Temi concorso farmacia ospedaliera - Chimica Farmaceutica da 73 a 90

Equazione di Henderson-Hasselbach e assorbimento dei farmaci

Se un farmaco è un acido debole e si trova in ambiente acido, è favorito l'assorbimento; se, invece, lo stesso medicinale viene messo in ambiente basico, la sua possibilità di assorbimento diventa scarsa. Grazie all'equazione di Henderson-Hasselbach è possibile calcolare la percentuale di ionizzazione di un farmaco in una soluzione tampone sia in vitro (per esempio un collirio) che in vivo (succo gastrico, per esempio). A pH 7.4, gli acidi e le basi con pKa o pKb < 6.4 prevalgono come specie ionizzate (acidi carbossilici, per esempio), mentre le funzioni con pKa o pKb comprese tra 6.4 e 9.4 sono parzialmente ionizzate (imidazoli, per esempio).

Agonisti ed antagonisti recettoriali ortosterici e allosterici

Una molecola si definisce antagonista quando, pur legandosi selettivamente ad un recettore, non lo attiva, cioè blocca la trasduzione del segnale. Gli antagonisti sono dotati di affinità per il recettore.

ma sono privi di efficacia intrinseca, non sono in grado di provocare da soli effetti misurabili. Esistono due grandi categorie di antagonisti: ortosterici ed allosterici. Quelli ortosterici si legano al recettore nello stesso sito in cui si lega l'agonista; tuttavia, un aumento della concentrazione di agonista può spiazzare l'antagonista e ripristinare l'attività del recettore. Gli antagonisti allosterici si legano, invece, in un sito del recettore che non è sfruttato dall'agonista e modifica la conformazione del recettore in modo tale da diminuire l'affinità o l'efficacia dell'agonista. Per quanto riguarda l'agonista, si fa riferimento ad una sostanza in grado di legare uno specifico recettore nel sito di legame per il legando endogeno. A seguito del legame con il recettore, questo va incontro a modificazioni conformazionali che ne mediano l'attività biologica a livello cellulare. Dunque, gli agonistisonomolecole dotate sia di affinità che di attività intrinseca nei confronti del recettore. L'agonista selettivo ha un'azione specifica per un particolare tipo di struttura recettoriale; l'agonista parziale si lega al recettore, ma, invece di indurre la risposta massimale, causa una risposta parziale. Negli agonisti parziali il recettore non media una risposta completa, ma solo in forma parziale ed incompleta. 77. Isomeria geometrica e selettività recettoriale La stabilità del legame tra farmaco e recettore dipende dal bilancio delle forze attrattive e di quelle repulsive che intercorrono tra le due specie interagenti. L'intensità di queste forze dipende in gran parte dalla struttura tridimensionale del farmaco. Uno degli aspetti più importanti che riguarda la struttura dei farmaci è l'isomeria geometrica. Nella fattispecie, nell'isomeria geometrica, detta anche cis-trans, le molecole, in relazione a

particolari configurazioni geometriche, presentano specifica reattività chimica. Il prefisso cis- viene assegnato all'isomero nel quale isostituenti uguali si trovano dallo stesso lato rispetto agli atomi di carbonio che portano il doppio legame, mentre il prefisso trans- viene assegnato all'isomero nel quale i sostituenti uguali sono situati sui lati opposti. Questo tipo di isomeria dipende dalla rigidità della molecola le cui parti, a causa del doppio legame, non possono ruotare l'una rispetto all'altra liberamente. Gli isomeri geometrici cis e trans si distinguono per la diversa posizione dei sostituenti rispetto a un piano della molecola e possono distinguersi per diverse proprietà chimiche; in particolare possono presentare una diversa azione farmacologica per cui è importante che nei farmaci sia presente specificamente l'isomero desiderato. Un esempio è il cisplatino, utilizzato in chemioterapia come antitumorale in forma cis.

mentre l'isomero trans non ha alcun effetto curativo. 78. Isomeria ottica e selettività recettoriale La stabilità del legame tra farmaco e recettore dipende dal bilancio delle forze attrattive e di quelle repulsive che intercorrono tra le due specie interagenti. L'intensità di queste forze dipende in gran parte dalla struttura tridimensionale del farmaco. Uno degli aspetti più importanti che riguarda la struttura dei farmaci è l'isomeria ottica. Gli isomeri ottici differiscono nella configurazione di uno o più centri chirali nella molecola. L'aggettivo "ottico" per questo tipo di isomeria si riferisce alla proprietà che hanno gli enantiomeri (immagini speculari non sovrapponibili) di ruotare il piano della luce polarizzata in direzioni opposte, per cui un enantiomero risulta "destrogiro" e l'altro "levogiro". La configurazione di un carbonio asimmetrico può essere descritta.

in modo “assoluto” (R,S) o “relativo” (D,L). Questa seconda convenzione è più frequentemente adatta per gli zuccheri e per gli amminoacidi. In una molecola dotata di n centri chirali il numero massimo di isomeri ottici è pari a 2. Un esempio è del cloramfenicolo; solo l’isomero 1R,2R, è attivo comenantibatterico. Quando due enantiomeri sono dotati di differenti attività farmacologiche, l’enantiomero più attivo è chiamato “eutomero” e quello meno attivo “distomero”. Alla luce di questo, si può considerare l’adrenalina, i cui isomeri R e S rappresentano, rispettivamente, l’eutomero e il distomero di questo ormone.

79. Tetracicline: classificazione, strutture, meccanismo e spettro d’azione, impiego terapeutico

Le tetracicline inibiscono la sintesi proteica dei batteri legandosi alla subunità 30 S del ribosoma batterico in modo tale da impedire

L'accesso dell'amminoacil-t-RNA al sito accettore presente nel complesso mRNA-ribosoma. Il loro effetto è batteriostatico su numerose specie di batteri gram positivi (cocchi e bacilli), gram-negativi (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Helicobacter pylori), parassiti endocellulari obbligati (rickettsie, clamidia e micoplasmi); ricadono nello spettro d'azione anche alcuni protozoi tra cui il plasmodio della malaria e l'ameba istolitica. Oggigiorno le tetracicline si usano: nel trattamento dell'acne; nella triplice terapia per l'eradicazione dell'Helicobacter pylori; nella rosacea; nelle infezioni da rickettsie, micoplasmi, clamidia; nel trattamento delle infezioni acute croniche da Brucella. Le tetracicline vengono classificate in naturali e semisintetiche e in base alle loro caratteristiche di assorbimento: tetracicline a bassa percentuale di assorbimento (clortetraciclina), a percentuale di assorbimento intermedia.

(metaciclina); altapercentuale di assorbimento (doxiciclina e minoclina) tali da consentire un’unicasomministrazione80.

Antracicline: classificazione, strutture, meccanismo d’azione ed impiegoterapeutico

Le antracicline sono una categoria di farmaci i cui capostipiti sono la doxorubicina e ladaunorubicina. La doxorubicina ha applicazioni cliniche di rilievo nel carcinomamammario, delle ovaie, della tiroide, dei polmoni, di alcuni sarcomi, e della leucemiaacuta e del linfoma di Hodgkin e non Hodgkin. Dall’altro lato, la daunorubicina ha unospettro d’azione più ristretto con efficacia minore sui tumori solidi mentre vieneutilizzata con successo nel trattamento della leucemia acuta, nei confronti della qualeil farmaco ha una potenza maggiore rispetto a quella mostrata dalla doxorubicina.

Questi farmaci agiscono come agenti intercalanti tra le basi del DNA bloccandone lasintesi e la trascrizione; inoltre, determina un’inibizione enzimatica e in entrambi

Imeccanismi si ha rottura nella doppia elica di DNA. Le antracicline si classificano in: naturali (estratti da Streptomyces) quali doxorubicina e daunorubicina; semi sintetiche (epirubicina e idarubicina) dotate di minore tossicità cardiaca.

81. Inibitori delle topoisomerasi: strutture, meccanismo d’azione ed impiego terapeutico

Gli inibitori delle topoisomerasi sono composti chimici che bloccano l’azione delle topoisomerasi, enzimi che controllano i cambiamenti nella struttura del DNA catalizzando la rottura e ricongiunzione del legame fosfodiesterico di filamenti di DNA durante il normale ciclo cellulare. Le topoisomerasi I rompono transitoriamente una sola delle catene del DNA, la ruotano attorno a quella integra e riuniscono le estremità interrotte; le topoisomerasi II, invece, rompono entrambe le catene di DNA provocando un ulteriore stress topologico nella doppia elica. I chinoloni inibiscono l’azione di due enzimi appartenenti alla classe delle

topoisomerasi; la girasi (topoisomerasi II) e latopoisomerasi IV (che separa le molecole figlie del DNA prodotte dalla sua replicazionedurante la mitosi). Questi farmaci sono utili nel trattamento di: infezioni urinarie noncomplicate, infezioni delle vie respiratorie provocate da Legionella, clamidia; prostatiti;meningiti; setticemia; infezioni gastrointestinali. Le epipodofillotossine inibiscono latopoisomerasi II e tra queste spicca l’etoposide impiegato nel trattamento del cancroal polmone. Sempre nell’ambito chemioterapico, la topoisomerasi I è, invece, inibitadalle camptotecine tra cui il topotecan, impiegato nel trattamento del cancro ovarico edel tumore polmonare a piccole cellule quando il trattamento di prima linea èinefficace.

82. Antifungini azoici: strutture e meccanismo d’azione

Gli antifungini azoici comprendono due classi di derivati a struttura imidazolica otriazolica, presentanti lo stesso spettro d’azione. Questi farmaci inibiscono

La sintesi dell'ergosterolo blocca l'azione dell'enzima sterolo 14α-demetilasi, il quale catalizza la tappa che porta alla conversione del lanosterolo in ergosterolo. Questa reazione è un passaggio obbligato nella biosintesi dell'ergosterolo nei funghi e del colesterolo nei mammiferi. L'affinità degli azoli per la 14α-demetilasi fungina è circa 100 volte maggiore rispetto a quella per l'isoforma di mammifero.

La 5-flucitosina è un antimicotico sintetico, il quale riesce a penetrare all'interno della cellula fungina grazie ad una permeasi (proteina delle membrane fungine) specifica per la citosina. A questo punto viene convertita in 5-FU (5-fluorouracile) da parte di una deaminasi e inibisce la timidilato sintetasi che è un enzima necessario alla cellula micotica per la sintesi del DNA. Mancando di DNA, la

i meccanismi di riproduzione delle cellule, quindi non possono riprodursi autonomamente. Tuttavia, quando un'infezione si verifica, le cellule umane possono attivare meccanismi di difesa per bloccare la diffusione dell'infezione.