Temi concorso farmacia ospedaliera - Chimica Farmaceutica da 55 a 72

Domande Chimica Farmaceutica

55. Derivati dell’acido lisergico come agenti dopaminergici: strutture e

meccanismo d’azione

I derivati dell'acido lisergico sono definiti anche derivati dell'ergotamina ed espletano

la loro attività comportandosi da agonisti parziali nei confronti dei recettori

dopaminergici D2. L'agonismo parziale è da ascrivere al fatto che tali farmaci, oltre a

possedere il farmacoforo della dopamina, hanno anche quello della serotonina e

noradrenalina e, pertanto, saranno responsabili, come è facile intuire, di una serie di

effetti collaterali particolarmente spiacevoli.

56. Aspetti chimico-farmaceutici e relazione struttura-attività dei farmaci β-

adrenergici

I recettori β-adrenergici si distinguono in β 1, β2 e β3 a seconda della loro

localizzazione e verso i quali farmaci specifici possono comportarsi da agonisti o

antagonisti. Tra gli adrenergici diretti su β1 (β 1 agonisti) l'unico farmaco utilizzato è la

dobutamina che manca dell’OH della noradrenalina ma, dal momento che viene

iniettato direttamente a livello cardiaco, in questo caso è la via di somministrazione a

creare la selettività con l'attivazione dei recettori β1, i soli espressi a livello cardiaco. I

β2-agonisti devono avere, per creare il massimo della selettività, un sostituente

sull’azoto che sia un terz-butile; vengono utilizzati come broncodilatatori e in funzione

di quella che è la durata d'azione si distinguono in breve, media e lunga durata. Nei β

2-agonisti sono tollerate catene fino a 4 unità in posizione 2 o 3; il farmacoforo è

l'anello catecolico, il gruppo OH e il sostituente sull’azoto per cui le uniche posizioni

disponibili sono 2, 5 ,6; sono ammesse catene lunghe e flessibili legati all'azoto ma in

5 e 6 no perché fanno abbassare l’affinità e l’attività intrinseca perché le restrizioni

steriche sono severe. Gli agonisti β3 sono in fase di sperimentazione per l'impiego nel

trattamento dell’obesità o diabete di tipo 2. In questi farmaci rimane l’OH che crea

selettività verso i recettori adrenergici e una parte estesa responsabile di altri legami

con i recettori. Per quanto riguarda l'antagonismo β, invece, la selettività si crea

mettendo su l'azoto un sostituente che sia almeno un isopropile, si mantiene l’OH in 2

e si smorzano i 2 doppi legami formati dagli OH catecolici, per esempio mettendo 2

clori che formano 2 legami idrogeno più deboli, passando così dall’agonismo

all’agonismo parziale βselettivo. Se si vuole l'antagonismo, si devono eliminare anche i

2 clori e sostituire l'anello con un altro anello (naftalenico per esempio). Gli antagonisti

β 1 si classificano in: derivati ariletanolamminici; derivati arilossipropanolamminici non

selettivi; derivati arilossipropanolamminici β1 selettivi (per la presenza di gruppo

ammidico, etereo e para sostituzione che danno cardioselettività).

57. Requisiti strutturali degli steroidi ad attività antiinfiammatoria

I punti farmacoforici degli steroidi ad attività antiinfiammatoria sono: il C=O in 3; l’OH

11; il C=O in 20; l’OH in 21. In particolare, il carbonile in 3 è fondamentale per il

legame con l'arginina presente nel sito recettoriale, l’OH in 11 con l'asparagina, il C=O

in 20 e l’OH in 21 con i residui di treonina. L’OH in 17 è, invece, un punto di selettività,

in quanto la sua presenza aumenta l’affinità con i recettori dei glucocorticoidi e riduce

quella con i recettori dei mineralcorticoidi. Il metile in 16 aumenta l'attività e l’OH

riduce le proprietà sodio ritentive. Un metile o un gruppo elettronattrattore in 6 riduce

la metabolizzazione per ingombro sterico, mentre in 9 un gruppo elettronegativo,

attirando a sé gli elettroni, depaupererà di elettroni l'ossigeno dell’OH in 11

rendendolo un acido di Lewis più forte, in modo da potenziare il legame con

l'asparagina e rendere più difficile l’attività dell’enzima deputato al metabolismo della

molecola a strappare idrogeni. L'insaturazione 4-5 è essenziale per l'attività e un'altra

in 1-2 direzionerà meglio il C=O in 3 verso l'arginina.

58. Farmaci anti-MAO B: strutture, meccanismo d’azione ed impiego

terapeutico

Le MAO sono flavoenzimi (utilizzano FAD come cofattore) localizzati sul lato esterno

della membrana mitocondriale ed inattivano le ammine biogene ossidando ad aldeidi.

La isoform a MAO B mostra maggiore selettività per il metabolismo di tiramina e

dopamina. Pertanto, il meccanismo d'azione degli inibitori delle MAO B riguarda,

appunto, l’inibizione di questi enzimi impedendo il metabolismo e la degradazione

delle ammine suddette aumentando la loro concentrazione e, dunque, anche la loro

attività biologica. Gli anti-MAO-B selettivi trovano impiego nella terapia del morbo di

Parkinson aumentando il firing dopaminergico a livello centrale nelle aree nigrostriatali

o per quelle non selettive nel trattamento della depressione. La selegilina è un

inibitore irreversibile; l’iproniazide è un inibitore irreversibile non selettivo così come

la fenelzina.

59. Farmaci anti-HIV inibitori delle proteasi: aspetti chimico-farmaceutici

La proteasi di HIV è una proteina che appartiene alla famiglia delle proteasi

aspecifiche nelle quali la triade catalitica è costituita da Asp-Thr-Gly ed agisce come

omodimero. Ciascun monomero contribuisce con un residuo di acido aspartico al sito

attivo che è localizzato alla base di una fenditura creata dal processo di

dimerizzazione. Uno dei gruppi più estesamente studiati è stata la funzione

idrossietilamminica, presente nel saquinavir, e i gruppi che fiancheggiano tale

funzione mimano la fenilalanina e l'asparagina da un lato, e la prolina dall'altro; una

delle sequenze di scissione che si ripete più volte è Asn-Phe/Pro. Gli inibitori della

proteasi di HIV hanno affinità e selettività per la proteasi di HIV (dimerica) rispetto ad

altre proteasi aspartiche (monomeriche) dell'organismo; adeguate proprietà

farmacocinetiche; devono essere strutture peptoidiche (simili ai peptidi) con una

buona lipofilia.

60. Ace-inibitori: strutture, relazioni struttura-attività ed impiego

terapeutico

Gli ACE-inibitori sono farmaci in grado di inibire l'enzima di conversione

dell’angiotensina. L'inibizione di questo enzima ha come conseguenza una

diminuzione della concentrazione dell’angiotensina II con caduta del tono dei vasi

sanguigni e diminuzione della pressione arteriosa. Pertanto, questi farmaci trovano

impiego soprattutto nella terapia dell'ipertensione arteriosa come farmaci di prima

scelta, somministrati da soli o in terapia combinata. Al contrario, nelle forme di

ipertension