Temi concorso farmacia ospedaliera - Chimica Farmaceutica da 73 a 90

Domande di chimica farmaceutica

Stereochimica ed azione dei farmaci

Due o più composti si definiscono isomeri se hanno la stessa formula bruta ma differiscono nella disposizione spaziale degli atomi. La stabilità del legame tra farmaco e recettore dipende dal bilancio delle forze attrattive e di quelle repulsive che intercorrono tra le due specie interagenti. L’intensità di queste forze dipende in gran parte dalla struttura tridimensionale del farmaco.

Uno degli aspetti più importanti che riguarda la struttura dei farmaci è la stereoisomeria. Quando uno solo di due possibili isomeri di un farmaco è biologicamente attivo si dice che l’interazione farmaco-recettore è stereospecifica. Ad esempio, dei quattro possibili isomeri ottici del cloramfenicolo, solo quello naturale 1R,2R è attivo come antibatterico.

Se consideriamo una coppia di enantiomeri, l’enantiomero farmacologicamente attivo viene detto eutomero e l’enantiomero inattivo o meno attivo viene detto distomero. I farmaci si utilizzano molto spesso come isomeri ottici puri perché gli isomeri meno attivi oppure inattivi non contribuirebbero all’efficacia del medicinale ma eventualmente solo alla sua tossicità. Talvolta il farmaco è presente nel preparato medicinale come miscela di isomeri; ciò accade quando l’isomero attivo si trasforma in quello meno attivo spontaneamente o attraverso l’azione di un enzima (per esempio la carbenicillina).

L’isomeria conformazionale del farmaco è uno dei fattori che influenza l’interazione farmaco-recettore. L’adozione da parte del farmaco della conformazione legata al recettore (conformazione bioattiva) è un evento tanto più probabile quanto minore è il numero delle conformazioni che può assumere lo stesso farmaco. Di conseguenza, a parità di altre condizioni, i farmaci rigidi sono dotati di maggiore potenza rispetto ai loro analoghi flessibili.

La conformazione del farmaco riconosciuta dal recettore non è necessariamente quella energeticamente più stabile. Una conformazione meno stabile del farmaco può possedere una geometria più adatta a stabilire una serie di interazioni attrattive con il recettore. In tale caso, il guadagno energetico associato a tali interazioni utili può compensare la spesa energetica richiesta al farmaco per assumere una conformazione caratterizzata da una maggiore tensione sterica.

L’allopurinolo: struttura, impiego e caratteristiche chimico farmaceutiche

L’allopurinolo è indicato per le principali manifestazioni cliniche di deposito di acido urico/urato. Queste comprendono: gotta, nefropatia acuta da acido urico o in chemioterapia. L’allopurinolo è una molecola di struttura molto simile all’ipoxantina, ma che presenta un’inversione tra gli atomi N7 e C8. Questa similitudine la rende capace di inibire gli enzimi che utilizzano l’ipoxantina come substrato.

L’allopurinolo è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale superiore, ha emivita di un’ora e viene convertito nel suo principale metabolita ossipurinolo, anch’esso attivo, che viene espulso dai reni nell’arco delle 18-30 ore e per questo motivo è ritenuto il maggior responsabile degli effetti del composto. Data la somiglianza si può capire come questa molecola prenda il posto dell’ipoxantina nel sito d’azione specifico, bloccandone al tempo stesso il funzionamento.

L’allopurinolo, infatti, inibisce la xantino-ossidasi, enzima che catalizza la trasformazione dell’ipoxantina in xantina e di quest’ultima in acido urico. In presenza di ossigeno agisce dando ossidazione nell’anello imidazolico.

pKa ed assorbimento dei farmaci

I farmaci spesso sono acidi deboli o basi deboli. Un acido debole o una base debole si trova in equilibrio con la sua forma indissociata e la sua forma dissociata. La forma indissociata è apolare e quindi favorevole all’assorbimento in quanto molto lipofila. La forma dissociata è invece quella meno lipofila, quindi l’assorbimento sarà più difficile.

L’equazione di Henderson-Hasselbach mette in relazione, con un rapporto, la forma protonata con la forma non protonata di un acido o di una base debole al pKa della molecola. Il pKa della molecola corrisponde al valore di pH a cui il farmaco si trova al 50% in forma dissociata e al 50% in forma indissociata. A−¿¿¿ ¿pH= pKa+log

Se un farmaco è un acido debole e si trova in ambiente acido è favorito l’assorbimento; se, invece, lo stesso medicinale lo si mette in ambiente basico la sua possibilità di assorbimento diventa scarsa. Grazie all’equazione di Henderson-Hasselbach si può calcolare la percentuale di ionizzazione di un farmaco in una soluzione tampone sia in vitro (per esempio un collirio) che in vivo (succo gastrico per esempio).

A pH 7.4 gli acidi e le basi con pKa o pkb < 6,4 prevalgono come specie ionizzate (acidi carbossilici per esempio) le funzioni con pKa o pkb comprese tra 6.4 e 9.4 sono parzialmente ionizzate (imidazoli per esempio).

Agonisti ed antagonisti recettoriali ortosterici e allosterici

Una molecola si definisce antagonista, quando, pur legandosi selettivamente ad un recettore, non lo attiva, cioè blocca la trasduzione del segnale. Gli antagonisti sono dotati di affinità per il recettore, ma sono privi di efficacia intrinseca, non sono in grado di provocare da soli effetti misurabili. Esistono due grandi categorie di antagonisti: ortosterici ed allosterici.

Quelli ortosterici si legano al recettore nello stesso sito in cui si lega l’agonista; tuttavia, un aumento della concentrazione di agonista può spiazzare l’antagonista e ripristinare l’attività del recettore. Gli antagonisti allosterici si legano, invece, in un sito del recettore che non è sfruttato dall’agonista e modifica la conformazione del recettore in modo tale da diminuire l’affinità o l’efficacia dell’agonista.

Per quanto riguarda l’agonista, si fa riferimento ad una sostanza in grado di legare uno specifico recettore nel sito di legame per il legando endogeno. A seguito del legame con il recettore, questo va incontro a modificazioni conformazionali che ne mediano l’attività biologica a livello cellulare. Dunque, gli agonisti sono mol