Temi concorso farmacia ospedaliera - Chimica Farmaceutica da 1 a 18

Temi concorso farmacia ospedaliera - Chimica farmaceutica

Reazioni metaboliche di fase I

N umerosi farmaci introdotti nell’organismo sono metabolizzati, cioè sono trasformati enzimaticamente in uno o più derivati detti metaboliti. Le reazioni metaboliche di funzionalizzazione (dette di fase I) consistono nell’introduzione o nella modifica di un gruppo funzionale e includono l’ossidazione, la riduzione e l’idrolisi.

Nell’ossidazione, i citocromi P450 (CYP450) sono i più importanti enzimi ossidativi; essi utilizzano l’ossigeno molecolare come ossidante e sono dotati di eme come gruppo prostetico. Ciascun CYP450 è accoppiato a una reduttasi flavinica che si serve del NADPH come riducente. I due enzimi cooperano catalizzando reazioni di ossidazione che boh nel seguente schema generale: +?+ H O₂ ?+ ?→ +R−OH NADP +O + +RH NADPH H₂O.

I CYP450 fanno parte del sistema microsomiale epatico, intestinale, renale, polmonare e di altri tessuti. Le biotrasformazioni ossidative nell’uomo sono catalizzate prevalentemente da sette isoforme citocromiali di cui CYP3A4 è la più abbondante e responsabile dell’ossidazione di circa il 40% dei farmaci.

Per quanto riguarda le reazioni di riduzione, molte di loro (fissione riduttiva dei composti azoici o trasformazione dei nitroderivati aromatici nelle corrispondenti ammine) sono catalizzate da CYP450 reduttasi che utilizzano NADPH come agente riducente: −NOAr → Ar−NH₂.

Le reazioni di idrolisi, a loro volta, si suddividono in reazioni di idrolisi esterea e ammidica. Nel primo caso si ha la trasformazione di un estere in un acido carbossilico e alcool, nel secondo caso, invece, un’ammide viene convertita in un acido carbossilico e un’ammina. Queste reazioni sono catalizzate da idrolasi specifiche localizzate nel plasma e nel reticolo endoplasmatico liscio di fegato, rene e di altri organi e tessuti.

Inibitori delle β-lattamasi: classificazione, strutture, meccanismo d’azione ed impiego terapeutico

Gli inibitori delle β-lattamasi inibiscono non competitivamente questi enzimi formando all’interno del loro sito catalitico due legami covalenti. Somministrato in associazione con un antibiotico β-lattamico ad ampio spettro sensibile alle β-lattamasi, l’inibitore previene l’inattivazione dell’antibiotico e consente il pieno dispiegamento della sua azione battericida.

Gli inibitori delle β-lattamasi fino ad oggi utilizzati in terapia sono l’acido clavulanico, il sulbactam e il tazobactam. L’acido clavulanico è un derivato Oxapenam prodotto da uno Streptomyces; il sulbactam e il tazobactam sono derivati penam, ottenuti per semisintesi del 6-APA in cui lo zolfo si trova nello stato ossidato di solfone.

Nessuno di questi tre composti possiede apprezzabile attività antibatterica poiché l’assenza di una catena laterale carbossamidica o alcolica li rende poco affini nei confronti delle PBP (Penicillin Binding Protein).

Le associazioni antibiotico + inibitore delle β-lattamasi attualmente disponibili sono: amoxicillina + acido clavulanico, ampicillina + sulbactam; piperacillina + tazobactam. La prima delle sopra elencate associazioni è somministrabile sia per via orale che per via parenterale mentre le altre sono somministrabili esclusivamente per via parenterale.

Il meccanismo dell’inibizione enzimatica realizzata dall’acido clavulanico è così di seguito schematizzato: l’attacco dell’ossidrile serinico della β-lattamasi al carbonile dell’inibitore provoca l’apertura non solo dell’anello β-lattamico, ma anche di quello ossazolidinico a 5 termini attraverso la scissione eterolitica del legame etereo C-O. Dopo l’apertura dei due anelli, il frammento acilico subisce un’addizione al doppio legame da parte di una funzione nucleofila del sito catalitico per formare un secondo legame covalente. Successivamente si elimina il frammento amminoacidico dell’inibitore con risultante inattivazione irreversibile delle β-lattamasi. Il meccanismo d’azione del tazobactam e del sulbactam è analogo a quello illustrato per l’acido clavulanico.

Farmaci antivirali influenzali: strutture, meccanismo d’azione ed impiego terapeutico

L’influenza è una malattia virale a carico delle vie respiratorie superiori e/o inferiori, è un’infezione contagiosa ed acuta, accompagnata da una sintomatologia piuttosto aspecifica. I virus sono gli unici responsabili del suo esordio; nello specifico sono virus a RNA con polarità negativa e tra quelli maggiormente coinvolti compaiono gli appartenenti alla famiglia degli Ortomixoviridiae (influenza di tipo A, B, C).

I vaccini rappresentano la migliore strategia profilattica dell’influenza ma nonostante questo i farmaci antivirali sono talvolta consigliati per ridurre la durata della malattia e per alleggerire i sintomi.

L’amantadina e la rimantadina sono derivati dell’adamantano con un gruppo amminico e sono somministrati per via orale nella profilassi e nel trattamento precoce dell’influenza di tipo A. Il target di questi farmaci è la proteina M dell’envelope con funzioni di canale per gli ioni la quale media la fusione della membrana virale con la membrana citoplasmatica. Bloccando questa fusione non può avvenire la liberazione dell’RNA virale ed il processo infettivo è interrotto.

Lo zanamivir e l’oseltamivir rappresentano due membri di una classe di farmaci antivirali definiti “inibitori della neuroaminidasi”. Queste molecole bloccano la regione, enzimaticamente attiva della glicoproteina neuroaminidasi, che si trova sulla superficie del virione dell’influenza, la quale favorisce la penetrazione del virus dopo la replicazione nell’organismo. Gli inibitori dell’enzima agiscono sia sui virus dell’influenza A che su quelli dell’influenza B.

Lo zanamivir non è disponibile per via orale e somministrato come polvere inalatoria, riduce i sintomi e anticipa la guarigione di 3 – 4 giorni se assunta entro 24 – 36 ore dall’esordio dell’influenza. L’oseltamivir, invece, viene somministrato per via orale come profarmaco (Oseltamivir Etilestere) è rapidamente ben assorbito e metabolizzato a oseltamivir attivo.

Antibatterici chinolonici: caratteristiche strutturali, classificazione, meccanismo d’azione e caratteristiche chimico-farmaceutiche

I chinoloni rappresentano la classe di antibatterici di sintesi più utilizzati, in virtù della loro potenza, ampio spettro d’azione e maneggevolezza. L’azione antibatterica dei chinoloni è dovuta alla loro capacità di interferire con le modificazioni spaziali che subisce il DNA dei microrganismi nel corso delle fasi di replicazione e trascrizione.

In entrambi questi processi, i due filamenti appaiati del DNA devono separarsi e tale separazione produce una tensione meccanica nella doppia elica del DNA che viene contrastata da un’operazione di superavvolgimento. L’enzima che produce tale superavvolgimento “tagliando e riducendo” la doppia elica del DNA in un determinato punto è la girasi (topoisomerasi II) e viene inibita da tutti i chinoloni.

Una seconda componente del meccanismo d’azione dei chinoloni, rilevante specialmente per quelli attivi su batteri GRAM+ è l’inibizione della topoisomerasi IV, un enzima che separa le molecole figlie del DNA prodotte dalla sua replicazione durante la mitosi. L’azione dei chinoloni è battericida ed è caratterizzata da un effetto post-antibiotico della durata di 2 – 3 ore.

I chinoloni sono usualmente raggruppati in “generazioni” in base al periodo di immissione in commercio, allo spettro d’azione ed alle indicazioni terapeutiche. Nei chinoloni il farmacoforo è rappresentato dall’anello 3 carbossi 1,4-diidropiperidinico condensato generalmente con un anello aromatico. Il sostituente all’N1 è fondamentale in quanto l’attività è relativa alla formazione dei 4-idrossi tautomeri. In 8 il metile definisce un punto di metabolizzazione e la molecola, presentandosi come zwitterione a pH fisiologico, risulta particolarmente idrofila e capace di attraversare le porine dei batteri GRAM negativi, oltre a conferirle maggiore disponibilità.