Appunti di tecnologie industraili

01/03/2021

REGOLATORIO INDUSTRIALE

Un insieme di dritte che le aziende farmaceutiche devono seguire per avere

prodotti sicuri, tutelare il personale,

Oltre al medicinale, le industrie farmaceutiche producono cosmetici, dispositivi

medici, integratori, prodotti di parafarmaci.

Produzione industriale del MEDICINALE: preparato presentato come avente

proprietà curative, presentato all’ ente regolatorio quindi un’ agenzia

nazionale statale, parte di un qualche ministero della salute che deve

approvare l’ immissione sul mercato del medicinale che riceve un numero di

registrazione: Autorizzazione immissione in commercio (AIC), da parte del

ministero della salute. Se il medicinale non è autorizzato non viene immesso in

commercio. Cosa fa l’agenzia regolatoria per approvare il medicinale?

L’agenzia regolatoria valuta il Dossier Tecnico, formato da 5 moduli

AGENZIE REGOLATORIE:

- AIFA agenzia italiana del farmaco

- EMA european medicine agency

Le agenzie in italia e in Europa si occupano solo del farmaco

- MHR medicines and healthcare products regulatory agency (UK)

- FDA food and drug administration (USA)

Come si arriva all’ approvazione del medicinale?

Presentazione dati scientifici all’ agenzia regolatoria, valutazione dati scientifici

da parte dell’ agenzia regolatoria, approvazione. L’agenzia regolatoria legge

quanto presentato, quindi i dati scientifici presentati. Non li verifica.

Quindi quali dati scientifici bisogna presentare all’ agenzia regolatoria

per avere l’ AIC?

Le agenzie regolatorie chiedono gli stessi dati? A grandi linee si,

caratteristiche chimiche, studi di tossicità ed efficacia. 30 anni fa non era così,

finché nel 1990 nasce la conferenza ICH, international conference of

harmonization. Così si è cercato di avere regole comuni tra agenzie regolatorie.

Un medicinale deve risultare Sicuro, Efficace e di Qualità

ICH è unico nel riunire le autorità di regolamentazione e l'industria

farmaceutica per discutere gli aspetti scientifici e tecnici dei prodotti

farmaceutici e sviluppare le linee guida ICH.

EMA, FDA e quella giapponese hanno emanato linee guida comuni a tre poli

tecnologici: Europa, stati uniti e giappone. Sono regole che vengono aggiornate

nel corso del tempo. Tutte le regole vengono dall’ ICH. L’ ema poi le acquisisce

e le ripropone all’ interno della comunità europea.

Le linee guida sono schematizzate in 4 tipo: Q S E M, smistate per argomenti.

Le linee guida con la lettera Q fanno capo alla QUALITY, vanno a regolamentare

la qualità, come gli studi della

stabilità della molecola, le

impurezze, le GMP;

Q13 continuous manufacturing

Studi di stabilità del medicinale

a seconda della zona climatica

dove il medicinale è

commercializzato.

Nel Q4 c’è tutto quello che una

farmacopeea deve avere.

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S= safety, studi di tossicità

Un medicinale ancora prima di essere dichiarato tale e di essere approvate le

proprietà curative, deve dimostrare che non abbiamo effetti tossici.

Gli studi preclinici di safety sono in grado di verificare la tossicità: studi di

tossicità, carcinogenicità, genotossicità, studi farmacologici, studi

immunotossicologici ecc..

Efficacy: ‘Il lavoro svolto da ICH alla voce Efficacia riguarda la progettazione, la

conduzione, la sicurezza e la rendicontazione delle sperimentazioni cliniche.

Copre anche nuovi tipi di medicinali derivati da processi biotecnologici e l'uso

di tecniche di farmacogenetica / farmacogenomica per produrre medicinali più

mirati.’

la clinical safety per i medicinali a uso cronico prolungato nel tempo le

troviamo tra le regole della fase clinica perché il paziente deve essere tenuto in

osservazione per un periodo lungo.

Differenza tra linee guida S ed E: il pre clinico (S) i test fatti sono su linee

cellulari, animali da laboratorio e sull’ uomo la farmacocineta, Si arriva a

somministrare sull’ uomo dopo aver fatto tante cosniderazioni. Gli studi clinici

per verificare l’ efficacia vengono fatti sul malato. C’è un numero minimo di

malati sui quali bisogna seguire gli studi clinici, prima si prova su pochi

individui, poi su un numero maggiore. La reale efficacia e tossicità avviene

quando il medicinale è già in commercio.

Tutti gli effetti avversi, che è diverso da quello collaterale, cioè qualcosa di

conosciuto, quello avverso va oltre, che noi non ci aspettiamo, è qualcosa di

inatteso. Gli effetti avversi vanno riportati e confluiscono dai singoli ospedali,

farmacie, convergono all’ AIFA e poi all’ EMA.

Oltre la farmacovigilanza negli efficacy abbiamo anche linee guida di come

effettuare gli studi clinici, studi dose risposta; da chi vengono fatti gli studi

clinici? Personale specializzato, non nello stabilimento, ma in ospedale, eseguiti

da reparti ospedalieri autorizzati sotto la guida di personale medico.

Le guide multidisciplinari comprende la terminologia medica ICH (MedDRA), il

documento tecnico comune (CTD) e lo sviluppo di standard elettronici per il

trasferimento delle informazioni normative (ESTRI).

CTD COMMON TECHNICAL DOCUMENT

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tutti i dati sono schematizzati in quality, clinical e non clinical cioè modulo 3, 4

e 5.

Nel modulo 3 ci vanno i dati scientifici della quality, tutto su come otteniamo la

molecola, su caratteristiche chimico fisiche, tutti i test di controllo di qualità, i

dati relativi allo stabilimento di produzione; dove e come intendiamo produrlo,

quali accorgimenti, come andiamo a fare i controlli, tutti i dati vanno a finire nel

modulo 3.

Nel modulo 4 gli studi preclincii, sulle cellule, di carcinogenesi, sugli animali da

laboratorio;

Quando siamo difronte ad un centro ricerche di un’industria farmaceutica, la

ricerca e i dati scientifici vanno a finire nella quality e nella safety tranne quello

che viene fatto sugli individui prima sani (safety-farmacocinetica) e poi per la

clinica su quelli malati. Questi due tipi di studi vengono fatti in ospedale, non in

un centro ricerche di un’ industria.

Nelle CTD ci sono Dati scientifici acquisiti rispettando le linee guida ICH. Il

modulo 2 è fatto da riassunti: 2.3 è il riassunto del modulo 3; 2.4 e 2.5. Il

funzionario agenzia del farmaco legge i riassunti e poi va a vedere i dati

scientifici specifici che gli interessano. Il modulo 1 fa e non fa parte del CTD

perché lì ci sono le regole specifiche della regione alla quale il ctd viene

sottomesso. Regione= stato, zona del globo

Il CTD deve sottostare anche alle leggi amministrative, quando la

multinazionale lo sottomette per approvazione anche all’ FDA, i moduli 2 3 4 5

restano identici, ma le regole amministrati negli USA sono diverse, il modulo 1

viene modificato per adeguarsi alle normative vigenti agli USA.

(M4: Il documento tecnico comune

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L'accordo per riunire tutte le informazioni su Qualità, Sicurezza ed Efficacia in

un formato comune (chiamato CTD - Documento Tecnico Comune) ha

rivoluzionato i processi di revisione normativa, ha portato ad una presentazione

elettronica armonizzata che, a sua volta, ha consentito l'implementazione di

buone pratiche di revisione. Per le industrie, ha eliminato la necessità di

riformattare le informazioni per la presentazione alle diverse autorità di

regolamentazione ICH. Il CTD è organizzato in cinque moduli. Il modulo 1 è

specifico della regione e i moduli 2, 3, 4 e 5 devono essere comuni a tutte le

regioni. Nel luglio 2003, il CTD è diventato il formato obbligatorio per le nuove

domande di farmaci nell'UE e in Giappone e il formato di scelta fortemente

raccomandato per le NDA presentate alla FDA, negli Stati Uniti.)

M8: electronic CTD: Il CTD è elettronico anche, dove i dati vanno inseriti in un

modello da seguire e caselle da riempire; bisogna inserire i dati giusti al posto

giusto. È suddiviso in cartelle e sottocartelle.

https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex_it

l’eudralex è il sito della commissione europea, ci sono info su medicinale,

parafarmaci, sicurezza alimentare, salute pubblica.

Le ICH nell’ eudralex vengono ripartite in 10 volumi. Il volume 1 riguarda

legislazione dei medicinali prodotti per uso umano. Il volume 2 ha le procedure

per l’autorizzazione dell’ immisione al commercio. Il volume 4 presenta tutte le

GMP. 02/03/2021

CTD PROCEDURE DI REGISTRAZIONE

https://www.aifa.gov.it/web/guest/autorizzazione-dei-farmaci

-Procedura nazionale (AIFA)

-Procedura decentrata: submission contemporanea in più paesi della

comunità europea (es. CTD sottomesso a Francia, italia e germania)

-Procedura di mutuo riconoscimento: la ctd fatta ad un unico paese

europeo, si specifica e si chiede il riconoscimento del’ eventuale autorizzazione

in altri paesi. (La procedura di mutuo riconoscimento si basa sul principio

dell’estensione dell’AIC di un medicinale da uno Stato membro ad altri Stati.)

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Entrambe sono procedure intermedie perché prendono un numero intermedio

di paesi tra tutta la comunità europea, almeno tre devono essere i paesi presi

in considerazione: sottometto lo stesso CTD a tutti e tre i paesi.

-Procedura centralizzata (Ema)

Quando l’ema autorizza il medicinale, lo autorizza per tutta la comunità

europea senza che le singole agenzie regolatorie dei singoli paesi europei si

rifiutino di commercializzare il medicinale.

Le agenzie regolatorie dei singoli stati membri possono ratificare l’ immissione

in commercio autorizzata dal’ EMA e poi intervengono su altri aspetti del

medicinale come la negozziazione del prezzo, la rimborsabilità.

DAL SITO AIFA :

Procedura di autorizzazione nazionale

L’AIC rilasciata con procedura nazionale ha validità solo in Italia. L’AIFA verifica

la conformità della documentazione presentata dall’azienda e accerta che il

medicinale sia prodotto secondo le norme di buona fabbricazione, che i suoi

componenti (principio attivo e altri costituenti) siano idonei e che i metodi di

controllo impiegati dal fabbricante siano soddisfacenti.

Con il supporto della Commissione Tecnico Scientifica (CTS) e dell’Istituto

Superiore di Sanità (ISS), l’AIFA effettua la valutazione dei dati presentati dalle

aziende farmaceutiche inerenti le caratteristiche chimico-farmaceutiche,

biologiche, farmaco-tossicologiche e cliniche su ciascun farmaco destinato a

essere immesso sul mercato italiano, al fine di assicurarne i requisiti di

sicurezza ed efficacia.

Tali valutazioni, che iniziano all’atto della prima AIC, si protraggono per l’intero

ciclo di vita del farmaco e per ogni successiva modifica dell’autorizzazione

(estensioni di linea, estensioni di indicazioni terapeutiche, ecc.).

Medicinale omeopatico: è diventato un medicinale attraverso una direttiva

europea; è il medicinale della domenica mattina, sono preparazioni

estremamente diluite e non funzionano, nessuno ha mai dimostrato una qualità

terapeutica;

Le procedure comunitarie di autorizzazione all’immissione in commercio di

nuovi farmaci si distinguono in:

-procedura di mutuo riconoscimento, che consente l’estensione a uno o più

paesi dello Spazio Economico Europeo (SEE) di una AIC concessa da uno Stato

Membro;

-procedura decentrata, che consente di ottenere un’AIC valida

simultaneamente in due o più paesi del SEE sulla base di documentazione

identica.

La procedura di mutuo riconoscimento si basa sul principio dell’estensione

dell’AIC di un medicinale da uno Stato membro ad altri Stati. Quando l’AIC di un

medicinale è rilasciata in un Paese del SEE da un’autorità nazionale

competente (in Italia l’AIFA), l’azienda farmaceutica può richiedere l’estensione

dell’autorizzazione alle Agenzie regolatorie di uno o più Stati SEE, sulla base

della stessa documentazione presentata nello Stato che per primo ha

autorizzato il farmaco. Tale Stato è detto “di riferimento” (Reference Member

State, RMS), in quanto predispone il rapporto di valutazione scientifica che sarà

poi sottoposto ad accettazione da parte degli altri Stati membri. Gli Stati in cui

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viene richiesta l’estensione dell’autorizzazione sono denominati “Paesi

interessati" (Concerned Member State, CMS).

La procedura decentrata si utilizza nel caso in cui il medicinale non abbia

ancora ottenuto un’AIC nazionale da parte di uno Stato membro e quindi non

sia percorribile la procedura di mutuo riconoscimento. L’autorizzazione

decentrata prevede la presentazione della domanda di AIC

contemporaneamente nello Stato di riferimento (RMS) e in uno o più Paesi

interessati (CMS). L’RMS valuta la documentazione e predispone il rapporto di

valutazione scientifica; i CMS forniscono commenti al fine di raggiungere un

accordo sull’accettabilità dell’autorizzazione in tutti gli stati coinvolti nella

richiesta.

Procedura di autorizzazione centralizzata

La procedura centralizzata è coordinata dall’EMA (Agenzia Europea per i

Medicinali), che lavora in rete con le autorità competenti di ciascuno Stato

membro. L’Autorizzazione così ottenuta è valida in tutti i paesi dell’UE e nei tre

Stati dell’Associazione Europea di libero scambio (European Free Trade

Association, EFTA) dello Spazio Economico Europeo (SEE): Islanda,

Liechtenstein e Norvegia.

Attraverso il suo Comitato scientifico per i Medicinali per Uso Umano

(Committee for Human Medicinal Products, CHMP), l’EMA valuta la

documentazione presentata dall'azienda farmaceutica, verifica il rapporto

beneficio/rischio sulla base dei dati di efficacia e sicurezza del medicinale ed

esprime un parere entro un arco di tempo predefinito (massimo 210 giorni). Il

CHMP è composto da rappresentanti di ciascuno Stato Membro e da esperti

selezionati sulla base i specifiche competenze scientifiche.

L'iter di valutazione prevede il coinvolgimento attivo di due Stati membri -

(Co-)Rapporteur - che operano indipendentemente e di uno Stato membro

(peer reviewer) che verifica la qualità delle valutazioni dei (Co)Rapporteur.

L'azienda farmaceutica ha la possibilità di rispondere alle richieste di

chiarimento emerse dalla valutazione e gli altri Stati membri possono

esprimere commenti.

Il parere espresso dal CHMP, a maggioranza o all'unanimità, viene trasmesso

alla Commissione Europea, che emana una decisione definitiva sull’AIC del

medicinale con carattere vincolante per tutti gli Stati membri.

SITI FARMACEUTICI

Le aziende farmaceutiche hanno più siti, stabilimenti, anche all’ interno della

stessa Nazione.

I siti sono specializzati; possiamo distinguere i siti di una Multi Nazionale:

-Quartier generale (cervello) : sede internazionale della multinazionale, dove

troviamo il CEO Chied Executive Officer (il capo), reparto Marketing (i dirigenti

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all’ interno dell’ azienda, strategie di mercato), Regolatorio, Direzione medica,

Farmacovigilanza. Sono siti da un lato amministrativi. Come si diventa dirigente

del marketing? Non da neolaureati, perché il dirigente è qualcuno che deve

conoscere di mercato

-Centro ricerche (cuore) : in questo sito c’è solo la ricerca, si fanno sintesi,

biotecnologie per avere le molecole di partenza, farmacologia (fino alla

somministrazione per esperimento), sviluppo tecnico. Il centro ricerca sta nel

paese dove si generano le multinazionali. Questo penalizza l’ italia perché

multinazionali non ci sono in italia.

-Produzione di principi attivi, medicinale finito (solidi orali, liquidi e semisolidi,

sterili)

I principi attivi non vengono prodotti in casa dalle aziende farmaceutiche, ci

sono multinazionali che producono il pa per varie industrie. Tipo il

paracetamolo è prodotto da 3/4 multinazionali per varie aziende.

In italia non ci sono centri ricerche, ma tanti siti di produzione;

-Consumer: produzione di integratori (alimento, non è un medicinale, molecole

con un’attività non diretta, non curano una patologia, ma integrano), dispositivi

medici (cerotto, ovatta, siringa, prodotti semplici a quelli più complicati come

apparecchi per la pressione, glicemia, aereosol, diagnostici in vitro (test di

gravidanza, per il covid) , biocidi e tutti prodotti che servono per disinfettare),

cosmetici. 09/03/2021

il reparto di produzione cosi come il

magazzino e il reparto di controllo di

qualità deve avere determinati requisiti

imposti dalle GMP.

Il magazzino presenta due parti

separate, una contiene i lotti dei

materiali di partenza (polveri di pa, di

eccipienti vari ecc) e lotti di medicinali

finiti.

I materiali di partenza possono derivare

da siti produttivi di principi attivi che un

industria può avere; le polveri dei pa

vengono fabbricati in casa; in alternativa

ci sono delle aziende che produce pa per

tutti e quindi il pa viene acquistato,

questo quando il pa non è coperto da brevetto.

Gli eccipienti sono acquistati da industrie che li mettono in commercio. Un lotto

è

SOP : acronimo di standard operating proceduce, cioè tutto avviene secondo

procedure operative standardizzate; tutto ha una SOP.

7 15/03/2021

Formulazione compresse

I solidi orali rappresentano la forma di mercato più utilizzata, tra cui le

compresse, più realizzate, perché sicuramente è ben assorbito, con buoni livelli

ematici di concentrazione di principio attivo. A livello industriale ci sono delle

macchine che possono arrivare a produrre un milione di compresse all’ora; allo

stabilimento di produzione bisogna arrivare con una formulazione di compresse

abbastanza robusta.

Formulazione robusta: formulazione di compresse meno sensibile possibile ad

alcuni parametri sperimen