Temi concorso farmacia ospedaliera - Chimica Farmaceutica da 1 a 18

Metabolizzazione delle benzodiazepine e tempi di azione

CO H Oconvertito in e per cui la metabolizzazione prevede un’ossidazione2 2ad alcool, un’ossidazione ad aldeide, ossidazione ad acido carbossilico ed infinedecarbossilazione. Queste modifiche permettono di combinare i tempi di emivita edunque i tempi di azione che e, in base alle stesse, di poter distinguere lebenzodiazepine a lunga, breve e media durata d’azione. Le benzodiazepinepresentano lunghe catene nei punti 1 e/o 3 che devono essere metabolizzate, percui il tempo di dimezzamento è pari a 48 ore; quella a media durata d’azione hannoscarsi punti di metabolizzazione con un’emivita compresa tra le 24 e 48 ore; infine,le benzodiazepine con breve durata presentano sostituenti in 1 e 3 tali da portaread un tempo di azione brevissimo.

9. Interazioni farmaco-bersaglio.I recettori sono macromolecole coinvolte nella trasmissione chimica dei segnalinella cellula, o tra una cellula e l’altra, e i recettori attivati regolano direttamente

oindirettamente i processi biochimici cellulari. Le molecole che si legano a un recettore sono chiamate ligandi e il legame può essere irreversibile o reversibile. La capacità di un farmaco di influire su un determinato recettore è correlata all'affinità del farmaco (probabilità che il farmaco occupi il recettore ad ogni istante) e all'efficacia intrinseca (capacità di un ligando di attivare i recettori e indurre una risposta cellulare). Sia l'affinità che l'attività di un farmaco sono determinate dalla sua struttura chimica. L'effetto farmacologico è determinato anche dalla durata del tempo in cui persiste il complesso farmaco-recettore ed è influenzato da processi dinamici che controllano la velocità di associazione e di dissociazione del farmaco dal bersaglio. I ligandi si legano a regioni molecolari specifiche, denominati siti di riconoscimento, sulle macro molecole recettoriali e ilsito di legame può essere uguale o differente a quello di un agonista endogeno. Tuttavia, gli agonisti che si legano a un sito adiacente o differente su un recettore, sono talvolta denominati agonisti allosterici. Gli agonisti attivano i recettori per indurre la risposta desiderata; gli agonisti inversi stabilizzano il recettore nella sua conformazione inattiva e agiscono similmente agli antagonisti competitivi. Gli antagonisti recettoriali possono essere classificati, invece, come irreversibili o reversibili: gli antagonisti reversibili si dissociano facilmente dal loro recettore; quelli irreversibili, invece, formano con il loro recettore un legame chimico stabile e permanente o quasi permanente. Nell'antagonismo competitivo il legame dell'antagonista al recettore impedisce il legame dell'agonista al recettore stesso, mentre in quello non competitivo, l'agonista e l'antagonista possono essere legati contemporaneamente ma il legame dell'antagonista.riduce o inibisce l'azione dell'agonista. Infine, nell'antagonismo competitivo reversibile l'agonista e l'antagonista formano legami di breve durata con il recettore e viene raggiunto il regime stazionario tra agonista, antagonista e recettore. Tale antagonismo può essere superato aumentando la concentrazione dell'agonista. 10. Relazioni struttura-attività delle fenotiazine ad attività antipsicotica. La psicosi è dovuta, essenzialmente, ad un incremento del firing dopaminergico lungo la via fronto-corticale-mesencefalica per cui la clorpromazina ha un maggiore effetto antipsicotico rispetto all'effetto antistaminico, in quanto va a legarsi sui recettori dopaminergici. Se togliamo il cloro, la molecola diventa più istaminergica che non dopaminergica; al contrario, se inseriamo il cloro e catena laterale sull'azoto in posizione 10 con distanza tra i due N pari a tre atomi di C, questa avrà una maggiore

attività sui recettori dopaminergici rispetto a quelli istaminergici. Ciò è dovuto al fatto che il cloro è sì un gruppo elettronattrattore, ma è anche in grado di dare isomeria. Ricordiamo, infatti, che nella reazione di sostituzione elettrofila di Friedel-Crafts, il cloro è un gruppo che può essere attivante o disattivante e in questo caso specifico funge da disattivante perché, avendo una maggiore elettronegatività, tende ad attirare elettroni su di esso e a ridurre la basicità dell'anello aromatico, per cui è disattivante per effetto induttivo e orto-para-orientante per effetto mesomerico. L'atomo di azoto in 10 può essere sostituito da un doppio legame (tioxanteni) con gli isomeri cis più attivi dei trans. Pertanto, essendoci un doppio legame, non è possibile la libera rotazione con la catena che può andare in un senso o in un altro, e solo in uno di questi casi.

sarà possibile la sovrapposizione al farmacoforo della dopamina. In altre parole, ne viene fuori un'isomeria geometrica. Infine, il gruppo amminico della catena laterale deve essere sempre terziario in quanto rappresenta un punto farmacoforico per l'interazione con il dell'aspartato dei recettori dopaminergici D2. COO11. Cicloserina: struttura, spettro antibatterico e meccanismo d'azione La Cicloserina inibisce due enzimi batterici coinvolti nella sintesi del dipeptide D-Ala-D-Ala, ingrediente fondamentale del peptidoglicano: la L-Ala racemasi e la D-Ala-D-Ala sintetasi. L'inibizione della D-Ala-D-Ala sintetasi è di tipo competitivo mentre quella della L-Ala racemasi è di tipo non competitivo. In particolare, dopo essersi posizionate nel sito catalitico della L-Ala racemasi, la Cicloserina reagisce covalentemente con il Cofattore piridossal-fosfato originando un'aminase secondaria. La Cicloserina attraversa le porine e,sfruttando la somiglianza con l'amminoacido alanina, si accumula nel citoplasma delle cellule batteriche per trasporto attivo. Questa molecola esplica un effetto batteriostatico su varie specie di batteri Gram positivi e Gram negativi ed in particolare su micobatteri tubercolari come Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium e Mycobacterium Bovis e altri batteri atipici. Viene utilizzata inoltre anche nel trattamento delle infezioni delle vie urinarie che non rispondono ad altre terapie. 12. Antimicotici polienici: relazioni tra struttura e meccanismo d'azione Tra gli antimicotici polienici compaiono l'amfotericina B e la Nistatina. Queste molecole sono lattoni macrociclici a 38 termini con gruppi OH, un COOH ed un aminozucchero, ed il cromoforo è costituito da 4,5,6 o 7 doppi legami coniugati. Rispetto alla amfotericina B, la nistatina A1 presenta un doppio legame C=C in meno ed è pertanto più flessibile. Il meccanismo d'azione degli

antibiotici macrolido-polieni è relativo alla loro combinazione con le molecole di ergosterolo della membrana citoplasmatica dei funghi alterandone la permeabilità e causando deplezione di elettroliti e metaboliti. I polieni possono inoltre legarsi al colesterolo della membrana cellulare ma con minore affinità. Queste molecole si dispongono nel doppio strato lipidico delle membrane, legandosi con la propria sezione idrofoba a una molecola di ergosterolo, mentre con la parte idrofila interagisce con la sezione sempre idrofila di una seconda molecola di amfotericina (nel caso di amfotericina), o di nistatina (nel caso di nistatina), legata a un'altra molecola di ergosterolo. Si forma così, tra le 2 molecole (tra le 2 amfotericine o tra le 2 nistatine), una sorta di poro, un canale idrofilo che consente la fuoriuscita di ioni e di altri soluti cellulari del micete, causandone così la morte. L'amfotericina B (7 doppi legami coniugati) ha un

indice di selettività di circa 10 ed ha impiego sistemico; la nistatina A1(4 +2 doppi legami coniugati) è meno selettiva ed ha impiego esclusivamente topico.

13. Profarmaci

Una sostanza farmacologicamente inattiva che viene biotrasformata in una sostanza farmacologicamente attiva è definita profarmaco e tale processo è detto di bioattivazione. Quando un principio attivo è scarsamente biodisponibile per via orale o non si scioglie abbastanza in soluzione acquosa, oppure si distribuisce poco nei tessuti, i ricercatori cercano di trasformarlo in un profarmaco dotato di proprietà farmacocinetiche più vantaggiose. Generalmente i profarmaci sono più lipofili e/o più idrosolubili dei corrispondenti principi attivi e si liberano in vivo e in alcuni casi, a differenza della molecola attiva di cui sono precursori, attraversano le membrane cellulari per trasporto attivo. Un profarmaco ideale: deve essere sufficientemente stabile da non

decomporsi prima di essere assorbito;

deve trasformarsi nel farmaco attivo con una velocità elevata e riproducibile;

non deve generare, accanto al farmaco, sostanze tossiche. Le modificazioni delle caratteristiche chimico-fisiche, per i suoi riflessi sulle proprietà biofarmaceutiche e farmacocinetiche del farmaco, costituiscono la base razionale del ricorso ai profarmaci. Pertanto, al fine di migliorare il potenziale terapeutico, si rivela spesso vantaggiosa la variazione chimica della molecola farmacologicamente attiva mediante l'inserimento di derivatizzazioni su alcuni gruppi funzionali. Una delle strategie più frequentemente adottate per ottenere un profarmaco consiste nell'esterificare il principio attivo in quanto, generalmente, si può assistere ad un incremento della lipofilia con conseguente più rapido attraversamento delle membrane cellulari per trasporto passivo, alla luce anche del fatto che legami esterei sono idrolizzati da

esterasilocalizzate nel sangue, nel fegato eccetera.

14. Relazioni struttura-attività dei glucocorticoidi

I punti farmacoforici dei glucorticoidi sono 4: C=O in 3 ; -OH in 11 ; -OH in 21 ; C=Oin 20. Nell'interazione con il sito specifico del recettore a livello citosolico, il C=O inposizione 3 interagisce con l'arginina e l'ossidrile in 11 con il CO dell'asparaginacon formazione di legami ad idrogeno. L'OH in 17 dà selettività per l'attivitàglucocorticoide rispetto a quella mineralcorticoide e quindi definisce un punto diselettività. Il cortisolo, sostanza endogena, subisce ossidazione dell'OH in 11(rendendo composto inattivo )e riduzione del doppio legame 4-5 per addizione di 2idrogeni cis. L'OH in 17 α, quindi proiettato verso il basso (dietro )potenzia l'attivitàglucocorticoide così come la metilazione in 16 (α o β). Se in posizione 6 si metteun -CH3 si ha

rallentamento della metabolizzazione in quanto si ha ingombrosterico e ciò incrementa