Tecnologie farmaceutiche industriali

TECNOLOGIE FARMACEUTICHE INDUSTRIALI

G. F. Palmieri

2020

- Biofarmaceutica: assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione.

- Produzione compresse ed aspetti fisici del processo di compressione.

- Reologia: reometro rotazionale, curve di flusso, viscoelasticità, analisi viscoelastiche ed oscillatorie.

- Sistemi inalatori: aerosol, MDI, DPI, caratterizzazione polveri inalatorie.

- Microaghi: solidi, rivestiti, solubili, cavi.

- Mucoadesione: interazioni polimero-muco, test mucoadesivi.

- Sistemi micro e nano-particellari solidi: tecniche di preparazione ed usi.

- Nanoparticelle solido-lipidiche: particolarità e metodi di preparazione.

- Liposomi: struttura, preparazione, usi. I a , II a e III a generazione.

- Polimerosomi: struttura, preparazione, usi.

- Virosomi: struttura, preparazione, usi.

- Problematiche di rilascio dei principi attivi al sistema nervoso centrale.

Industria farmaceutica:

50 anni fa c’era lo stabilimento, all’interno del quale c’era il piano terra dove c’era la produzione, il primo piano dove si faceva lo sviluppo, il

secondo le sintesi e il terzo la farmacologia. Oggi non è più così, né per le multinazionali né per le industrie farmaceutiche italiane (industrie medio-

piccole).

Oggi la multinazionale ha un numero X di siti (definiti così gli stabilimenti delle multinazionali). Dentro questo sito si può svolgere la produzione di

un farmaco, oppure può essere un sito amministrativo e regolatori oppure potrebbe essere un centro ricerche. Non mi aspetto più di trovare tutto

nello stesso stabilimento.

Quando parlo di sito di produzione devo specificare se si tratta di:

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1) un sito di produzione di materie prime considero materie prime le polveri di principi attivi (gli eccipienti vengono comprati dalle aziende).

Ci sono anche aziende che producono principi attivi per conto di terzi, quindi può capitare che, oltre gli eccipienti, vengano comprati anche i

principi attivi e ciò dipende da come l’azienda è strutturata: se essa non ha siti di produzione di materie prime, queste ultime vengono

acquistati. Per cui l’approvvigionamento delle materie prime può avvenire in maniera diversificata a seconda delle situazioni. Nel caso dei

principi attivi, bisognerebbe anche considerare l’eventualità che essi siano principi attivi nuovi e quindi coperti da brevetto: in questo caso il

principio attivo è prodotto all’interno dell’azienda stessa. In questa maniera è più facile garantire che il prodotto “non finisca nelle mai

sbagliate” (il terzista non può vendere a terzi ma solo all’azienda che possiede il brevetto)

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2) un sito di produzione del medicinale prodotto finito è senza dubbio il sito più importante. Anche qui lo stabilimento del medicinale finito non

produce tutte le forme farmaceutiche ma sono stabilimenti specializzati. Ad esempio ci sono stabilimenti specializzati nella produzione di solidi

orali (quindi produce capsule, compresse, sistemi rivestiti ecc.), altri specializzati nella produzione di semisolidi (pomate) e altri ancora forme

farmaceutiche iniettabili. Ciò significa che il sito di produzione dei solidi orali presente in Italia della multinazionale X, produce le compresse

non per la provincia dove si trova ma magari per l’Europa. Vengono perciò prodotte tantissime compresse le quali vengono distribuite sul

mercato nella zona continentale che lo stabilimento di produzione copre. Questo significa che una multinazionale potrebbe produrre

compresse in Italia, ma fiale in Germania ed entrambe verrebbero comunque distribuite sullo stesso mercato poiché la multinazionale è la

medesima. Perché avviene ciò? Perché in questo modo i processi all’interno dell’azienda vengono ottimizzati.

Norma di buona preparazione/fabbricazione (GMP): produzione deve avvenire con determinati criteri di qualità, a partire dai locali che devono

rispettare determinate norme, alle apparecchiature, ai processi di produzione che devono essere convalidati, ai processi di pulizia ecc. Tutto deve

essere schedato e deve rispettare determinate norme. →

Se non conosco le norme non arrivo da nessuna parte. Perché? Perché lo stabilimento di produzione deve essere autorizzato alla produzione

EMA (autorizzazione medica europea) manda dei controlli al fine di verificare che lo stabilimento sia adatto alla produzione e che quindi rispetti

tutti i criteri e le norme di buona preparazione. Se però io produco in Italia qualcosa destinato al mercato americano, devo chiedere autorizzazione

anche alla food and drug administration (FDA) la quale, se ci rilascerà l’autorizzazione, ci permetterà di produrre anche per il mercato americano.

Visto che ogni tanto FDA e EMA erano in contrasto poiché avevano norme di preparazione differenti, i tre poli tecnologici più importanti (Stati Uniti,

Europa e Giappone) si sono riuniti in una conferenza permanente per trarre delle linee guida comuni. Vengono per cui fuori delle regole che vanno

bene per tutti e tre i poli tecnologici. Queste regole sono state poi adottate anche dagli stati che non avevano rappresentati in questa conferenza.

Posso avere quindi 3 tipologie di siti:

A. SITO DI PRODUZIONE

Nel sito di produzione abbiamo una zona dove si produce e un magazzino che è diviso in due parti:

1. Zona dove vengono stoccate le materie prime (eccipienti e principio attivo) che servono per la produzione del medicinale

2. zona in cui viene stoccato il medicinale finito, i cosiddetti “lotti prodotti” ovvero l’insieme di tutti i pezzi prodotti in un unico ciclo di

produzione (da quando accendo la macchina a quando la spengo). Appena prodotto il lotto finisce nella seconda parte del magazzino

dove viene messa la data di produzione e la data di scadenza. Prima che il lotto venga distribuito bisogna verificare che il lotto sia

conforme a quanto dichiarato e, per fare ciò, deve superare i 3 controlli di qualità (chimici, tecnologici, e biologici). Se tutti i controlli

vengono superati allora il lotto può essere rilasciato con un’assicurazione di qualità ovvero che il prodotto ha superato le analisi con i

controlli dichiarati. L’assicurazione di qualità garantisce perciò che tutto venga fatto secondo determinati criteri.

L’assicuratore di qualità è quello che rilascia il lotto e che garantisce la qualità del prodotto per cui, se eventualmente succedesse

qualcosa, il primo responsabile è lui.

Per cui, nello stabilimento di produzione, abbiamo 4 zone che sono:

1) Produzione

2) Magazzino

3) Controlli di qualità (GLP)

4) Assicurazione di qualità

B. SITO DI CENTRO RICERCA

Posso avere anche un centro ricerche, ovvero quello stabilimento dove si fa SOLO ricerca. Si può svolgere ricerca su nuovi target,

sull’interazione con i diversi recettori, sulla tecnologia preclinica su animali ecc.

Gli studi clinici si fanno, invece, in ospedale e sono svolti dal medico.

Anche i centri ricerca possono essere specializzati. In Italia i centri ricerche rappresentato un punto dolente perché non esistono multinazionali

italiane. Le multinazionali, infatti, posizionano i centri ricerca del loro paese d’origine. In Italia ci sono 400 stabilimenti ma rappresentano tutti

stabilimenti di produzione e, inoltre, la maggior parte delle industrie farmaceutiche italiane sono state acquistate da enti stranieri i quali hanno

lasciato il nome dell’azienda nonostante il proprietario non fosse più un italiano.

C. SITO AMMINISTRATIVO O REGOLATIVO

Nel CTD (dossier di registrazione) confluiscono tutti i dati scientifici che servono per la registrazione del medicinale cioè per avere

l’autorizzazione al commercio.

CTD è diviso in 5 moduli: nei capitoli 3-4-5 ci sono tutti i dati scientifici che l’agenzia del farmaco vuole conoscere per autorizzare il medicinale

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Modulo 1 troviamo le informazioni regionali e il riassunto del modulo 2. Questo modulo è quello che potrebbe variare poiché la

giurisprudenza nei vari paesi è diversa

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Modulo 2 troviamo i riassunti dei moduli 3-4-5. In questo modo ci si rende conto della problematica che si sta andando ad affrontare

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Modulo 3 informazioni sulla qualità troviamo informazioni sul principio attivo (sintesi, stabilità, caratteristiche chimico-fisiche), sullo

sviluppo alla formulazione della forma farmaceutica e sullo stabilimento di produzione.

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Modulo 4 informazioni sugli studi preclinici

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Modulo 5 informazioni sugli studi clinici

Per cui chiedere l’autorizzazione al commercio cambia solo parzialmente a causa del modulo 1.

Una volta che il farmaco è stato approvato entra in commercio. Una volta in commercio per 5 anni c’è una farmacovigilanza molto stretta.

Se io ottengo l’autorizzazione e entro in commercio io posso modificare qualcosa? SI, devo però rifare la sum mission cambiando alcune

cose che variano in funzione del cambiamento effettuato

Tutto quello fatto fino ora riguarda il MASTER DEL REGOLATORIO INDUSTRIALE che si occupa di tutta la parte regolatoria.

MASTER SU PREPARAZIONI GALENICHE:

Con questo master si arriva ad essere farmacisti preparatori. Tutte le farmacie devono avere un laboratorio di preparazione per poter aprire. Solo

un 15% delle farmacie italiane produce farmaci nelle proprie farmacie.

FISICA DELLA COMPRESSIONE

Le compresse rappresentano la forma farmaceutica più venduta e più facile da produrre dopo che si è capito il giusto meccanismo di produzione.

Infatti una volta capita la formula, possono essere prodotte in quantità molto elevata e ad una velocità assurda: si pensa che si può arrivare a

produrre 1 milione di compresse in un’ora. Ciò significa anche che le compresse hanno un costo di produzione molto basso (costo di produzione

basso indica che posso avere un margine molto alto). Il prezzo è concordato dall’agenzia del farmaco.

Più la polvere è scorrevole e più riesco a far andare veloce la macchina e quindi riesco a produrre più pasticche in un minor arco di tempo.

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Perché più è scorrevole e più riesco a far andare veloce la macchina? Perché riesce a vedere la matrice noi dobbiamo dare alla polvere il tempo

di riempire il contenitore (matrice; se non gli do il tempo ottengo delle compresse con pesi diversi e non va bene).

Come posso rimediare in quel caso? Devo rallentare la velocità della macchina e in questo modo do più tempo alla polvere per entrare nel foro.

tutte lo stesso peso.

Il punto è che le compresse che io produco devono avere

È sicuro che quando il punzone scende e quando la polvere viene compressa si forma la compressa?

Noi sulla macchina possiamo decidere la velocità della macchina e la corsa dei punzoni, ovvero quanto voglio far entrare il punzone all’interno

della matrice. Se io mi dimenticassi di mettere la polvere, la macchina funzionerebbe lo stesso poiché verrebbe compressa l’aria.

Con “fine corsa” intendo il punto più basso in cui può entrare il punzone nella matrice.

Io, volendo, posso far fare ai due punzoni due corse diverse; non è infatti obbligatorio che essi percorrano la stessa distanza. A me basta

confinare il materiale in uno spazio più stretto.

In qualsiasi modo, nel momento della compressione, io tolgo l’aria al letto letto di polvere. Io fabbrico la compressa, ma non riesco a togliere tutta

l’aria. Più aria voglio togliere e più la polvere è confinata in uno spazio ristretto e ciò non va bene poiché in quel caso vado incontro ad una serie di

eventi controproducenti. Devo avere la giusta quantità d’aria.

Quanta aria c’è inizialmente? Quanto è densa l’aria che c’è all’inizio nella matrice?

Un materiale solido ad uso farmaceutico ha un ordine di grandezza compreso tra 1,5 e 2, per cui hanno una densità reale maggiore rispetto

all’acqua. Non raggiungiamo comunque i pesi specifici dei metalli.

Nel nostro caso, dato che in mezzo alla polvere c’è l’aria, siamo nell’ordine di grandezza compreso tra 0,5 e 0,6. Prima che i punzoni inizino la

compressione all’interno della matrice abbiamo 60% di aria e 40% di polvere. Dopo la compressione rimane lo stesso il 10-15% di aria circa.

Mentre togliamo l’aria (e quindi confiniamo il materiale in uno spazio ristretto), la nostra polvere potrebbe comportarsi nella seguente maniera:

- → →

le particelle di polvere potrebbero rompersi in particelle più piccole fenomeno della frammentazione è un fenomeno irreversibile poiché i

pezzetti non ritornano più nella forma iniziale poiché si sono incastrati tra loro a formare il compatto. La frammentazione è qualcosa di positivo

entro certi limiti poiché, per arrivare a fabbricare delle compresse, ho bisogno che si verifichino fenomeni irreversibili e la frammentazione è uno

di questi.

- → →

Le particelle di polvere potrebbero cambiare forma fenomeno della deformazione è un fenomeno assestante poiché tutti i materiale che

usiamo può parzialmente deformare o frammentare.

Comportamento di un materiale quando viene riservato in uno spazio ristretto

→

Avvengono due processi principali:

- Frammentazione

- Deformazione

Alcuni materiali hanno molta più tendenza a deformare, altri a frammentare.

Nel caso della deformazione, questa può avvenire in maniera reversibile o in maniera irreversibile.

Se il materiale viene deformato e le particelle rimangono in tal modo si parla di DEFORMAZIONE IRREVERSIBILE, detta anche ‘’deformazione

plastica’’.

Quando la forza di compressione viene rimossa e il materiale torna alla forma di partenza, si parla di DEFORMAZIONE REVERSIBILE, detta anche

‘’deformazione elastica’’.

Un materiale deforma sempre in maniera sia elastica che plastica, ossia le due componenti della deformazione ci sono sempre; alcuni materiali

però hanno maggiore tendenza alla deformazione plastica e altri a quella elastica.

Quindi in conclusione in un materiale ci sono sempre tre componenti:

1) frammentazione, 2) deformazione elastica, 3) deformazione plastica.

Step del comportamento di un materiale in spazio ristretto:

1. All’inizio le particelle riassestano;

2. quando lo spazio vuoto (occupato da aria) delle particelle comincia a subire una riduzione, le particelle cominciano a rompersi dato che sono

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spinte le une tra le altre PROCESSO DI FRAMMENTAZIONE ;

3. si formano pezzi più piccoli che riarrangiano e si riassestano:

4. se i punzoni continuano a entrare nella matrice e a ridurre ancora di più lo spazio, anche le particelle frammentate vengono spinte le une con le

→

altre e a questo punto non c’è più spazio vuoto per rompere ma inizia il fenomeno di deformazione PROCESSO DI DEFORMAZIONE ;

5. si arriva infine alla compressa finita.

Come facciamo a capire cosa succede dentro alla macchina in cui avviene la compressione?

In quanto tempo intercorrono tutti questi fenomeni? Minuti, secondi, nanosecondi, microsecondi?

millisecondi

Si parla di (frazioni di secondo); quindi in frazioni di secondo i punzoni entrano nella matrice fino a fine corsa e poi tornano indietro.

→ PRIMO PARAMETRO SU CUI INTERVENGO PER REGOLARE LA VELOCITÀ

La velocità della macchina determina la velocità con cui i punzoni entrano ed escono dalla matrice.

Possiamo regolare il fine corsa in una macchina. →

Schema della zona della macchina in cui avviene la compressione la zona di compressione è a 180° rispetto alla rotativa

Ho un disco in cui ci sono fori della matrice; ho poi due torrette in cui sono conficcati i rispettivi punzoni di ogni stampo.

Lo stampo è l’insieme dei tre pezzi: punzone inferiore, punzone superiore e matrice.

Gli stampi si cambiano a seconda dei casi.

Il punzone inferiore ha il collo più lungo di quello superiore.

La matrice è un anello concentrico che si monta verticalmente nel disco centrale. →

Quando la macchina gira, gira intorno ad un albero centrale; quando gira, gira tutto punzone inferiore, punzone superiore e matrice sono quindi

allineati.

Se immaginassi di vedere da sopra il disco dove sono le matrici, vedrei:

giri al minuto

Quando parlo di velocità della macchina, mi riferisco ai -revolution per minuto (rpm)- che la macchina è in grado di fare.

Al di sopra del disco ho un mucchio di polvere: questa è la zona di caricamento. Il mucchietto di polvere che, man mano che si consuma viene

rifornito dall’altro attraverso una tramoggia, è fermo; il disco con le matrici invece gli gira sotto. Ciò è possibile perché ci sono elementi metallici

che sfiorano il disco e fanno tenere ferma la polvere.

Quindi devo immaginare la polvere al di sotto della quale gira il disco con fori vuoti; quando c’è un foro vuoto, la polvere cade e lo riempie (si spera

che lo riempa in maniera corretta).

A 180° rispetto alla zona di caricamento, i punzoni scendono all’interno della matrice e fabbricano la compressa.

Al di sotto dei punzoni ci sono 2 dischi o rulli metallici fissi, per cui non girano con il resto dei componenti.

punzone inferiore,

Se osserviamo il notiamo che la testa del punzone batte sul rullo rotondo e quindi, per scavalcare la ruota, è costretto a

deve salire.

seguire l’andamento della ruota, ossia

punzone superiore, scendere.

Il invece, è costretto a

→ SECONDO PARAMETRO SU CUI INTERVENGO PER REGOLARE LA VELOCITÀ

Come regolo la corsa dei punzoni?

La posizione dei rulli, anche se sono fissi, può essere regolata verticalmente. È come se nella macchina ci fossero delle manopole che alzano i rulli

in cui stanno i punzoni oppure li abbassano.

Questa è, dunque, la seconda cosa su cui possiamo intervenire.

Se avvicino i due rulli, i due punzoni entrano di più all’interno della matrice e quindi la corsa è maggiore. Se li allontano, i punzoni entrano