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Tesina UCP: Proteine disaccoppianti mitocondriali

Appunti di Biologia e genetica contenente una tesina UCP: Proteine disaccoppianti mitocondriali basato su appunti personali del publisher presi alle lezioni del prof. Lunadei dell’università degli Studi La Sapienza - Uniroma1. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Biologia e genetica docente Prof. M. Lunadei

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[ LE UCP NEL METABOLISMO MITOCONDRIALE DELL’UOMO ]

2011

Glicolisi, Ciclo ATC e Fosforilazione Ossidativa

La via catabolica di produzione di energia è molto complessa e coinvolge più

processi molecolari, che ultimano nella formazione di un gradiente protonico,

chimico – elettrico, tra la matrice mitocondriale e lo spazio intermembrana,

riassumibili come: Glicolisi, Ciclo degli acidi tricarbossilici (KREBS), e

Fosforilazione ossidativa; la glicolisi è l’unica via che avviene nel citosol, le altre

due si svolgono nel mitocondrio.

Il processo della glicolisi prevede una serie di reazioni che portano alla produzione

del Piruvato e del NADH, una molecola con forte potere riducente, che mantengono

la maggior parte dell’energia libera, data la produzione di sole due molecole di ATP.

Il substrato che continua nella via catabolica è il piruvato, che viene decarbossilato,

formando gruppi acetile a due atomi di C (Carbonio).

Questi gruppi acetile vengono fatti reagire con il CoA (Coenzima A), formando il

primo substrato coinvolto nel ciclo di Krebs, L’Acetil - Coenzima A, che subito

reagisce con L’Ossalacetato, formando il Citrato.

Le varie reazioni di ossidazione di tale processo hanno lo scopo di ridurre il NAD⁺ a

NADH, e il FAD a FADH .

2

Gli elettroni ad alta energia raccolti dai coenzimi NADH e FADH vengono utilizzati

2

per innescare una cascata esoergonica di elettroni che costituisce la tappa della

fosforilazione ossidativa, atta alla produzione di energia necessaria per la

formazione del gradiente protonico transmembrana.

Questa cascata elettronica si svolge nella membrana mitocondriale interna,

attraverso la quale i coenzimi riducenti sono in grado di interagire con i fattori

coinvolti nel trasporto di elettroni.

La membrana mitocondriale interna presenta varie proteine e composti nel doppio

strato fosfolipidico, che formano una struttura ordinata di accettori e donatori di

elettroni, con un’affinità elettronica via via minore, per permettere una graduale

perdita di energia degli elettroni stessi nel passaggio tra di essi.

Questi composti formano quattro Complessi:

• I NADH deidrogenasi (NADH Ubichinone) ; 4H⁺

• II Succinato deidrogenasi (FADH Ubichinone) ; 0H⁺

2

• III Citocromo bc (Ubichinolo Citocromo c) ; 4H⁺

• IV Citocromo ossidasi (Citocromo c Ossigeno) ; 8H⁺(per molecola di O )

2

3

[ LE UCP NEL METABOLISMO MITOCONDRIALE DELL’UOMO ] 2011

I componenti base del complesso di trasporto di elettroni, i trasportatori molecolari

sono dati da:

• Flavoproteine: derivano dalla Riboflavina (Vitamina B2), Sono i complessi I

e II. 2e

• Citocromi: contengono gruppi EME, ferro, i complessi III e IV. 1e

• Tre atomi di rame: complesso IV. 1e

• Proteine ferro – zolfo: complessi I, II e III. 1e

• Ubichinone: posto tra i complessi I - III e II – III. 2e

Fig. 1 Catena di elettroni della respirazione mitocondriale (Catherine A. Wolkow, W. B.

(2006). Uncoupling protein homologs may provide a link between mitochondria,

mestabolism and lifespan. Ageing Research Reviews, 196 - 208.)

4 [ LE UCP NEL METABOLISMO MITOCONDRIALE DELL’UOMO ]

2011

L’accettore finale di elettroni è l’ossigeno molecolare, ridotto ad acqua.

Essendo ordinati secondo il potenziale redox, tutti i passaggi di elettroni sono

esoergonici, producono quindi energia.

Tra i trasportatori di elettroni solo l’ubichinone e il citocromo c non fanno parte

integrante di uno dei complessi, ma sono posti tra di essi.

Quest’energia viene utilizzata, dai complessi I, III e IV, per pompare contro

gradiente gli ioni H⁺ dalla matrice mitocondriale attraverso la membrana

mitocondriale interna, così da costituire un potenziale elettro – chimico, tra i due lati

di essa.

Una reazione collaterale della fosforilazione ossidativa è la produzione di perossidi

e di altri radicali liberi dati da specie reattive dell’ossigeno, ROS, potenzialmente

dannose per le macromolecole cellulari.

La membrana mitocondriale interna presenta sulla sua superficie una grande

concentrazione di enzimi atti a produrre ATP, chiamati ATP sintetasi.

Questi enzimi sfruttano l’energia del gradiente protonico transmembrana per la

sintesi della molecola energetica, mediante fosforilazione di una molecola di ADP

(Adenosin-di-fosfato).

L’ATP sintetasi è un grande complesso enzimatico a forma di fungo, presenta una

porzione esterna alla membrana, detta F1 e una base F0, la testa F1 è costituita da

più elementi il cui sito catalitico è dato dalle tre subunità β .

Le subunità catalitiche passano attraverso tre stadi: O (Open), T (Tight) e L (Loos),

durante le i quali legano ADP e P , formano e liberano ATP.

i

L’ATP sintetasi funge come canale di sfogo del potenziale protonico che tende a

tornare nella matrice.

Il processo di sintesi dell’ ATP è detto Catalisi rotazionale, in quanto la subunità

F1 ruota rispetto alla base, l’energia per compiere questa rotazione, formare ATP e

liberarlo, è fornita dal passaggio protonico, esoergonico e quindi fonte di energia

libera. 5

[ LE UCP NEL METABOLISMO MITOCONDRIALE DELL’UOMO ] 2011

Funzione delle UCP

La funzione delle proteine disaccoppianti si esplicita nell’ultimo stadio della sintesi

di ATP, durante la fosforilazione ossidativa.

Le UCP disaccoppiano la fosforilazione ossidativa dalla produzione di ATP, questo

è possibile mediante un meccanismo di trasporto che permette a queste proteine di

dissipare il gradiente protonico transmembrana, assecondando la spinta data da

tale gradiente, senza che vi sia passaggio di protoni per l’enzima ATP sintetasi.

Propongono una via alternativa allo sfogo del gradiente, che bypassi la produzione

di energia, ma che abbia come unico prodotto finale il calore.

La proteina disaccoppiante più conosciuta e studiata è la UCP1, particolarmente

espressa nel tessuto adiposo bruno, tipico di vari mammiferi e dell’uomo nella

prima fase dell’infanzia.

Le UCP1 possono essere stimolate dall’alimentazione e da un clima freddo,

trasduzione per recettori β adrenergici.

La produzione di calore data dall’azione di tale proteina ne indica il ruolo

termogenico, “non Shivering”, e termoregolatore, necessario negli animali

ibernanti, che non richiedono di ATP durante l’ibernazione, ma solo del calore

necessario per il mantenimento dell’omeostasi interna dell’organismo.

Un esempio di proteina UCP1 è la Termogenina, dal peso di 32 Kdalton.

Il meccanismo di trasporto necessita dell’interazione con acidi grassi.

6 [ LE UCP NEL METABOLISMO MITOCONDRIALE DELL’UOMO ]

2011

Vi sono tre teorie sul meccanismo tramite il quale la UCP1 effettuano il trasporto

protonico attraverso la membrana mitocondriale interna:

Gli acidi grassi fungono da cofattori, che integrano il loro gruppo carbossile

1. con la proteina, fornendo il sito di legame per i protoni dello spazio

intermembrana.

Le UCP1 trasportano anioni di acidi grassi, che vengono protonati e che sono

2. in grado di diffondere attraverso la membrana; il gradiente di pH ne induce la

dissociazione in anioni, con liberazione dei protoni nella matrice

mitocondriale.

Gli acidi grassi vengono poi trasportati fuori dalla matrice dalle UCP1, definito

modello “Flip-Flop”

Ne risulta un netto trasporto di elettroni, ma non direttamente a carico della

UCP1.

Gli acidi grassi non sono direttamente coinvolti nel trasporto protonico, ma

3. inducono una modificazione conformazionale nella UCP1, rendendola

protomotrice.

L’emivita delle UCP1 è piuttosto lunga, spazia da qualche ora a qualche giorno, de

è notevolmente incrementata dalla somministrazione di noradrenalina, che si

stimola anche la sintesi.

Oltre alle UCP1 sono state individuate numerose altre proteine disaccoppianti

omologhe alle UCP1, con funzione termogenica e non, che spaziano per livelli di

espressione in tessuti diversi e con ruoli importanti di regolazione dell’omeostasi

fisiologica dell’uomo.

Queste sono le UCP2, UCP3, UCP4 e UCP5(BMCP-1), di cui sono le prime due

sono state studiate più a fondo.

Vi sono inoltre diverse altre proteine che dissipano il gradiente protonico.

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[ LE UCP NEL METABOLISMO MITOCONDRIALE DELL’UOMO ] 2011

Omologhi delle UCP: UCP2 e UCP3

Come già accennato la principale espressione delle UCP1 riguarda la

termoregolazione nel tessuto adiposo bruno, praticamente assente nell’uomo

adulto.

Nella regolazione fisiologica dell’uomo sono preponderanti le proteine

disaccoppianti omologhe alle UCP1, in particolare le UCP2 e UCP3, la cui valenza

termoregolatoria è motivo di dibattito.

Particolare caratteristica di queste proteine è la dipendenza, per attuare la

dissociazione, da un attivatore specifico.

Le UCP2 sono proteine disaccoppianti con un’espressione ramificata in vari tessuti,

principalmente nei timociti, nelle cellule β del pancreas e nei macrofagi.

La loro funzione è mutevole a seconda del tessuto in cui sono espresse.

Nelle cellule pancreatiche, la dissociazione, quindi la ridotta produzione della

molecola di ATP, depaupera la disponibilità di energia per la cellula che non è più in

grado di produrre adeguatamente il suo ormone, l’insulina.

Un abbassamento dei livelli di insulina disponibile induce un’incapacità di produrre

glicogeno, la molecola di conservazione carboidratica, a spese delle molecole di

glucosio nel sangue, riducendo il livello di glicemia.

Una disfunzione nella regolazione metabolica delle UCP2 può indurre scompensi

nei livelli ematici di glucosio, portando ad una iperglicemia o una ipoglicemia, a

seconda della disfunzione.

Una sovra espressione di UCP2 nelle cellule pancreatiche può indurre un

abbattimento nella sintesi di ATP e quindi di produzione di insulina, che

comporterebbe ad una condizione di Iperglicemia, base per lo sviluppo del

Diabete.

Viceversa una carenza di UCP2 può portare a una condizione di Ipoglicemia.

8 [ LE UCP NEL METABOLISMO MITOCONDRIALE DELL’UOMO ]

2011 - +

+ UCP2 - ATP INSULINA GLUCOSIO

IPERGLICEMIA

+ + -

- UCP2 ATP INSULINA GLUCOSIO

IPOGLICEMIA

È fortemente discussa la possibilità di un coinvolgimento delle UCP2 in processi

che riguardano la risposta immunitaria e l’oncogenesi.

Queste ipotesi sono state avanzate in base a un ulteriore ruolo fondamentale di

queste proteine, oltre al legame con il diabete, quello di regolazione della

produzione di radicali liberi, specie reattive dell’ossigeno (ROS), potenzialmente

molto pericolosi per la sopravvivenza cellulare.

I ROS sono dei sottoprodotti della fosforilazione ossidativa mitocondriale, in

particolare in casi di carenza di ADP disponibile, dati da un intermezzo nella

riduzione dell’ossigeno ad acqua ad opera del trasporto elettronico dato dal

complesso IV, la Citocromo ossidasi. 2-

Questi radicali sono principalmente perossidi (O ; H O ),e possono provocare seri

2 2

danni alle macromolecole biologiche, per stress ossidativo, quali DNA e RNA,

oltre che alle proteine, che potrebbero avere valenza oncogenica; sono considerati

come i principali fattori di deperimento cellulare nel processo fisiologico

dell’invecchiamento.

Le UCP2 attenuano la produzione di ROS, mediante il processo di

disaccoppiamento, inducendo una perdita di concentrazione nel gradiente

protonico transmembrana.

Un aumento della concentrazione di ROS induce una risposta nell’incrementare

l’espressione di UCP2.

I ROS possono attaccare e accorciare i telomeri, inducendo invecchiamento e

morte cellulare per degradazione del DNA e incapacità replicativa.

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[ LE UCP NEL METABOLISMO MITOCONDRIALE DELL’UOMO ] 2011

Topi knockout per la UCP2 e UCP3 presentano stress ossidativo, eccessiva

produzione di perossidi, e una consequenziale riduzione della durata della vita,

accompagnate da potenziali lesioni neoplastiche.

Lo stress ossidativo, apportando aberrazione ai telomeri cromosomici, è un potente

inibitore dell’oncogenesi, sono infatti state riscontrate grandi concentrazioni di

UCP2 in cellule tumorali, nelle quali attenuano la concentrazione di perossidi,

favorendo la proliferazione incontrollata tipica del cancro.

Sovra espressioni di UCP2 sono correlate con la formazione di cellule tumorali, in

particolare di quello del colon.

La regolazione dei livelli di UCP2 è strettamente correlata all’alimentazione, ed è

fortemente mutevole.

L’emivita delle UCP2 è molto breve, di circa 1h, durante il quale svolge il proprio

Turn-over, così rapido per permettere repentine variazioni di concentrazione, in

risposta a variazioni nell’assunzione di nutrienti.

La degradazione di questo omologo, a differenza di quello delle UCP1, è a carico

di un macchinario proteasomico citosolico specifico, che deve avere accesso alla

proteina situata nella membrana mitocondriale interna.

Sono stati proposti due diverse ipotesi relative al meccanismo di degradazione:

La UCP2 viene ubiquinata nella sua posizione originale, nella membrana

1. interna, e ne viene indotta la migrazione verso la membrana esterna.

Si forma un contatto diretto tra le due membrane, la proteina viene

riconosciuta, legata e degradata dal proteasoma.

La UCP2 si sposta spontaneamente nelle membrana mitocondriale esterna,

2. dove viene ubiquinata e poi distrutta dal proteasoma.

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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico)
SSD:
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher chrisgr25 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Biologia e genetica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università La Sapienza - Uniroma1 o del prof Lunadei Mario.

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