Temi concorso farmacia ospedaliera - Chimica Farmaceutica da 19 a 36

Domande di chimica farmaceutica

Semplificazioni della struttura della morfina

Nell'interazione morfina/recettore μ è possibile osservare come la morfina si comporti da agonista parziale nei confronti del recettore delle encefaline. Sia le encefaline che la morfina provano a legarsi al recettore μ, k e δ. In realtà la porzione lipofila della morfina è sovrapponibile alla tirosina dell'encefalina così come l'azoto protonabile della morfina e quello del ligando endogeno. Tuttavia, la morfina è più piccola dell'encefalina e questo è il motivo per cui l'encefalina si comporta da agonista pieno e la morfina da agonista parziale dal punto di vista dell'attivazione del recettore.

Pertanto l'azoto protonato della morfina si lega all'aspartato del recettore; l'OH tirosinico con una lisina o con un NH di una istidina; un π-stacking tra due residui di tirosina sulla porzione aromatica di questa molecola. L'OH in posizione 3 è un punto farmacoforico. Se andiamo in posizione 6 vediamo che questa è la porzione che mima la tirosina e questa porzione è una parte di sviluppo molecolare che nel ligando endogeno non esiste; dunque, se togliamo l'OH in 6 si ha un aumento dell'attività perché si aumenta la lipofilia in questa zona.

Inoltre, la possibilità di protonazione dell'azoto della morfina è maggiore, in quanto terziario, rispetto alla possibilità di protonare l'azoto dell'encefalina che è un azoto primario. Riducendo l'azoto da terziario a secondario o primario, l'attività diminuisce mentre aumenta con l'inserimento di una catena a 5-6 atomi di carbonio, in quanto si ha incremento di lipofilia e più semplice attraversamento della BEE (barriera ematoencefalica).

Per progressive semplificazioni della morfina si ha: morfinani; benzomorfani; fenilpiperidine; fenilpropilammine. Nei morfinani sono mantenuti i tre anelli dello scheletro del fenantrene eliminando l'anello E, l'OH in 6 e l'insaturazione 7-8. La presenza di un OH in 3 origina due antipodi ottici con Levorfanolo, analgesico per via orale, e Destrometorfano, come antitussivo.

Nei benzomorfani (pentazocina, fenazocina) si elimina l'anello C. La pentazocina è un agonista k e antagonista μ. In queste molecole l'attività agonista è maggiore per gli isomeri trans rispetto a quelli cis mentre per quella antagonista è uguale sia per i trans che per i cis. La fenazocina è un agonista μ 3 volte più potente della morfina e può essere dato per via orale.

Le fenilpiperidine conservano gli anelli A e D della morfina. Nonostante la disposizione assiale del gruppo fenilico sia sfavorita dal punto di vista energetico, la conformazione assiale della meperidina è quella corrispondente alla forma attiva perché si ha la massima sovrapposizione con la struttura della morfina. L'inversione della funzione estera dà un miglioramento dell'attività. Il fentanile appartiene alle piperidine 4-sostituite; è un potente agonista μ con sostituente N-feniletilico che aumenta notevolmente la potenza.

Tra i derivati, infine, delle fenilpropilammine compare il metadone: agonista μ due volte più attivo della morfina con buona biodisponibilità orale e elevata durata d'azione. Questa molecola si lega molto alle proteine plasmatiche per la presenza dei due fenili, per cui la quota libera è bassa. La cosa fondamentale nella struttura è che l'azoto resti basico.

Analgesici narcotici: classificazione, meccanismo d'azione e relazioni struttura-attività

Gli analgesici narcotici sono farmaci che a piccole dosi diminuiscono o innalzano la sensibilità al dolore, influenzando i centri del dolore del SNC, senza con ciò modificare lo stato di conoscenza. Il meccanismo d'azione di queste molecole riguarda la capacità di intervenire nella trasmissione del dolore legandosi ai recettori μ, k e δ accoppiati a proteine G. Nella fattispecie, si realizza il blocco della liberazione dei mediatori algogeni (sostanza P) sulle terminazioni presinaptiche; attivazione di neuroni dei centri sovraspinali con impulsi inibitori sulle cellule delle corna posteriori; soppressione diretta dei potenziali eccitatori.

Tra gli analgesici narcotici il capostipite è la morfina da cui si sono poi ottenuti derivati agonisti e antagonisti. Ulteriori classi riguardano: derivati oripavinici; morfinani (agonisti e agonisti parziali); benzomorfani; 4-fenilpiperidine; piperidine-4-sostituite; fenilpropilamine; altri analgesici oppioidi (tramadolo per esempio).

Modifiche chimiche nella struttura degli analgesici

• Esterificazione o eterificazione OH in 3: deprime azione analgesica;
• Esterificazione o eterificazione OH in 6: aumenta azione analgesica;
• Modificazione di entrambi gli OH in 3 e in: deprime attività analgesica. Fa eccezione l'eroina che è 2-3 volte più attiva della morfina in quanto più liposolubile e per successiva idrolisi si converte in morfina per esplicare l'azione;
• Ossidazione OH in 6: aumenta azione analgesica purché non sia presente il doppio legame;
• Riduzione OH in 6: aumenta azione analgesica (circa 10 volte);
• Idrogenazione del doppio legame: aumento attività analgesica;
• Introduzione OH in 14: aumento attività analgesica ma aumento di tossicità e accorciamento della durata d'azione;
• Metilazione C5 ed ossidazione OH6: aumento attività analgesica;
• N-Alchil derivati della nor-morfina sono attivi come agonisti e con gruppi ingombranti sono antagonisti;
• Sostituzione su anello aromatico: deprime attività;
• Apertura anello piperidinico: perdita di attività;
• Ponte etilenico tra C6 e C14: maggiore attività analgesica.

Antibiotici β-lattamici non classici: strutture, spettro d'azione, e caratteristiche chimico-farmaceutiche

I carbapenemi sono un gruppo di antibiotici beta lattamici il cui sistema biciclico, rispetto a quello penam delle penicilline, contiene un metilene al posto dello zolfo e un doppio legame tra le posizioni 2 e 3. Il sistema carbapenem è particolarmente suscettibile alla degradazione per tensione sterica dei legami C-C e il doppio legame con effetto elettronattrattore. La tienamicina è il capostipite di questo gruppo. Lo spettro d'azione di queste molecole riguarda gram negativi, streptococchi, proteus, salmonella e shigella.

L'impiego clinico della tienamicina è reso complicato da un'emivita di appena 10 minuti che è la risultante di 3 fenomeni di eliminazione. Nella tienamicina c'è in 6 un gruppo idrossietilico e in 2 un aminoetiltiolico. Il COOH e l'NH₂ fanno sì che sia zwitterione a pH fisiologico ed è molto idrofilo. L'imipenem è un derivato semisintetico della tienamicina e viene somministrato per via parenterale associato a un inibitore della diidropeptidasi di tipo I (DHP-I) a livello renale così da proteggere il farmaco dall'idrolisi enzimatica e rallenta la sua escrezione renale. L'imipenem ha un gruppo formamidico più basico e quindi più protonato ad un dato pH.

I monobattami, invece, definiscono una classe di antibiotici in cui l'anello beta lattamico non è fuso con un altro anello. L'aztreonam è l'unico esponente di questo gruppo.