Temi concorso farmacia ospedaliera - farmacologia da 73 a 90

Principali differenze farmacodinamiche tra benzodiazepine, barbiturici e ipnotici più recenti

Aspetti farmacocinetici e usi terapeutici

Le benzodiazepine, i barbiturici, lo zolpidem, lo zaleplon e molti altri farmaci, si legano a componenti molecolari del recettore GABA A localizzato a livello del sistema nervoso centrale e che funziona come canale per gli ioni cloro ed è attivato dal GABA. Le benzodiazepine si legano in una tasca di legame compresa tra la subunità α e γ mentre i barbiturici solo a livello delle subunità α. A differenza delle benzodiazepine, zolpidem e zaleplon sono più selettivi perché interagiscono soltanto con isoforme del recettore GABA A che contengono subunità α1 al sito di legame.

Effetti indesiderati e interazioni

Le benzodiazepine, la maggior parte dei barbiturici e degli altri ipnotici più recenti, sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale e la trasformazione metabolica a composti più idrosolubili è necessaria per l'eliminazione renale. La maggior parte delle benzodiazepine subisce l'ossidazione microsomiale catalizzata dai CYP450 e l'emivita è compresa tra le 2 e le 40 ore (flurazepam per esempio). Ad eccezione del fenobarbital, solo quantità insignificanti di barbiturici sono escrete modificate e l'emivita è compresa tra le 4 e le 60 ore.

Lo zolpidem ha un'emivita di 1,6-3 ore e subisce metabolismo epatico dai CYP450 con clearance ridotta nei pazienti anziani. Anche lo zaleplon e l’eszopiclone sono substrati dei CYP450 e l'emivita è rispettivamente di uno e di sei ore.

Le benzodiazepine trovano applicazione nel trattamento di stati d'ansia acuti, attacchi di panico, insonnia, anestesia (aggiuntiva) e disturbi convulsivi e il loro utilizzo può tendere alla dipendenza ed esacerbare gli effetti depressivi sul SNC. I barbiturici vengono usati nell'anestesia (tiopentale), epilessia (fenobarbital), insonnia, e hanno tendenza alla dipendenza maggiore rispetto alle benzodiazepine. Gli ipnotici più recenti sono usati invece nei disturbi del sonno e hanno gli stessi eventi spiacevoli visti per gli altri ipnotici sedativi.

Le più frequenti interazioni tra farmaci che coinvolgono i sedativi ipnotici sono quelle con altri farmaci ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale a causa di effetti additivi (antidepressivi triciclici, fenotiazine, antistaminici, eccetera). Inoltre, essendo substrati dei CYP450, farmaci che interferiscono con l’espressione di questi enzimi, alterano l’attività di questi farmaci.

Gli eicosanoidi: proprietà farmacologiche e meccanismo d’azione

Uso terapeutico degli eicosanoidi e dei loro derivati

Gli eicosanoidi (prostaglandine, prostacicline, trombossani, leucotrieni) sono derivati dell'acido arachidonico e agiscono in modo sia autocrino che paracrino interagendo con recettori presenti sulla superficie cellulare distinti in: recettori per le prostaglandine e per i trombossani; recettori per i leucotrieni; recettori per le lipossine. I prostanoidi esercitano varie azioni e le più tipiche riguardano la contrazione ed il rilasciamento della muscolatura liscia.

Effetti tossici ed interazioni

Tuttavia, essi sono anche coinvolti nella modulazione dell'attività neuronale, inibendo o stimolando la liberazione di neurotrasmettitori, sensibilizzando le fibre sensoriali agli stimoli dolorosi o inducendo il sonno o la febbre. Sono inoltre coinvolti nella secrezione e motilità gastrointestinale come pure nel trasporto di acqua ed elettroliti nel rene e l’attività delle piastrine, sia stimolandola che inibendola. I leucotrieni sono coinvolti in maniera importante nella patogenesi dell'infiammazione ed in particolare in malattie croniche come l'asma nella quale infatti sono potenti broncocostrittori. Le lipossine hanno diversi effetti sui leucociti, come attivazione di monociti e macrofagi e inibizione di neutrofili, eosinofili e linfociti.

In ambito terapeutico hanno importanza gli agenti che antagonizzano le attività delle prostaglandine, trombossani o leucotrieni. Tra le azioni fisiologiche delle prostaglandine che possono essere sfruttate terapeuticamente, vi sono quelle ottenute per indurre l'aborto ed il travaglio, sull’apparato gastrico (citoprotezione), per prevenire l'insorgenza di ulcere e nella cura dell'impotenza, glaucoma, ipertensione arteriosa polmonare. Gli analoghi delle prostaglandine possono dare per quanto riguarda gli effetti collaterali: ipotensione, sincopi, tachicardia, apnea, diarrea, cefalea, vomito, secchezza degli occhi, febbre, sindrome da sofferenza fetale. I farmaci simpaticomimetici possono ridurre l'effetto di alprostadil; l’alprostadil può aumentare gli effetti degli antipertensivi, vasodilatatori, inibitori dell’aggregazione piastrinica. Gli inibitori della lipossigenasi o gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni trovano applicazione nel trattamento dell'asma e possono causare: cefalee, disturbi gastrointestinali. La cosomministrazione di zafirlukast con warfarin aumenta il tempo massimo di protrombina e il montelukast in concomitanza ad induttori del CYP450 (fenobarbitale per esempio) riduce notevolmente la sua concentrazione.

Il metotrexato e i principali antagonisti dell'acido folico

Basi strutturali dell’attività, meccanismo d'azione e di resistenza degli antifolici

Gli antifolici definiscono una classe di farmaci a cui appartengono il metotrexato, il pemetrexed, il cui meccanismo d'azione è relativo all'inibizione della diidrofolato reduttasi, della timidilato sintetasi e della sintesi ex novo di nucleotidi purinici. Come è possibile osservare dalle strutture del metotrexato è necessaria un'analogia strutturale con l'acido folico. Infatti, il metotrexato ha come l'acido folico: l'acido glutammico, l'acido p-amminobenzoico ; 2,4-diammino 6 metilpterina che differisce dall’acido folico per le presenza in 4 di un metile invece che dell’OH.

Usi terapeutici e tossicità

La resistenza delle cellule neoplastiche agli antifolici è stata attribuita a: riduzione del trasporto intracellulare del farmaco, dovuta ad una riduzione dei trasportatori per i folati; ridotta formazione di poligluttammati; aumento dei livelli dell’enzima diidrofolato riduttasi (DHFR) attraverso amplificazione genica; comparsa di DHFR con ridotta affinità per gli antifolici. Il metotrexato trova applicazione nel trattamento dei tumori delle mammelle, del capo e del collo, linfoma non Hodgkin, morbo di Crohn, tumori della vescica; il pemetrexed, invece, nel mesotelioma o tumori polmonari non a piccole cellule.

Le principali azioni sfavorevoli comprendono mielosoppressione, eruzioni cutanee, mucositi, astenia e gli effetti tossici del metotrexato possono essere antagonizzati dalla somministrazione di leucovorina. Il “salvataggio” mediante leucovorina è stato usato nei sovradosaggi accidentali o terapia con alti dosaggi di metotrexato allo scopo di salvare le cellule normali lasciando quelle tumorali sottoposte all'azione citotossica del farmaco. Gli schemi posologici prevedono un dosaggio estremamente variabile: il limite inferiore è rappresentato da una decina di milligrammi per la terapia di mantenimento delle leucemie linfocitiche acute e per le patologie non neoplastiche fino a raggiungere, per i dosaggi superiori, il grammo/m² (25 g/ di solito).

Impiego della levo-DOPA nel morbo di Parkinson

Farmacocinetica e farmacodinamica

La L-DOPA è in sé praticamente inerte, solo dopo trasformazione in dopamina da parte delle decarbossilasi degli aminoacidi aromatici è in grado di stimolare i recettori dopaminergici e ripristinare la trasmissione mediata da questo neurotrasmettitore. Quando somministrata oralmente, la L-DOPA è rapidamente assorbita e trasportata al cervello da un trasportatore attivo per gli aminoacidi aromatici e, pertanto, al fine di evitare competizione nell'assorbimento con gli aminoacidi aromatici derivati dal cibo, il farmaco viene somministrato lontano dai pasti. La dopamina è metabolizzata dalle MAO (intraneuronalmente) o dalle COMT (extraneuronalmente) e l’emivita della L-DOPA è tra le 1,5 e le 3 ore.

Tossicità acuta e cronica ed interazione con altri farmaci

La L-DOPA si usa nella malattia di Parkinson ma spesso non è usata sin dall'inizio a causa dello sviluppo di disabilitanti fluttuazioni della risposta al farmaco nel tempo. I più comuni effetti collaterali del farmaco riguardano allucinazioni e confusione e a causa della sua decarbossilazione periferica può dare nausea, vomito, tachicardia. Dopo trattamenti prolungati è possibile assistere a “wearing...