Tecnologie farmaceutiche industriali

L'apparato respiratorio

Suddivisione delle vie aeree

Vie aeree prossimali: si usano preparazioni nasali.

Vie aeree distali: si usano preparazioni polmonari. Le vie aeree distali comprendono la trachea, i bronchi e i bronchioli, che sono condotti in cui l'aria entra ed esce, ma non viene scambiata con il sangue. Le vie respiratorie sono quelle con 0.5 - 2 mm di diametro.

Preparazioni polmonari

Aerosol: è un sistema costituito da particelle, solide o liquide, talmente piccole da essere stabilmente sospese in un mezzo gassoso (generalmente aria, ma anche ossigeno). La deposizione degli aerosol nelle vie aeree è condizionata da:

• Parametri dipendenti dal farmaco
• Parametri dipendenti da caratteristiche anatomo-fisiologiche e patologiche individuali

Deposizione delle particelle nelle vie respiratorie

• Sedimentazione: deposizione per effetto della forza di gravità.
• Impatto: deposizione quando una particella non riesce a rimanere nella direzione del flusso d'aria ed evitare un ostacolo.
• Diffusione: deposizione quando le particelle sono spinte dai moti browniani delle molecole di gas in cui sono sospese.
• Intercettazione: deposizione quando le particelle vengono intrappolate per effetto della loro forma/dimensione.
• Cariche elettrostatiche: deposizione quando le particelle cariche sono attratte da una superficie carica. Le particelle possono acquisire cariche elettrostatiche per effetto:
  • Della loro separazione dalla superficie degli eccipienti
  • Dello sfregamento con la superficie degli eccipienti o del device
  • Della loro collisione con altre particelle

L'aerosol viene assunto attraverso un atto di inspirazione volontario. Il parametro più importante per descrivere il comportamento di un aerosol è il diametro aerodinamico (Dae).

• Particelle con Dae > 10 mm: Deposizione nelle alte vie respiratorie (effetto sistemico)
• Particelle con Dae 5 - 10 mm: Deposizione nella laringe, bronchi (effetto non curativo)
• Particelle con Dae < 5 mm: Deposizione nei bronchioli e alveoli (effetto curativo)

Terapia inalatoria

Con terapia inalatoria ci riferiamo a prodotti per:

• Uso topico - Malattie respiratorie (Asma, COPD, Ipertensione polmonare, Fibrosi Cistica, ecc.) es. Beclometasone Dipropionato + Formoterolo Fumarato (Foster - Chiesi)
• Uso sistemico - Malattie sistemiche (Anestetici, Emicrania, Parkinson, Diabete, Antinfluenzali, ecc.) es. Zanamivir (Relenza - GSK)

Vantaggi della terapia inalatoria

Uso topico:

• Azione diretta al sito bersaglio: l'efficacia non è legata a parametri farmacocinetici ma al raggiungimento delle vie polmonari
• Riduzione degli effetti collaterali sistemici
• Rapida risposta terapeutica e maggiore efficacia
• Riduzione del dosaggio

Vantaggi per malattie sistemiche:

• Via di somministrazione non invasiva (needle-free), buona compliance del paziente
• Rapido assorbimento: superficie di assorbimento (140m²), alta permeabilità delle membrane (0.2–0.7 μm di spessore) e alta vascolarizzazione (2000 Km capillari) nella regione alveolare
• Basso livello di metabolismo enzimatico (evitato il primo passaggio epatico) e conseguente riduzione delle dosi e degli effetti collaterali
• Cinetiche di assorbimento riproducibili (indipendenza dalla dieta e da differenze tra paziente e paziente dell'assorbimento gastrointestinale)

Svantaggi della terapia inalatoria

• Effetti collaterali locali (risposte immunologiche, sensibilizzazione)
• Degradazione metabolica locale (ridotta)
• Insufficiente solubilità nei fluidi
• Non idonea per dosaggi troppo elevati (<10-15 mg)
• Non idonea a un rilascio prolungato (al momento)

Prodotti per uso inalatorio

Nebulizzatori, MDI, DPI

Nebulizzatori

Un nebulizzatore è un device usato per somministrare farmaci a pazienti sotto forma di aerosol da inalare nei polmoni. Ci sono due tipologie principali di nebulizzatori:

• Jet nebulizer: si basano sul principio di Bernoulli per il quale aria compressa (o ossigeno) passano attraverso un orifizio stretto creando una zona di bassa pressione all'uscita dell'orifizio. La soluzione/sospensione del farmaco è risucchiata e dispersa in aerosol.
• Ultrasonic nebulizer: utilizzano cristalli piezoelettrici che vibrano ad un'alta frequenza (tipicamente 1–3 MHz), per generare l'aerosol.

Formulazioni per nebulizzatori

• Preparazioni liquide (eventualmente da ricostituire al momento dell'uso)
• Sospensioni o soluzioni tipicamente a base acquosa con eventuale aggiunta di eccipienti (es. NaCl 0.9%, Tamponi, Surfattanti, Conservanti, ecc.)
• Nelle sospensioni le particelle devono avere diametri respirabili
• È richiesta la sterilità (FDA guideline) per questo si preferiscono presentazioni monodose (UDV)

Vantaggi e svantaggi dei nebulizzatori

Vantaggi

• Capacità di nebulizzare molti tipi di soluzioni farmacologiche
• Capacità di nebulizzare combinazioni di farmaci, se questi sono compatibili
• Necessità di cooperazione e coordinazione minime da parte del paziente (bambini, anziani, debilitati, ecc.)
• Possibilità di modificare la concentrazione e la dose dei farmaci

Svantaggi

• Difficoltà di ottenere dosaggi precisi
• Il tempo di somministrazione può variare da 5 a 25 minuti
• La strumentazione necessaria può essere ingombrante
• Necessità di assemblaggio e pulizia laboriosi
• Variabilità delle caratteristiche della performance tra i diversi tipi, marche e modelli