Temi concorso farmacia ospedaliera - Chimica Farmaceutica da 19 a 36

Modificazioni chimiche per l'azione analgesica

SAREsterificazione o eterificazione OH in 3: deprime azione analgesica;

Esterificazione o eterificazione OH in 6: aumenta azione analgesica;

Modificazione di entrambi gli OH in 3 e in 6: deprime attività analgesica. Fa eccezione l'eroina che è 2-3 volte più attiva della morfina in quanto più liposolubile e per successiva idrolisi si converte in morfina per esplicare l'azione;

Ossidazione OH in 6: aumenta azione analgesica purché non sia presente il doppio legame;

Riduzione OH in 6: aumenta azione analgesica (circa 10 volte);

Idrogenazione del doppio legame: aumento attività analgesica;

Introduzione OH in 14: aumento attività analgesica ma aumento di tossicità e accorciamento della durata d'azione;

Metilazione C5 ed ossidazione OH6: aumento attività analgesica;

N-Alchil derivati della nor-morfina sono attivi come agonisti e con gruppi ingombranti sono antagonisti;

Sostituzione su anello aromatico: deprime.

Attività: Apertura anello piperidinico: perdita di attività

Ponte etilenico tra C6 e C14: maggiore attività analgesica.

Antibiotici β-lattamici non classici: strutture, spettro d'azione, e caratteristiche chimico-farmaceutiche

I carbapenemi sono un gruppo di antibiotici beta lattamici il cui sistema biciclico, rispetto a quello penam delle penicilline, contiene un metilene al posto dello zolfo e un doppio legame tra le posizioni 2 e 3. Il sistema carbapenem è particolarmente suscettibile alla degradazione per tensione sterica dei legami C-C e il doppio legame con effetto elettronattrattore. La tienamicina è il capostipite di questo gruppo. Lo spettro d'azione di queste molecole riguarda gram negativi, streptococchi, proteus, salmonella e shigella. L'impiego clinico della tienamicina è reso complicato da un'emivita di appena 10 minuti che è la risultante di 3 fenomeni di eliminazione. Nella tienamicina c'è in

6 un gruppo idrossietilico e in 2 unaminoetiltiolico. Il COOH e l'NH2 fanno si che sia zwitterione a pH fisiologico ed è molto idrofilo. L'imipenem è un derivato semisintetico della tienamicina e viene somministrato per via parenterale associato a un inibitore della diidropeptidasi di tipo I (DHP-I) a livello renale così da proteggere il farmaco dall'idrolisi enzimatica e rallenta la sua escrezione renale. L'imipenem ha un gruppo formamidico più basico e quindi più protonato ad un dato PH. I monobattami, invece, definiscono una classe di antibiotici in cui l'anello beta lattamico non è fuso con un altro anello. L'aztreonam è l'unico esponente di questo gruppo che ha impiego clinico e ha unospettro limitato i batteri gram negativi aerobi, inclusi ceppi di pseudomonas aeruginosa, e somministrato per via parenterale ha un'emivita di circa 1,5 ore. Il gruppo SO3H è elettronattrattore e rende la

molecola instabile a pH acido. Lacatena 3 carbossamidica, il metile in 4 e l'anello danno resistenza alle betalattamasi.

Cefalosporine: aspetti strutturali, classificazione, meccanismo d'azione e spettro d'azione

Le cefalosporine hanno un anello β-lattamico fuso con un anello diidrotiazinico a 6 termini e un doppio legame tra il C3 e C4 con sostituente sul C3 e una catena carbossamidica sul C7. I ricercatori cercarono di migliorare le prestazioni delle molecole con variazioni strutturali sulla catena laterale in posizione 7 e sul sostituente in posizione 3 ma mantenendo intatto il doppio legame tra le posizioni 3 e 4 poiché il suo spostamento ale posizioni 2 e 3 o la sua idrogenazione erano modifiche che fornivano composti inattivi. Sono quattro le "generazioni" di cefalosporine con spettri di azione progressivamente ampliati nei confronti dei batteri GRAM negativi. Le cefalosporine di prima generazione sono attive su GRAM positivi, su alcuni batteri

GRAM negativi (Neisseria, Escherichia Coli, Salmonella, Shigella) e su Spirochete; le cefalosporine di terza generazione sono meno attive sugli stafilococchi e alcune attive su Pseudomonas aeruginosa; le cefalosporine di seconda generazione su GRAM positivi e su altri GRAM negativi come Haemophilus influenzae; le cefalosporine di quarta generazione hanno spettro più ampio includendo enterobacter. Lo spettro d'azione di una cefalosporina dipende dalla combinazione di 3 fattori: capacità di attraversare le porine; interazione con le PBP bersaglio; resistenza alle beta lattamasi. Questi fattori sono correlati soprattutto alla natura della catena carbossamidica sul C7 e all'eventuale presenza di un metossile sullo stesso C7. Lo spettro d'azione è invece influenzato in misura limitata dalla natura del sostituente C3 che, invece, determina principalmente la biodisponibilità orale, emivita e potenziale tossicità del farmaco. Le cefalosporine agiscono

inibendo la sintesi della parete cellulare Batterica, in particolare del peptidoglicano legandosi alla transamidasi, enzima implicato nella formazione dei legami trasversali dei carboidrati azotati. L'interazione impedisce la formazione di questi legami, generando così zone deboli all'interno della struttura peptidoglicanica che conducono a Lisi cellulare e alla conseguente morte della cellula batterica.

23 Fenamati: classificazione, strutture, meccanismo d'azione ed impiego terapeutico

I fenamati sono derivati dell'acido antranilico e a questo gruppo appartengono l'acido flufenamico, l'acido mefenamico e l'acido tolfenamico. Questi farmaci appartengono alla famiglia dei FANS con attività antiinfiammatoria, antipiretica e analgesica e le loro proprietà sono dovute alla capacità di inibire la cicloossigenasi nella sintesi delle prostaglandine. I fenamati sono ampiamente utilizzati nella pratica clinica per alleviare il dolore di.

intensità lieve-moderata correlato ad alcune malattie reumatiche, in particolare alla osteoartrite e all'artrite reumatoide, nelle lesioni a carico dei tessuti molli, in altre condizioni muscoloscheletriche dolorose e nella dismenorrea. Si sono dimostrati utili anche nel trattamento dell'attacco acuto dell'emicrania e della cefalea (specialmente acido mefenamico). Recenti studi hanno ipotizzato un possibile impiego dell'acido mefenamico nel combattere la malattia di Alzheimer.

Utilizzando l'oripavina e la reazione di Diels Alder, vengono fuori dei derivati grossi che prendono il nome di etorfina e buprenorfina. L'etorfina è da 1000 a 10.000 volte più potente della morfina e questo è relativo al fatto che l'etorfina si sovrapporrà più all'encefalina e quindi sarà una molecola che si allungherà piuttosto che allargarsi.

stesso vale per la buprenorfina che ha, si, un incremento di lipofilia, ma è solo 20-30 volte più potente della morfina e ciò è relativo al sostituente sull'azoto. Non è utilizzato in clinica perché è impossibile pesare quantità così piccole senza tener conto dell'errore di pesata e dunque trova applicazione in ambito veterinario per immobilizzare grandi animali. La buprenorfina è meno tossica della morfina perché è un μ antagonista, quindi vedrà il recettore μ ma non evocherà nessun effetto, e sarà K agonista, i quali recettori, però, non sono espressi a livello del centro respiratorio e dunque risulterà meno tossica. La diprenorfina ha attività agonista-antagonista e per questo è utilizzata per il recupero clinico dei tossicodipendenti, così come per la buprenorfina.

Analgesici fenilpiperidinici e fenilpropilamminici:

motilità intestinale, sono stati sintetizzati composti formati da una porzione oppioide ed una antimuscarinica (loperamide per esempio). Il fentanile appartiene alle piperidine 4-sostituite; è un potente agonista μ ed il sostituente N-feniletilico aumenta notevolmente la potenza; viene assorbito anche per via transmucosale ed è disponibile in forma di lecca lecca. Tra i derivati delle fenilpropilammine compare il metadone, un agonista μ 2 volte più attivo della morfina con una buona biodisponibilità orale ed elevata durata d'azione. Questa molecola si lega molto alle proteine plasmatiche per la presenza dei due fenili, per cui la quota libera è bassa. La cosa fondamentale nella struttura è che l'azoto resti basico e viene utilizzato nella sindrome di astinenza blanda e che si instaura lentamente.

26 Inibitori della pompa protonica: strutture, meccanismo d’attivazione ed impiego terapeutico

Gli inibitori della pompa protonica

si legano specificamente ed irreversibilmente alla pompa H+/K+ ATPasi della cellula parietale gastrica. Il capostipite di questa classe è l'omeprazolo e i suoi derivati sono tutti molto simili, con modifica solo sui sostituenti sull'anello piridinico. Trattandosi di un racemo, esistono 2 enantiomeri dell'omeprazolo: l'R enantiomero e l'S enantiomero. Diversi studi confermano una maggiore efficacia a breve e lungo termine dell'esomeprazolo (S-enantiomero) con migliori proprietà farmacocinetiche. Queste molecole devono essere attivate a pH acido e la loro azione deve espletarsi all'interno della cellula parietale e vengono somministrati sotto forma di compresse gastroresistenti. Il pH acido fa in modo che il nucleo imidazolinico si protoni e ciò porta ad un riarrangiamento elettronico conformazione di un intermedio spiro. Questo intermedio non è stabile per cui si ha un eccessivo riarrangiamento per dare prima l'acido solfenico,