Temi concorso farmacia ospedaliera - Chimica Farmaceutica da 37 a 54

Domande di chimica farmaceutica

Esempi di recettori accoppiati a proteine G e vie di trasduzione regolate da agonisti per tali recettori

Le GPCR hanno una porzione N-terminale esterna ed una C-terminale interna, 7 domini transmembranari ad α-elica che costituiscono il fascio transmembranario, 3 loop intracellulari e 3 loop extracellulari e, nel loop intracellulare 2 una proteina G sottesa. L'occupazione di un recettore di tipo GPCR da parte del suo trasmettitore naturale provoca il distacco della proteina G da un loop intracellulare del recettore. In base alla sua tipologia, la proteina G attivata incrementa o riduce la concentrazione citosolica di almeno un "secondo messaggero". A sua volta il secondo messaggero attiva uno o più sistemi effettori (enzimi e canali ionici) attraverso un meccanismo "a cascata" di amplificazione del segnale che culmina con la stimolazione di una funzione cellulare.

Esempi di recettori accoppiati a proteine G riguardano i recettori adrenergici, dopaminergici, istaminergici. Il legame della noradrenalina al recettore β1, a cui è legata una proteina Gs, porterà al distacco di questa proteina sottesa, con conseguente aumento della capacità di produrre adenilato ciclasi, incremento della concentrazione dell’AMP ciclico, liberazione di calcio e quindi attivazione dei sistemi calcio-citosolici con conseguente aumento della frequenza cardiaca, della contrattilità e della velocità di conduzione. Il legame della dopamina al recettore D2, provoca il distacco della proteina Gi sottesa con inibizione dell’adenilato ciclasi e quindi ad una diminuzione del secondo messaggero AMPc con conseguente apertura dei canali del potassio e chiusura di quelli del calcio. Un ulteriore esempio riguarda l'interazione tra istamina e recettori H1 a cui è sottesa una proteina Gq. Il legame ligando-recettore porta ad un incremento della concentrazione della fosfolipasi C e della liberazione di calcio, con successiva contrazione a livello della muscolatura liscia, vasodilatazione e regolazione appetito.

Levodopa: struttura, aspetti chimico-farmaceutici, meccanismo d’azione ed impiego terapeutico

La levodopa attraversa la barriera ematoencefalica per trasporto attivo ad opera di specifici carriers per gli aminoacidi e viene convertito in dopamina ad opera dell'enzima DOPA-decarbossilasi, così da incrementare il firing dopaminergico a livello centrale. La molecola, tuttavia, subisce decarbossilazione a livello periferico per cui viene somministrata in associazione con un inibitore periferico della DOPA-decarbossilasi nel trattamento della malattia di Parkinson. L'azoto protonato dell’inibitore della DOPA-decarbossilasi si andrà a legare laddove si lega allo stesso modo la levodopa, ma la differenza è nelle distanze che sono variate, per cui il COOH non si trova più nel sito catalitico e l'enzima non sarà capace di decarbossilare questa molecola e, fintanto che questa molecola rimarrà legata al sito enzimatico, non si avrà la trasformazione di DOPA in dopamina con protezione della levodopa, assorbita a livello intestinale, dalla decarbossilazione.

La levodopa si origina dalla tirosina e, mediante decarbossilazione, si trasforma in dopamina e, dal momento che la dopamina e i neuroni dopaminergici controllano il centro del vomito, localizzato a livello del tronco encefalico, lo stimolo del vomito e le nausee che si accompagnano alla somministrazione della levodopa, possono essere attenuate mangiando 15 minuti dopo l'assunzione del farmaco. Con la progressione della malattia si assiste ad una riduzione dell'efficacia del trattamento con levodopa e alla comparsa di discinesie, dunque, è importante ritardare l'utilizzo di levodopa utilizzando agonisti dopaminergici nei primi stadi della malattia.

Antagonisti muscarinici: classificazione, struttura, aspetti chimico-farmaceutici ed impiego terapeutico

Fra gli antagonisti muscarinici, quello scoperto inizialmente è stato l'atropina, la cui struttura è tale per cui una parte è perfettamente sovrapponibile, mentre quella del nucleo aromatico (acido tropico) definisce un ingombro sterico tale da dare l'antagonismo. Dalla struttura dell’acetilcolina è stato possibile osservare come l'introduzione di gruppi aromatici o aliciclici sul gruppo estereo davano l'antagonismo. La formula generale degli antagonisti muscarinici, quindi, vedeva: una testa basica con gruppi R ed R’, metili, etili o gruppi ciclici con un linker generalmente di due CH2 legati ad un gruppo estereo, etereo o un altro CH2; un gruppo X con ossidrile più attivo X=H e su R’’e R’’’ gruppi voluminosi ben disposti. Questi farmaci possono essere distinti in:

• Antagonisti M1 selettivi
• Antagonisti M2 selettivi

La selettività verso il recettore M1 è relativa alla presenza di un’ammide endociclica, un’amide esociclica e un azoto protonabile. Gli antimuscarinici M2 selettivi sono ottimi agenti cardioselettivi e la selettività è relativa alla perdita della rigidità conformazionale con flessibilità in catena laterale. Questi gruppi di farmaci trovano applicazione come spasmolitici (M1 non selettivi); trattamento bradicardia (M2 selettivi); oftalmologia; morbo di Alzheimer (M2 selettivi centrali); cinetosi incontinenza urinaria.

Derivati arilpropionici ad attività antiinfiammatoria: strutture, meccanismo d’azione, SAR ed impiego terapeutico

I derivati arilpropionici agiscono inibendo l'enzima ciclossigenasi (COX) che converte l'acido arachidonico in prostaglandine, note per essere mediatori del dolore, dell'infiammazione e della febbre, e di trombossano A2, che invece stimola l'aggregazione piastrinica. L'impiego terapeutico di questi farmaci riguarda il trattamento del dolore di varia natura, cefalea, dismenorrea, nevralgie, artriti, tendiniti e sinoviti (ketoprofene), riduzione del dolore post-chirurgico. La presenza del metile sul C2 direziona favorevolmente il carbossile verso l'arginina 120. In questo modo, infatti, si mantiene fisso il COOH in una determinata regione dello spazio perché quella posizione è quella che meglio permette il legame con l'arginina, e, dunque, una maggiore affinità sul sito dell’enzima. Si ottiene a questo punto un enantiomero che sarà più attivo dell’altro e quindi si ha un eutomero e un distomero. Questi farmaci vengono somministrati anche come racemi perché via via che