Tesina UCP: Proteine disaccoppianti mitocondriali

[ LE UCP NEL

METABOLISMO

MITOCONDRIALE

DELL’UOMO ]

Struttura, funzione e regolazione delle Proteine disaccoppianti: dalla termoregolazione

agli stati fisiopatologici.

[ LE UCP NEL METABOLISMO MITOCONDRIALE DELL’UOMO ]

2011

Sommario

Le UCP: Introduzione 2

Il Mitocondrio 2

Glicolisi, Ciclo ATC e Fosforilazione Ossidativa 3

Funzione delle UCP 6

Omologhi delle UCP: UCP2 e UCP3 8

Oncogenesi: Ruolo delle UCP 13

Attivazione e regolazione delle UCP 15

Bibliografia 17 1

[ LE UCP NEL METABOLISMO MITOCONDRIALE DELL’UOMO ] 2011

Le UCP: Introduzione

Le proteine disaccoppianti o UCP fanno parte di una famiglia di proteine

trasportatrici, “Mitochondrial anioin carrier proteins” (MACP), che intervengono

in vari processi della regolazione metabolica nei mitocondri.

La loro caratteristica principale è quella di disaccoppiare, da qui il loro nome, la

fosforilazione ossidativa dalla produzione di ATP.

Il Mitocondrio

Le proteine disaccoppianti o UCP fanno parte di una famiglia di proteine

trasportatrici che intervengono in vari processi della regolazione metabolica nei

mitocondri.

La loro caratteristica principale è quella di disaccoppiare, da qui il loro nome, la

fosforilazione ossidativa dalla produzione di ATP.

I mitocondri sono degli organelli citoplasmatici fondamentali per il mantenimento

delle funzioni cellulari, il cui ruolo principale è quello, nelle cellule di organismi

aerobi, di produrre energia, molecole di ATP (Adenosin-tri-fosfato), a partire dalla

molecola carburante per eccellenza, il Glucosio e a spese di ossigeno.

I mitocondri sono presenti in tutte le cellule, particolarmente addensati nelle regioni

che richiedono un maggiore apporto energetico, quali il tessuto muscolare e le

code degli spermatozoi, che usano l’energia prodotta dai mitocondri per muovere il

loro flagello e spostarsi lungo le vie genitali femminili.

I mitocondri sono organelli piuttosto grandi, nell’ordine di 1 -4 μm di diametro, sono

quindi visibili al microscopio ottico.

Presentano una forma allungata e sono costituiti da uno spazio interno, detto

Matrice, di consistenza gelatinosa, per via delle proteine disciolte, intervallato da

strutture lineari dette Creste, ricoperto da due Membrane, Interna ed Esterna, che

racchiudono uno Spazio Intermembrana.

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Glicolisi, Ciclo ATC e Fosforilazione Ossidativa

La via catabolica di produzione di energia è molto complessa e coinvolge più

processi molecolari, che ultimano nella formazione di un gradiente protonico,

chimico – elettrico, tra la matrice mitocondriale e lo spazio intermembrana,

riassumibili come: Glicolisi, Ciclo degli acidi tricarbossilici (KREBS), e

Fosforilazione ossidativa; la glicolisi è l’unica via che avviene nel citosol, le altre

due si svolgono nel mitocondrio.

Il processo della glicolisi prevede una serie di reazioni che portano alla produzione

del Piruvato e del NADH, una molecola con forte potere riducente, che mantengono

la maggior parte dell’energia libera, data la produzione di sole due molecole di ATP.

Il substrato che continua nella via catabolica è il piruvato, che viene decarbossilato,

formando gruppi acetile a due atomi di C (Carbonio).

Questi gruppi acetile vengono fatti reagire con il CoA (Coenzima A), formando il

primo substrato coinvolto nel ciclo di Krebs, L’Acetil - Coenzima A, che subito

reagisce con L’Ossalacetato, formando il Citrato.

Le varie reazioni di ossidazione di tale processo hanno lo scopo di ridurre il NAD⁺ a

NADH, e il FAD a FADH .

2

Gli elettroni ad alta energia raccolti dai coenzimi NADH e FADH vengono utilizzati

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per innescare una cascata esoergonica di elettroni che costituisce la tappa della

fosforilazione ossidativa, atta alla produzione di energia necessaria per la

formazione del gradiente protonico transmembrana.

Questa cascata elettronica si svolge nella membrana mitocondriale interna,

attraverso la quale i coenzimi riducenti sono in grado di interagire con i fattori

coinvolti nel trasporto di elettroni.

La membrana mitocondriale interna presenta varie proteine e composti nel doppio

strato fosfolipidico, che formano una struttura ordinata di accettori e donatori di

elettroni, con un’affinità elettronica via via minore, per permettere una graduale

perdita di energia degli elettroni stessi nel passaggio tra di essi.

Questi composti formano quattro Complessi:

• I NADH deidrogenasi (NADH Ubichinone) ; 4H⁺

• II Succinato deidrogenasi (FADH Ubichinone) ; 0H⁺

2

• III Citocromo bc (Ubichinolo Citocromo c) ; 4H⁺

• IV Citocromo ossidasi (Citocromo c Ossigeno) ; 8H⁺(per molecola di O )

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I componenti base del complesso di trasporto di elettroni, i trasportatori molecolari

sono dati da:

• Flavoproteine: derivano dalla Riboflavina (Vitamina B2), Sono i complessi I

e II. 2e

• Citocromi: contengono gruppi EME, ferro, i complessi III e IV. 1e

• Tre atomi di rame: complesso IV. 1e

• Proteine ferro – zolfo: complessi I, II e III. 1e

• Ubichinone: posto tra i complessi I - III e II – III. 2e

Fig. 1 Catena di elettroni della respirazione mitocondriale (Catherine A. Wolkow, W. B.

(2006). Uncoupling protein homologs may provide a link between mitochondria,

mestabolism and lifespan. Ageing Research Reviews, 196 - 208.)

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L’accettore finale di elettroni è l’ossigeno molecolare, ridotto ad acqua.

Essendo ordinati secondo il potenziale redox, tutti i passaggi di elettroni sono

esoergonici, producono quindi energia.

Tra i trasportatori di elettroni solo l’ubichinone e il citocromo c non fanno parte

integrante di uno dei complessi, ma sono posti tra di essi.

Quest’energia viene utilizzata, dai complessi I, III e IV, per pompare contro

gradiente gli ioni H⁺ dalla matrice mitocondriale attraverso la membrana

mitocondriale interna, così da costituire un potenziale elettro – chimico, tra i due lati

di essa.

Una reazione collaterale della fosforilazione ossidativa è