipo B: dose-indipendenti, predisposizione-dipendenti, imprevedibili, esposizione dipendenti.

• ADE: qualsiasi evento avverso verificatosi durante la somministrazione del farmaco, anche senza nesso causale.

• Intossicazione: manifestazione di effetti nocivi relazionati alla dose di farmaco/sostanza somministrata. È accidentale

nell’80% dei casi. La sostanza più coinvolta è l’alcol etilico; i famaci più coinvolti sono le benzodiazepine.

• Antidoto: sostanza che neutralizza gli effetti di un veleno. Esempi:

• ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) classification system: sistema di classificazione dei farmaci in base

all’organo/sistema su cui agiscono e alle loro proprietà terapeutiche-farmacologiche e chimiche. È formato da 5 livelli.

• DDD (Defined Daily Dose): dose media giornaliera di mantenimento di un farmaco relativamente alla sua indicazione

terapeutica principale nell’adulto. È un’unità di misura standard della prescrizione farmaceutica, definita dall’OMS.

AGENTE CAUSALE ANTIDOTO

Paracetamolo Carbone attivo (<4h) + N-acetilcisteina (per 5 giorni)

Salicilati Sciroppo di Ipecacuana (<1h) o Carbone attivo (<4h)

Anticolinergici Carbone attivo + Fisostigmina

Colinergici (insetticidi organo-fosforici, carbamato, pilocarpina) Atropina (antagonista muscarinico), Pralidossima

Oppiacei Naloxone

Benzodiazepine Flumazenil

Eparina Solfato di protamina

Anticoagulanti cumarinici Vitamina K

Alcol

• L’alcol ha effetti farmacocinetici (metabolismo epatico) e farmacodinamici (sui recettori GABA , NMDA e del calcio)

A

• Terapia dell’alcolismo: Disulfiram, Naltrexone, Acamprosato, Acido gamma idrossi-butirrico.

• Effetto Antabuse: reazione provocata dall’alcol nei soggetti che assumono determinati farmaci. È caratteristico del



Disulfiram e consiste in nausea, vomito, rossore, cefalea disgusto nei confronti dell’alcol.

Farmaci antimicotici

• Polienici (Amfotericina B): IND: micosi sistemiche; FD: alterano la funzione di membrana; ADMIN: EV; ADR: nefrotossicità.

• Azoli (Fluconazolo, Itraconazolo): IND: micosi sistemiche e localizzate; FD: inibiscono la sintesi di ergosterolo (componente la

membrana cellulare dei funghi); ADMIN: EV, OS, crema. ADR: epatotossicità, calo della libido, ginecomastia.

• Flucitosina: IND: micosi sistemiche; FD: inibisce la sintesi di acidi nucleici; ADMIN: EV; ADR: leucopenia, trombocitopenia.

• Griseofulvina: IND: micosi cutanee; FD: lega la tubulina e inibisce la mitosi; ADMIN: OS; ADR: cefalea.

Farmaci anti-elmintici

• Mebendazolo: IND: infezioni da nematodi (tricuriasi, ossiuriasi, anchilostomiasi); FD: inibisce la sintesi dei microtubuli e la

captazione di glucosio; ADMIN: OS; ADR: teratogenicità.

• Tiabendazolo: IND: infezioni da nematodi (strongiloidiasi); FD: inibisce fumarato reduttasi; ADMIN: OS; ADR: disturbi al TGE.

• Praziquantel: IND: trematodi (schistosomiasi); FD: induce paralisi del verme; ADMIN: OS; ADR: disturbi al TGE.

• Niclosamide: IND: cestodi (teniasi); FD: inibisce la fosforilazione ossidativa mitocondriale; ADMIN: OS; ADR: disturbi al TGE.

Farmaci anti-protozoari

• 

Amebiasi amebicidi misti (Metronidazolo), luminali (Tetracicline, Paronomicina), sistemici (Clorochina, Emetina).

• 

Triconomiasi Metronidazolo.

• 

Toxoplasmosi Spiramicina (utilizzabile nel 1° trimestre di gravidanza), Pirimetamina, Sulfadiazina.

• 

Malaria farmaci vs la forma eso-eritrocitaria e gametocitica (Primachina), farmaci vs la forma eritrocitaria (Clorochina,

Chinina, Meflochina, Pirimetamina), farmaci per la chemioprofilassi (Cloroguanide).

Farmaci antibiotici

• Antibiogramma: esame in vitro che permette di stabilire se un batterio è sensibile o resistente ad un dato ATB. Utilizza i

metodi per diluizione ( MIC, MBC) e per diffusione o di Kirby-Bauer (su piastre di terreno solido).

• MIC (concentrazione minima inibente): più bassa concentrazione di ATB capace di inibire la crescita batterica.

• MBC (concentrazione minima battericida): più bassa concentrazione di ATB capace di uccidere il 99.9% dei batteri iniziali.

•  ≥

Farmaco batteriostatico: inibisce la crescita batterica MBC/MIC 8.

•  ≤

Farmaco battericida: uccide tutti i batteri presenti MBC/MIC 4.

• Antibiotico-resistenza: naturale o acquisita (coniugazione, trasduzione, trasformazione).

• Antibiotici consentiti in gravidanza: penicilline, cefalosporine.

• Antibiotici non consentiti in gravidanza: sulfamidici, tetracicline, fluorochinoloni, macrolidi.

SULFAMIDICI

• 

+ −

IND: Gram e Gram infezioni delle vie urinarie; enteriti; congiuntiviti; toxoplasmosi; nocardiosi.

• FD: inibiscono la diidropteroato sintetasi (PABA + Pteridina → Diidropteroato sintetasi → Acido Diidropteroico → Acido

diidrofolico → Diidrofolato reduttasi → Acido Tetraidrofolico → acidi nucleici).

• ADMIN: OS, rettale. EXCR: urinaria.

• ADR: reazioni allergiche; cristalluria; anemia emolitica (deficit di G6PD); epatite granulomatosa.

COTRIMOXAZOLO (Trimetoprim + Sulfametoxazolo)

• 

+ −

IND: Gram e Gram otiti; sinusiti; bronchiti; polmoniti (es. da P. jirovecii in HIV+); infezioni delle vie urinarie; enteriti.

• FD: inibisce sia la diidropteroato sintetasi (Sulfametoxazolo), sia la diidrofolato reduttasi (Trimetoprim).

• ADMIN: OS, rettale. EXCR: urinaria.

• ADR: disturbi al TGE; neutropenia; trombocitopenia; danno renale.

CHINOLONI di I generazione (acido nalidixico) e II generazione (acido pipemidico)

• 

– –

IND: Gram (E. coli, Proteus) infezioni delle vie urinarie. I composti di I generazione sono attivi solo verso Gram non

–

resistenti, mentre i composti di II generazione sono attivi verso Gram anche resistenti, con Pseudomonas aeruginosa.

Altri disinfettanti delle vie urinarie somministrati per OS ed escreti per via urinaria sono:

o Terizidone: blocca la sintesi della parete batterica.

o Nitrofurantoina: blocca la sintesi di Acetil-CoA.

o Metenamina: rilascia formaldeide a pH acido.

• 

FD: blocco della DNA-girasi batterica blocco della sintesi del DNA.

• ADMIN: OS. EXCR: urinaria.

• ADR: nausea, vomito, sonnolenza, vertigini.

FLUOROCHINOLONI (Ciprofloxacina, Levofloxacina)

• + –

IND: Gram e Gram (anche vs P. aeruginosa) infezioni delle vie urinarie, respiratorie, intestinali; osteomieliti.

• 

FD: blocco della DNA-girasi batterica blocco della sintesi del DNA.

• ADMIN: OS; EXCR: urinaria.

• ADR: disturbi al TGE; neuropatia periferica (GBS); erosioni cartilaginee; interferenza con cationi multivalenti (↓assorbimento

dell’antibiotico).  β-lattamici.

PENICILLINE (benzil-penicillina o penicillina G; benzatina-penicillina; meticillina; ampicillina; amoxicillina)

• 

+ –

IND: Gram e alcuni Gram polmoniti; faringiti; endocarditi; febbre reumatica; meningiti; infezioni cutanee; gonorrea.

L’Ampicillina è molto efficace nelle infezioni da H. influenzae.

La Carbenicillina (appartenente alle carbossipenicilline, sottogruppo delle penicilline) è efficace anche vs P. aeruginosa.

•  

FD: legame alle Penicillin Binding Proteins inibizione della transpeptidasi inibizione della sintesi del peptidoglicano,

costituente essenziale della parete batterica. I batteri producenti beta-lattamasi sono resistenti agli antibiotici beta-

lattamici, quali penicilline e cefalosporine; pertanto in tal caso si associano inibitori delle beta-lattamasi (Acido Clavulanico;

Sulbactam; Tazobactam) o si usano molecole beta-lattamasi resistenti (Meticillina).

• ADMIN: OS; IM; EV. EXCR: urinaria. La penicillina V (fenossimetilpenicillina) è la versione acido-resistente della penicillina G

(benzilpenicillina), la capostipite della categoria. A differenza di quest'ultima che richiede somministrazione EV o IM, la

penicillina V può essere assunta per OS. Tuttavia la penicillina V è meno potente della penicillina G.

• ADR: reazioni di ipersensibilità; nefrite interstiziale; “reazioni simili alla malattia da siero” (post-somministrazioni EV).

 β-lattamici.

CEFALOSPORINE

• IND: infezioni dell’apparato respiratorio (III generazione per infezioni nosocomiali); infezioni cutanee; infezioni urinarie.



o +

I generazione (Cefazolina, Cefalotina) più attivi nei confronti dei Gram



o + –

II generazione (Cefaclor, Cefuroxima) ugualmente attivi nei confronti di Gram e Gram



o –

III generazione (Ceftriaxone, Cefotaxima) più attivi nei confronti dei Gram



o –

IV generazione (Cefepima) più attivi nei confronti dei Gram

• 

FD: inibizione della transpeptidasi inibizione della sintesi del peptidoglicano.

• ADMIN: OS (Cefalexina); IM e EV (Ceftriaxone; Cefazolina). EXCR: urinaria; biliare. Cefotaxima passa la BEE.

• ADR: reazioni di ipersensibilità.  β-lattamici.

CARBAPENEMI (Imipenem, Meropenem)

• 

+ –

IND: Gram e Gram polmoniti; infezioni complicate della pelle o delle vie urinarie o dell’addome.

• 

FD: inibizione della transpeptidasi inibizione della sintesi del peptidoglicano. I batteri producenti deidropeptidasi sono

resistenti agli antibiotici carbapenemici; pertanto si associano inibitori delle deidropeptidasi (Cilastatina).

• ADMIN: EV (farmaci ospedalieri). EXCR: urinaria.

• ADR: reazioni anafilattiche; disturbi al TGE.

 β-lattamici.

MONOBATTAMI (Aztreonam)

• 

–

IND: Gram aerobi Neisseria, Pseudomonas.

• 

FD: inibizione della transpeptidasi inibizione della sintesi del peptidoglicano.

• ADMIN: EV; IM. EXCR: urinaria.

• ADR: eruzioni cutanee; occasionali alterazioni della funzionalità epatica.

GLICOPEPTIDI (Vancomicina; Bacitracina; Teicoplanina; Bleomicina; Polimixina)

• 

+

IND: Gram infezioni da MRSA; endocarditi; polmoniti; osteomieliti; colite pseudomembranosa da C. difficile.

• FD: inibizione della sintesi della parete batterica.

• ADMIN: EV; EXCR: urinaria.

• ADR: ototossicità; nefrotossicità; Red Man Syndrome (eritema, ipotensione arteriosa, convulsioni).

TETRACICLINE (Cloro-tetraciclina; Ossi-tetraciclina; Demeclociclina; Metaciclina; Dossiciclina; Mitociclina)

• + –

IND: Gram e Gram (anche vs Rickettsie, Clamidie, Micoplasmi, Brucelle) infezioni polmonari, intestinali, urinarie.

• FD: inibizione della sintesi proteica batterica per legame reversibile con la subunità 30S ribosomiale.

• ADMIN: OS; EXCR: urinaria e fecale.

• ↓crescita

ADR: disturbi al TGE; fototossicità; steatosi epatica; pigmentazione dentale; ossea; interferenza con cationi

multivalenti (↓assorbimento dell’antibiotico); teratogenicità.

CLORAMFENICOLO

• 

+ –

IND: Gram e Gram febbre tifoide (Salmonella); meningiti batteriche (H. influenzae); infezioni da Rickettsie e Brucelle.

• FD: inibizione della sintesi proteica batterica per inibizione della peptidil-transferasi (trasporta la catena da sito P a sito A).

Le Salmonelle producenti acetil-transferasi sono resistenti al Cloramfenicolo.

• ADMIN: EV; EXCR: urinaria.

• ADR: depressione midollare e anemia aplastica; Sindrome del bambino grigio (vomito, ipotensione, ip