Temi concorso farmacia ospedaliera - Chimica Farmaceutica da 55 a 72

Reazione reversibile e costante di dissociazione

Essendo reversibile, tale reazione è definita da una costante che è descritta come costante di dissociazione che indica la concentrazione di farmaco necessaria ad occupare la metà dei recettori. Kd è un indice dell'affinità di un farmaco per il proprio recettore. Questo, concettualmente indica che, più alta è l'affinità, maggiore sarà la formazione dei complessi farmaco-recettore. L'affinità è un indice della potenza di un farmaco: quanto maggiore è l'affinità, tanto maggiore è la potenza del farmaco.

Un'altra caratteristica è l'attività intrinseca e si definisce come la capacità del farmaco di attivare il recettore, indice, dunque, dell'efficacia del farmaco stesso. È una proprietà solo dei farmaci agonisti perché in grado di iniziare la risposta biologica una volta legato al recettore ed una volta che si

È formato il complesso. Gli antagonisti, invece, non possiedono questo requisito in quanto non capaci di determinare alcuna modifica conformazionale tale da poter generare una risposta biologica quantificabile. Quindi, gli antagonisti godono solo dell'affinità mentre gli agonisti godono di affinità e di attività intrinseca. 64. Inibitori del reuptake della serotonina: strutture, meccanismo d'azione, relazioni struttura-attività ed impiego terapeutico Gli inibitori del reuptake della serotonina sono in grado di bloccare, probabilmente per inibizione competitiva, l'attività del "trasportatore della serotonina", una delle proteine trasportatrici di membrana deputate a raccogliere la serotonina, rilasciata dal neurone presinaptico, dallo spazio sinaptico per ritrasportarla all'interno del neurone presinaptico dove verrà riciclata oppure degradata da enzimi. Il blocco del reuptake porta, dunque, ad un aumento del

firing serotoninergico con maggiore stimolazione dei rispettivi recettori. Questi farmaci rientrano nell'ambito degli antidepressivi ma possono essere utilizzati per un'ampia varietà di disturbi psicologici quali ansia, disturbo post-traumatico da stress ma anche nei disturbi del sonno, neuropatia diabetica e prevenzione dell'emicrania. Dalle strutture di queste molecole si nota una somiglianza con la serotonina: gruppo amminico (fondamentale per l'interazione con l'aspartato), linker e una porzione aromatica stericamente ingombrante che va a bloccare la proteina ricaptatrice. Il sostituente in para sul fenile (CF3 o F o Cl) dà una spiccata selettività verso la proteina del reuptake della 5-HT.

65. Agonisti dopaminergici indiretti: strutture, meccanismo d'azione, relazioni struttura-attività ed impiego terapeutico. L'amantadina è un antivirale usato nel trattamento del morbo di Parkinson in quanto riduce il reuptake della dopamina,

Favorendone il rilascio. Ha infatti un azotoprotonabile e una larga struttura anellare per cui l'azoto mima quello della dopamina, mentre l'anello blocca il trasportatore. Gli inibitori delle COMT riducono il metabolismo della dopamina e, in associazione con la levodopa, la proteggono dalla degradazione metabolica; sono usati nel Parkinson o nella depressione. Le COMT metilano uno degli OH catecolici. L'OH in 3 è quello che dà selettività verso il recettore β1. L'NO2 è un elettronattrattore che richiama gli elettroni dall'anello e i doppietti sull'ossigeno, quindi, siccome là dobbiamo legare il CH3, il CH3 può essere solo CH3; se si riduce la basicità dell'ossigeno si rende più difficile la reazione specifica. Le MAO sono flavoenzimi (utilizzano FAD come cofattore) localizzati sul lato esterno della membrana mitocondriale ed inattivano le ammine biogene ossidando ad aldeidi. La isoforma MAOB

mostra maggiore selettività per il metabolismo di tiramina e dopamina. Pertanto, il meccanismo d'azione degli inibitori delle MAO B riguarda, appunto, l'inibizione di questi enzimi impedendo il metabolismo e la degradazione delle ammine suddette aumentando la loro concentrazione e, dunque, anche la loro attività biologica. Gli anti-MAO-B selettivi trovano impiego nella terapia del morbo di Parkinson aumentando il firing dopaminergico a livello centrale nelle aree nigrostriatali o per quelle non selettive nel trattamento della depressione. La selegilina è un inibitore irreversibile; l'iproniazide è un inibitore irreversibile non selettivo così come la fenelzina. La fenelzina è lipofila, hanno tutte l'NH2 protonabile che va nel sito catalitico ma in α non c'è il carbonio oggetto di addizione da parte del gruppo NH2 della lisina. La levodopa attraversa la barriera ematoencefalica per trasporto attivo ad opera di

specificicarriers per gli aminoacidi e viene convertito in dopamina ad opera dell'enzima DOPA-decarbossilasi, così da incrementare il firing dopaminergico a livello centrale. La molecola, tuttavia, subisce decarbossilazione a livello periferico per cui viene somministrata in associazione con un inibitore periferico della DOPA-decarbossilasi nel trattamento della malattia di Parkinson. L'NH2 è responsabile del legame nel sito catalitico; se cambiano le distanze con il COOH viene impedita la decarbossilazione.

66. Differenze tra antipsicotici "tipici" ed "atipici": strutture, meccanismo d'azione ed impiego terapeutico

Gli antipsicotici "tipici" bloccano massivamente i recettori D2 post-sinaptici sulla via nigro-striatale, mesolimbica, mesocorticale, provocando il noto corteo di effetti collaterali extrapiramidali ed ormonali; i farmaci antipsicotici "atipici", invece, bloccano i D2 in misura inferiore ma soprattutto

possiedono tutti un'attività di blocco dei recettori 5-HT2 post-sinaptici. Il blocco 5-HT2 temporaneo a quello D2 protegge dagli effetti collaterali extrapiramidali ma soprattutto sviluppa un'azione sui sintomi negativi, cosa impensabile per i neurolettici "tipici". È noto, inoltre, che neurolettici "atipici" quali clozapina, loxapina, clotiapina agiscono con modalità antagonista sui recettori dopaminergici D4. Gli antipsicotici tipici, dunque, trovano scarso impiego a causa delle importanti reazioni avverse causate, pertanto, questo ha portato ad un aumento dell'utilizzo di quelli atipici per il trattamento di condizioni psichiatriche come la schizofrenia, psicosi, disturbo bipolare e anche, in alcuni particolari casi, per il trattamento della depressione. 67. Antagonisti oppioidi: strutture, meccanismo d'azione ed impiego terapeutico In un antagonista è necessario mantenere l'affinità ma nonl'attività intrinseca. L'affinità è relativa all'azoto protonato per legarsi all'aspartato del recettore; l'attività intrinseca è legata, invece, alla possibilità che l'OH sull'anello tirosinico formi il legame idrogeno o con la lisina o con l'istidina. Per formare il legame idrogeno c'è bisogno di una certa direzionalità ma soprattutto di una certa distanza; se questa distanza aumenta, il legame a idrogeno perde di attività, determinando la non ruotabilità delle eliche transmembranarie e la non liberazione della porzione α della proteina G transmembranaria. La selettività recettoriale è relativa all'OH in 14β che obbliga il sostituente dell'azoto a disporsi in posizione equatoriale determinando, quindi, occupazione del recettore ma non attivazione recettoriale. Pertanto, non attivando il recettore, non si avrà distacco della.

proteina Gi sottesa, quindi non si ridurrà la concentrazione di AMP ciclico prodotto. Il principale uso di questi farmaci riguarda il trattamento della depressione respiratoria causata da sovradosaggio di eroina omorfina.

68. Esempi di inibitori enzimatici analoghi dello stato di transizione. Alcuni enzimi si legano allo stato di transizione, invece che al substrato, con una maggiore affinità. Le interazioni che legano preferibilmente lo stato di transizione aumentano la sua concentrazione e proporzionalmente elevano la velocità di reazione. In questo caso, ci si deve aspettare che analoghi dello stato di transizione (molecole stabili che ricordano strutturalmente uno dei suoi componenti) siano potenti inibitori competitivi dell'enzima. Utilizzando molecole simili allo stato di transizione, con affinità molto più elevata nei confronti dell'enzima, si possono avere informazioni circa la struttura dello stato di transizione e sul meccanismo della catalasi.

Un esempio di inibitori enzimatici analoghi dello stato di transizione sono gli abzimi (anticorpi monoclonali con capacità catalitiche ottenuti sinteticamente). Si può indurre un organismo a produrre gli abzimi che catalizzano una particolare reazione chimica di interesse, sfruttando la capacità di questo di legarsi in modo preferenziale allo stato di transizione di una reazione. Ancora, alcuni analoghi dello stato di transizione sono antibiotici come le penicilline. Normalmente la glicopeptide-transpeptidasi batterica scinde il legame peptidico tra 2 residui di D-alanina; la penicillina nel suo anello beta-lattamico contiene un legame peptidico stirato che assomiglia allo stato di transizione della normale reazione di scissione, per cui la penicillina si lega molto saldamente nel sito attivo dell'enzima, inattivando così l'enzima stesso. 69. Antiinfiammatori etero-arilacetici: strutture, meccanismo d'azione ed impiego terapeutico Gli antiinfiammatori

1. Gli etero-arilacetici inibiscono l'enzima prostaglandine sintetasi e quindi l'inibizione competitiva della biosintesi delle prostaglandine, inibizione degli enzimi lisosomiali (in parte), inibizione non selettiva delle COX-1 e COX-2. Questi farmaci sono utilizzati nel trattamento del dolore acuto e flogosi nell'artrite reumatoide, nell'artrosi, nei reumatismi non articolari e in altre malattie muscoloscheleteriche, dolore post-operatorio, dismenorrea e flogosi secondarie a traumi.
2. Inibitori dell'aromatasi: strutture, meccanismo d'azione ed impiego terapeutico
   L'aromatasi è un sistema enzimatico deputato alla conversione degli androgeni in estrogeni. Come il nome stesso ci ricorda, l'aromatasi ha la capacità di aromatizzare il primo anello di carbonio dell'androgeno attraverso l'ossidazione e successiva eliminazione di un gruppo metilico. Livelli troppo alti di estrogeni sono pericolosi in quanto rappresentano un

fattore di rischio per numerose forme di cancro al seno. Dal momento che le cellule tumorali necessitano di estrogeni per la loro crescita, l'eccessiva esposizione a questo ormone può aumentare il rischio di sviluppare il cancro al seno. È importante quindi adottare misure per ridurre l'esposizione agli estrogeni, come ad esempio limitare l'uso di terapie ormonali sostitutive, evitare l'obesità e mantenere uno stile di vita sano. Inoltre, è fondamentale sottoporsi regolarmente a controlli medici e mammografie per individuare precocemente eventuali segni di cancro al seno.