Temi concorso farmacia ospedaliera - Chimica Farmaceutica da 37 a 54

Inibitori della trascrittasi inversa

Gli inibitori della trascrittasi inversa possono essere classificati in: nucleosidici, non nucleosidici e foscarnet. Tra gli inibitori nucleosidici, il capostipite è la zidovudina. Questo farmaco viene fosforilato da chinasi cellulari per dare il derivato trifosfato, il quale inibisce competitivamente la trascrittasi inversa spiazzando dal sito catalitico il nucleotide naturale e comportandosi da falso substrato. Quando viene incorporato nel DNA virale, provoca l'arresto dell'allungamento della catena di DNA poiché la presenza di un gruppo 3'-azidico, anziché 3'-idrossilico, rende impossibile l'inserimento di un ulteriore monomero nucleotidico. La maggior parte del farmaco viene convertito in glucuronide inattivo ed eliminato con le urine, quindi la sua emivita è di un'ora. Gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa si legano ad un sito allosterico e inibiscono.

L'attività enzimatica in modo non competitivo. Il motivo strutturale comune di questo gruppo di inibitori è la presenza di due porzioni lipofile disposte "ad ali di farfalla" e la nevirapina è la più nota, dotata di una buona biodisponibilità e di emivite più lunghe. Il foscarnet fa parte di questa categoria ma inibisce selettivamente la DNA-polimerasi di virus erpetici ma con minore affinità verso la trascrittasi inversa di HIV. La molecola non richiede di essere attivata mediante fosforilazione e questo è il motivo della sua selettività; inoltre si lega alle proteine plasmatiche, non subisce processi metabolici e l'emivita varia tra le 86 e 42 ore e ciò potrebbe essere in parte spiegabile attraverso il rilascio del farmaco dall'osso.

42. Antiepilettici idantoinici: strutture e caratteristiche chimico-farmaceutiche

Le idantoine agiscono bloccando i canali del sodio presinaptici. Il fenile in

posizione 5 è fondamentale per l'attività; crea il legame con le proteine plasmatiche ed aumenta i tempi di emivita. Le strutture sono pentatomiche con due atomi di azoto che formano un gruppo ureidico. Il gruppo alchilico in posizione 5, o la non sostituzione, determina un effetto sedativo assente nella fenitoina. Pertanto, il legame alle proteine plasmatiche è dell'80-90% e l'emivita di circa 24 ore. Viene idrossilata a livello epatico e solo una parte escreta immodificata; quando il sistema epatico di idrossilazione diventa saturo, piccoli aumenti della dose di fenitoina causano un grande aumento della concentrazione plasmatica del farmaco. Variando lo stato di protonazione della fenitoina si ottiene un sale sodico che agisce a livello sistemico. La mefenitoina e l'etotoina sono analoghi della fenitoina e sono usate nelle crisi parziali, tonico cloniche. 43. Lamivudina e ribavirina: strutture, impiego e caratteristiche chimico-farmaceuticheribavirina è un analogo guanosidico ad ampio spettro di attività antivirale verso virus a DNA e RNA. Questa molecola è impiegata nel trattamento dell'influenza di virus A e B, virus parainfluenzali, herpes zoster, herpes genitale, morbillo. L'azoto ammidico interagisce con la leucina dell'RNA polimerasi virale e l'OH in 3 con l'asparagina o la lisina presenti nel sito catalitico provocandone inibizione specifica. La lamivudina è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa ed è usualmente somministrata insieme ad altri agenti antiretrovirali, quali zidovudina e stavudina. La molecola viene metabolizzata all'interno della cellula nella forma attiva, lamivudina 5'-trifosfato, il quale interrompe la catena nucleotidica durante la trascrizione inversa del virus. Il metabolita sembra essere in grado anche di agire come terminatore nella sintesi della catena di DNA. Quest'ultima azione sembra dipendere dalla

Mancanza di un gruppo 3’-OH nell’analogo nucleosidico incorporato, il che impedisce la formazione di un legame fosfodiesterico 5’-3’ essenziale per l’allungamento della catena del DNA. La lamivudina, dunque, è indicata come parte integrante della terapia di associazione antiretrovirale nel trattamento sia di soggetti adulti che bambini affetti dalla infezione di HIV.

44. Diuretici dell’ansa: classificazione, strutture, meccanismo d’azione e caratteristiche chimico-farmaceutiche

I diuretici dell’ansa agiscono sul tratto spesso del segmento ascendente dell’ansa di Henle e, legandosi al sito del cloro, bloccano il simporto Na+/k+/2Cl- ed impedendo tale trasporto impediscono anche il gradiente osmotico. Il gradiente osmotico, che solitamente loro creano nella midollare del rene di minore intensità, quindi, viene interferito con conseguente non riassorbimento di acqua. Questo squilibrio ionico modifica anche il potenziale di membrana.

dell’epitelio e questa impedisce poi anche il riassorbimento di ioni potassio, magnesio e calcio. I diuretici dell’ansa vengono classificati in: derivati solfonammidici; derivati non solfonammidici. Tra i derivati solfonammidici il capostipite è la furosemide, ma compaiono anche bumetanide, azosemide. Questi farmaci hanno attività ottimale quando presentano sostituenti in posizione 2 o 3 e 4 sul fenile. Nella fattispecie, in 2 (o 3) è conveniente un gruppo amminico di solito secondario ma può anche essere terziario; in posizione 4 generalmente c’è il cloro ma in generale i gruppi ingombranti in 4, in orto alla solfonammide, aumentano l’attività. Proprio per questo motivo nelle ultime molecole ottenute i gruppi in 4 sono più ingombranti e sostituiscono il cloro. Nei derivati non solfonammidici, invece, la solfonammide è mascherata (assente nell’acido etacrinico); il gruppo COOH aumenta l’escrezione renale.

del farmaco. L'acidoetacrinico ha un chetone α,β-insaturo, potente gruppo reattivo ed in presenza dellecisteine dà un addotto bloccando il trasportatore. Inoltre, per incrementare la reattività del chetone in orto e meta al carbonile; i due clori potenziano l'attività.

45. Inibitori dei leucotrieni: classificazione, meccanismo d'azione e caratteristiche chimico-farmaceutiche

I leucotrieni sono mediatori chimici del processo infiammatorio, prodotti mediante la via dell'acido arachidonico; inibendo la loro azione bronco-costrittrice si migliora la pervietà dei bronchi. Il meccanismo d'azione, a seconda del farmaco, può esplicarsi in due diversi modi; il primo prevede il blocco delle ciclossigenasi e delle lipossigenasi, inibendo così a monte la formazione di tutti i leucotrieni (es: Zileuton); il secondo sfrutta l'azione antagonista nei confronti dei recettori dei leucotrieni (es. Montelukast e Zafirlukast).

I dati ottenuti dal trattamento con lo Zileuton sono gli stessi visti con gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni. Questi antagonisti recettoriali funzionano attraverso un meccanismo di saturazione recettoriale: Il COOH responsabile dell'affinità ma presenta una porzione ingombrante tale da non evocare alcuna risposta, ma impediscono meccanicamente ai ligandi fisiologici di interagirvi. Il Montelukast rispetto allo Zafirlukast subisce una più massiccia metabolizzazione e questo spiega la sua bassa emivita. Il Montelukast presenta COOH che viene rapidamente attaccato e coniugato ed ha emivita breve di circa 2-3 ore.

46. Aciclovir ed analoghi: strutture, meccanismo d'azione ed impiego terapeutico

L'aciclovir e rispettivi analoghi espletano la loro attività inibendo la DNA polimerasi ed in parte la timidina chinasi causando interferenza con la sintesi della doppia elica del DNA. In particolare l'aciclovir agisce con un meccanismo caratterizzato da 3 azioni consecutive.

La prima azione comporta la conversione dell'aciclovir a derivato monofosfato all'interno della cellula, per poi essere ulteriormente convertito a difosfato e trifosfato da chinasi specifiche. Nella seconda azione la DNA polimerasi virale è inibita competitivamente dall'aciclovir trifosfato e, incorporato nel DNA virale, blocca l'ulteriore elongazione della catena del DNA. La terza azione consiste nell'inibizione della timidina chinasi virale. Lo spettro d'azione di questi farmaci è rivolto all'herpes simplex, all'herpes labiale e viene usato, dunque, nelle infezioni sostenute da virus erpetici, nelle infezioni da citomegalovirus o da herpes zoster. 47. Inibitori della DOPA-decarbossilasi: strutture, meccanismo d'azione ed impiego terapeutico Un inibitore periferico della dopa-decarbossilasi viene somministrato in associazione con la levodopa nel trattamento del morbo di Parkinson. Viene somministrato insieme a quest'ultima perché,

Essendo una molecola che inibisce la dopa decarbossilasi, blocca la conversione della levodopa in dopamina a livello periferico permettendo così ad essa esplicare la sua azione a livello del sistema nervoso centrale. La conversione (per decarbossilazione) della levodopa a dopamina non è inibita al livello del sistema nervoso centrale in quanto la carbidopa non attraversa la barriera ematoencefalica. Si nota che la stessa dopamina non è in grado di attraversare tale barriera, la levodopa invece si, e può agire da profarmaco per la dopamina. L'enzima infatti riconosce la molecola come simile alla dopamina ma, essendoci un metile vicino al carbonile, non si ha attacco per impedimento sterico del metile stesso. Dunque, l'inibizione delle decarbossilasi periferiche aumenta la quota della levodopa disponibile per passare la BEE e aumentare così firing dopaminergico.

48. Antistaminici anti-H1: classificazione, strutture, meccanismo d'azione ed impiego

Gli antistaminici anti-H1, legandosi al recettore H1, si comportano da antagonisti, minimizzando gli effetti delle reazioni allergiche, quali vasodilatazione, gonfiore, eccetera. Gli impieghi terapeutici di questi farmaci, dunque, riguardano il trattamento delle reazioni allergiche (reazioni di ipersensibilità I), ossia rinite, congiuntivite allergica, prurito, orticaria, asma, allergia da farmaci, shock anafilattico eccetera; cinetosi, insonnia. Gli antagonisti H1 si classificano in: derivati etilendiamminici; derivati dell'etanolammina o eteri basici; derivati propilamminici; derivati fenotiazinici o triciclici. Questa classificazione varia a seconda della natura di X: Nei derivati etilendiamminici X=NH; negli eteri basici X=O; nei derivati propilamminici X= CH; nei triciclici c'è la presenza di un gruppo fenotiazinico. Inoltre si possono distinguere in antistaminici anti-H1 di prima, seconda e terza generazione. Gli anti H1 di prima generazione possiedono

effetti sui recettori colinergici, dopaminergici e serotoninergici per cui gli effetti collaterali possono includere: - Effetti sui recettori colinergici: possono verificarsi effetti come secchezza delle fauci, visione offuscata, difficoltà nella minzione e stitichezza. - Effetti sui recettori dopaminergici: possono verificarsi effetti come tremori, rigidità muscolare, movimenti involontari e disturbi del controllo motorio. - Effetti sui recettori serotoninergici: possono verificarsi effetti come nausea, vomito, diarrea, insonnia e cambiamenti dell'umore. È importante tenere presente che gli effetti collaterali possono variare da persona a persona e dipendono anche dalla specifica classe di farmaci utilizzati. È sempre consigliabile consultare il proprio medico o farmacista per ulteriori informazioni sugli effetti collaterali specifici dei farmaci che si stanno assumendo.