Appunti tecnologie farmaceutiche industriali

MICROPARTICELLE

In questo caso più di parlare di nanoparticelle sarebbe opportuno parlare di

MICROPARTICELLE. Anzi mi verrebbe da pensare che più grandi sono meglio è . Questo però

compatibilmente con il fatto che quello che andiamo a iniettare deve passare attraverso l’ago.

Quindi si usano microparticelle non troppo piccole per non compromettere la SIRINGABILITA’.

La sospensione di particelle NON deve essere troppo concentrata perché se attraverso

• l’ago passano 3/4 di particelle insieme la tappiamo.

Deve essere una sospensione abbastanza diluita da permettere l’iniezione.

•

Nanoparticelle per altre vie di somministrazione

È anche vero che alcuni studiosi hanno provato a somministrare per via orale le nanoparticelle per

vedere se erano assorbite dal tratto gastrointestinale.

In alcuni casi è stato visto che in una certa percentuale venivano assorbite dal tratto

gastrointestinale. Ecco perché neanche qui abbiamo qualcosa in commercio.

Sistemi particellari, motivi di formulazione

La NANOPARTICELLA le pensiamo per somministrazione endovena, quello che viene chiamato

DRUG TARGETING (anche se come detto prima c’è chi ha provato a somministrarle per altro

modo).

I casi per cui formuliamo sistemi particellari sono quindi:

1. DRUG TARGETTING

2. RILASCIO CONTROLLATO

Microparticelle per somministrazione orale

Le microparticelle possiamo intenderle come una polvere fine, quindi si può prendere in

considerazione una somministrazione orale ( anche per il rilascio controllato). Anche se in questo

caso non andrò a pensare a primo impatto a sistemi particellari ma penserò a solidi più grossi come i

PELLETS o le COMPRESSE.

QUINDI: Quindi la somministrazione iniettabile rimane quella più

ragionevole.

Microparticelle per sistemi inalatori

I Sistemi particellari si usano anche nei SISTEMI INALATORI.

Si preferisce usare particelle non troppo piccole come per esempio, le nanoparticelle sono

• molto piccole, quindi anche molto leggere, , riusciamo a respirarle e arrivano fino in fondo

all’albero, ossia alveoli, però poi le ributtiamo fuori perché sono troppo piccole. Si

preferisce usare quindi MICROPARTICELLE.

Formulazione di sistemi particellari per mascherare sapori

Un’altra possibilità per formulare sistemi particellari sarebbe andare semplicemente a mascherare

un sapore sgradevole del p.a volendo conservare una somministrazione in polvere, ossia

somministrazione orale.

STRUTTURA DI UN SISTEMA

PARTICELLARE

Un sistema particellare che sia MICRO o NANO potrebbe essere suddiviso da un

punto di vista strutturale(fisico) della particella in due sistemi:

1. A CAPSULA

2. MATRICIALE

A CAPSULA

Nel caso del sistema a capsula le particelle prendono il nome di nano-capsule o micro-capsule.

È un sistema in cui c’è la particella di p.a all’interno e intorno andiamo a creare uno strato di

materiale che potrebbe avere diversi scopi:

SCOPO 1 COPRIRE UN SAPORE SGRADEVOLE: Se lo scopo è semplicemente quello di

coprire un sapore sgradevole (stiamo pensando ad una somministrazione orale di quella polvere)

lo strato di materiale creato intorno al p.a è fatto di materiale solubile in acqua. Nella maggiorate

dei casi questi sistemi particellari sono formulati ricorrendo a vari tipi di polimeri.

Nel caso della capsula quindi avrò la particella di p.a al centro e un certo strato di polimero

• che sono andato a creare intorno.

Nel caso della micro-capsula che deve mascherare il sapore implica che abbiamo scelto un

• polimero che è solubile in acqua e che quindi quando viene somministrata (la polvere) nello

stomaco, il rivestimento si solubilizza in acqua in tempi sufficientemente rapidi (perché la

particella è piccola) e il p.a inizierà a solubilizzarsi anche lui nei fluidi gastrici e poi verrà

assorbito. In questo caso non voglio che la FARMACOCINETICA del p.a subisca

modificazioni perché se per correggere il sapore andiamo a correggere la farmacocinetica,

andiamo a condizionare il rilascio del principio.

SCOPO 2:SISTEMA A RILASCIO CONTROLLATO RESERVOIR Il caso è diverso se abbiamo

in mente un sistema a rilascio controllato che viene chiamata RESERVOIR (resvuàr). Qui il

materiale intorno controlla il rilascio del principio attivo. Questo sistema potrebbe essere più

grosso come nel caso di una compressa a cui intorno viene messo un rivestimento filmogeno con un

polimero insolubile in acqua che isola la compressa. Una struttura di questo tipo può essere

realizzata anche con i pellets, rivestiti dello stesso polimero e viene fuori un sistema RESERVOIR.

La differenza è che i pellets sono delle “pallottole” piccole 1mm1 o 1,5mm di diametro e non è

detto che siano rivestite tutte allo stesso modo, mentre le capsule sono dei solidi grossi.

Quindi un sistema RESERVOIR potrebbe essere un sistema di una micro-capsula e quindi

• cominciamo a stare nell’ordine di dimensioni inferiori ai 50micrometri. Più andiamo verso

dimensioni contenute più il sistema è difficile da realizzare.

Ma tanto una nanocapsula per il rilascio controllato non ha senso. Ha senso per una

• iniezione endovena solamente.

MATRICIALE: sistema disperso di p.a e

polimero.

Le particelle prendono il nome di MICROSFERE o NANOSFERE.

Questi sono invece dei sistemi in cui il p.a e il polimero non sono situati in zone ben precise ma

sono mescolati tra di loro a random.

È una matrice, un groviglio, in cui ci sono punti dove c'è sempre il p.a e punti dove c’è sempre il

polimero non riusciamo a distinguere le due zone. È un sistema disperso di p.a e polimero, uno

disperso nell’altro.

Si potrebbe avere un sistema matriciale molto grande partendo da una compressa o pellets

• non rivestiti. Potrebbe essere una NANO o MICRO sfera.

PREPARAZIONE DI UN SISTEMA A

CAPSULA E MATRICIALE

Sicuramente il metodo di preparazione dipenderà da:

quello che vogliamo ottenere alla fine, e da quello che abbiamo in mente di realizzare.

•

Potremmo essere condizionati anche dalle:

proprietà chimico-fisiche del principio attivo come la solubilità in acqua

• dal tipo di polimero che vogliamo utilizzare.

•

PREPARAZIONE DELLE MICROSFERE

Partendo dalle MICROSFERE, queste rappresentano un sistema di più facile realizzazione perché il

p.a e il polimero sono mescolate insieme.

1°METODO : EMULSIONE ED EVAPORAZIONE DEL SOLVENTE

1. Con questo metodo il p.a e il polimero vengono solubilizzati in un solvente comune

2. poi la loro soluzione viene emulsionata ossia dispersa in una parte esterna ovviamente

liquida.

3. Ovviamente in questa emulsione, la soluzione di p.a e polimero rappresenta la FASE

INTERNA e non la fase esterna.

4. Dopo, l’emulsione,viene mantenuta sotto agitazione per un certo periodo di tempo

ragionevolmente a temperatura ambiente ( anche se si può alzare di un po) questo fino a che

la fase interna dell’emulsione ossia solvente in cui avevo solubilizzato il p.a e il polimero

non evapora( in pratica la prima soluzione è stata emulsionata con un secondo solvente il

quale è diventato la FASE ESTERNA).

5. Quando il solvente della fase interna evapora il p.a e il polimero precipitano allo stato

solido, quindi al posto della gocciolina mi si forma una particella solida fatta di p.a e

polimero che è certamente più piccola di quella che era la gocciolina emulsionata di

partenza.

La dimensione della particella finale solida, che dimensione avrà?

Questo dipende dalla dimensione della gocciolina di partenza.

L’obiettivo finale è quello di avere delle particelle finali della dimensione desiderata. Più voglio

delle particelle finali piccole, più le goccioline emulsione devono essere piccole. Diventa

fondamentale per questo, questo passaggio * (l’omogenizzazione del p.a, polimero e solvente) dove

avviene la formazione dell’emulsione.

Come faccio a creare delle goccioline emulsionate molto piccole?

Sfrutto l’energia meccanica di un OMOGENIZZATORE per un certo periodo di tempo.

Se voglio arrivare a delle nanoparticelle c’è bisogno che questa fase di omogenizzazione meccanica

sia elevata e i tempi di omogenizzazione siano abbastanza lunghi da permettere di arrivare a

goccioline già piccole. Ossia una emulsione piuttosto fine. Potrei ipotizzare goccioline di 20/30

micrometri di diametro. Dopo l’evaporazione del solvente di quella gocciolina avrò sicuramente

una nanoparticella.

Un altra cosa da tenere in considerazione è la CONCENTRAZIONE DI P.A E DI POLIMERO

PRESENTE ALL’INTERNO DELLA GOCCIOLINA.

Ovviamente maggiore è il materiale solido che portiamo in soluzione nel solvente, ad esempio

siamo arrivati ad una concentrazione del 10% di p.a e di polimero, quindi nel solvente comune ci

sarà il 20% di materiale solido.

Quindi quando evapora il solvente si formerà una particella solida la cui dimensione sarà un

• 20% rispetto a quella della gocciolina iniziale. Ovviamente all’inizio il 5% e non il 10%.

Questo significa anche che se io dovevo andare a preparare una certa quantità di particelle,

• se faccio una soluzione troppo diluita ( nel solvente comune) per avere una certa quantità

finale di micro o nanoparticelle, mi servirà una quantità di emulsionante decisamente

maggiore quindi potrebbe essere sconveniente da questo punto di vista.

Il parametro su cui possiamo giocare di più senza ridurre la quantità di solido da portare in

• soluzione, è quella dell’uso di un OMOGENIZZATORE.

dove andrò ad emulsionarlo, con quale solvente?

Ovviamente il punto di ebollizione della fase interna dovrà essere minore di quello del

• solvente scelto per la fase esterna altrimenti evaporerebbe la fase esterna.

La fase esterna che vado a prendere deve essere comunque una fase GESTIBILE. Una volta

• formate le microsfere queste le devo somministrare per via iniettabile, mi conviene che

la fase esterna sia direttamente l’acqua.

NB.FASE ESTERNA Oppure se una volta formata la particelle devo eliminare la fase

• esterna bisogna che questo sia facilmente eliminabile, quindi non si userà per es.

GLICERINA perché ha un punto di ebollizione alto ed è più viscosa dell’acqua quindi

per filtrazione rimangono delle tracce nel solido. Per questo si usa l’acqua.

Quale solvente andrò a prendere per dissolvere il p.a e il

polimero?

SOLVENTE ORGANICO PER FASE INTERNA

Il solvente usato per la solubilizzazione del p.a e del polimero deve essere:

IMMISCIBILE con l’acqua

• con un punto di ebollizione inferiore rispetto a quello dell&rsqu