Tecnologie farmaceutiche

TECNOLOGIE FARMACEUTICHE e

LEGISLAZIONE

Prof. Minghetti

Indice

DEFINIZIONE DI MEDICINALE ................................................................................................................... 4

Elementi dei farmaci.......................................................................................................................................... 5

LA BIOFARMACEUTICA............................................................................................................................. 6

Formulazione

..................................................................................................................................................... 7

Requisiti di un medicinale ................................................................................................................................. 7

Il destino del medicinale nell’organismo: LADME .................................................................................... 8

VIA DI SOMMINISTRAZIONE .............................................................................................................................. 9

A) Via orale ............................................................................................................................................... 10

B) Via parenterale ........................................................................................................................................ 10

Preparazioni liquide ..................................................................................................................................................... 11

Preparazioni solide ....................................................................................................................................................... 11

C) Via transmucosale ................................................................................................................................... 11

D) Via cutanea .......................................................................................................................................... 12

FORMA FARMACEUTICA .................................................................................................................................. 13

A. Forme farmaceutiche convenzionali ........................................................................................................ 14

Biodisponibilità ............................................................................................................................................................ 15

Due tipi di biodisponibilità:........................................................................................................................................... 16

B. Forme farmaceutiche non convenzionali ................................................................................................. 17

VIA PARENTERALE ................................................................................................................................. 18

1. Endovenosa ............................................................................................................................................. 19

2. Intramuscolare ........................................................................................................................................ 19

3. Sottocutanea ........................................................................................................................................... 20

A seconda del sito di somministrazione cambia la velocità di assorbimento .................................................................. 21

Confronto tra via endovenosa e via sottocutanea: il caso degli anticorpi monoclonali ................................... 24

Confronto farmacocinetica tra via intravenosa e sottocutanea ..................................................................................... 25

Sistemi a rilascio prolungato ........................................................................................................................... 25

Impianti ........................................................................................................................................................... 25

VIA INALATORIA e NASALE .................................................................................................................... 26

Performance del farmaco ................................................................................................................................ 26

Preparazioni nasali .......................................................................................................................................... 27

Preparazioni per inalazione – Via polmonare .................................................................................................. 28

1

Meccanismi di assunzione ............................................................................................................................................ 29

Caratteristiche del dispositivo inalatore – preparazioni farmaceutiche pressurizzate ..................................... 31

Regole per un corretto utilizzo ..................................................................................................................................... 31

Problemi connessi all’uso di questi dispositivi ............................................................................................................... 32

Distanziatori (spacers) ..................................................................................................................................... 32

Polveri per inalazione ...................................................................................................................................... 32

RILASCIO MODIFICATO .......................................................................................................................... 34

Razionale biofarmaceutico: ............................................................................................................................. 35

Razionale clinico: ............................................................................................................................................. 35

Vantaggi industriali: ........................................................................................................................................ 35

Razionale farmacoeconomico.......................................................................................................................... 36

Caratteristiche forme farmaceutiche a rilascio modificato .............................................................................. 36

Sistemi Fast Release ........................................................................................................................................ 38

Approcci ...................................................................................................................................................................... 38

Punti critici e oral colon targeting ................................................................................................................................. 39

Drug targeting .............................................................................................................................................................. 40

Meccanismi di rilascio ..................................................................................................................................... 40

POLIMERI ............................................................................................................................................... 43

Monomeri e strutture molecolari .................................................................................................................... 43

Esempi di monomeri: ....................................................................................................................................... 43

Grado di polimerizzazione (n) .......................................................................................................................... 44

M e M ........................................................................................................................................................... 45

w n

Indice di polidispersione (P.I.) ......................................................................................................................... 45

Regolarità costitutizionale ............................................................................................................................................ 46

Regolarità costituzionale e configurazionale ................................................................................................................. 46

Temperatura di transizione vetrosa (Tg).......................................................................................................... 46

IMPIANTI ............................................................................................................................................... 48

Razionale ......................................................................................................................................................... 48

Svantaggi ......................................................................................................................................................... 49

Sistemi a rilascio prolungato ........................................................................................................................... 49

Progettazione di un impianto .......................................................................................................................... 49

Esempi ......................................................................................................................................................................... 50

PLGA – acido poli(lattico-co-glicolico).............................................................................................................. 51

Degradazione del PLGA ................................................................................................................................... 52

Degradazione: morfologia ............................................................................................................................................ 52

Degradazione: pH del microambiente........................................................................................................................... 52

Meccanismo di rilascio del principio attivo ..................................................................................................... 52

Metodi di preparazione di sistemi a base di PLGA ........................................................................................... 53

2

LIOFILIZZAZIONE .................................................................................................................................... 58

Quando si liofilizza? ......................................................................................................................................... 58

Svantaggi ......................................................................................................................................................... 58

Preparazione del campione ............................................................................................................................. 59

Processo di liofilizzazione ................................................................................................................................ 59

Schema di processo ......................................................................................................................................... 64

FORMULAZIONI LIOFILIZZATE DI PROTEINE ........................................................................................... 65

Schema del processo ....................................................................................................................................... 65

Velocità di raffreddamento ............................................................................................................................. 65

Degradazione di proteine ................................................................................................................................ 65

Formulazione di proteine ................................................................................................................................ 68

Riassunto linee guida formulative ................................................................................................................... 70

ACQUA PER USO FARMACEUTICO.......................................................................................................... 71

Legislazione ..................................................................................................................................................... 71

Controlli........................................................................................................................................................... 76

STERILIZZAZIONE ................................................................................................................................... 78

Come scegliere un processo di sterilizzazione?................................................................................................ 79

METODI DI STERILIZZAZIONE ................................................................................................................. 81

Mediante calore .............................................................................................................................................. 81

Radiazioni ionizzanti ........................................................................................................................................ 82

Gas ................................................................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.

NORMATIVE ........................................................................................................................................... 85

Conflitti tra norme ........................................................................................................................................... 86

Atti normativi di UE ......................................................................................................................................... 86

ORGANIZZAZIONE SANITARIA ............................................................................................................... 87

Organizzazione mondiale della sanità (OMS) .................................................................................................. 87

Europa ............................................................................................................................................................. 87

FARMACOPEA ........................................................................................................................................ 89

Armonizzazione delle Farmacopee .................................................................................................................. 89

Farmacopea Italiana (FUI) ............................................................................................................................... 90

Principi generali della Farmacopea Europea .................................................................................................... 90

Monografie generali ........................................................................................................................................ 91

Monografie delle materie prime ..................................................................................................................... 91

Impurezze ........................................................................................................................................................ 92

3

REGISTRAZIONE ..................................................................................................................................... 93

AIC ................................................................................................................................................................... 93

Procedure AIC .................................................................................................................................................. 94

CTD Common Technical Document ............................................................................................................. 97

à

DOSSIER DI REGISTRAZIONE: MODULO 4 e 5 ....................................................................................... 100

Common Technical Document (CTD) ............................................................................................................. 100

Struttura del CTD ........................................................................................................................................... 101

Dati preclinici Modulo 2.4, 2.6 e 4 ............................................................................................................ 101

à

Dati clinici Moduli 2.5, 2.7 e 5 ................................................................................................................... 105

à

GENERICI E BIOSIMILARI ...................................................................................................................... 110

ESEMPI ................................................................................................................................................. 110

Studi preclinici ............................................................................................................................................... 110

Studi clinici .................................................................................................................................................... 111

SVILUPPO E INDUSTRIALIZZAZIONE DI PROCESSI PRODUTTIVI PER FARMACI BIOLOGICI .................... 112

Drug discovery ............................................................................................................................................... 112

Linee guida applicabili al drug discovery ....................................................................................................... 113

Sviluppo FARMACO biotech piuttosto che biosimilare .................................................................................. 113

Sviluppo e produzione di FARMACO biologico .............................................................................................. 114

Cosa può andare storto? ............................................................................................................................... 117