Tecnologie formulative

Formulazioni solide

Le formule farmaceutiche solide sono tra le più diffuse sul mercato, in quanto permettono di

ottenere una migliore compliance da parte del paziente. Tra queste le più impiegate e

rappresentative sono capsule, compresse e granulati.

Tali forme farmaceutiche sono accumunate dall’essere somministrate in formula monodose.

All’interno della formulazione monodose è presente il principio attivo, dotato di effetto

farmacologico, e da eccipienti, che hanno la caratteristica di essere non solo inerti, ma anche di

mantenere le caratteristiche ottimali della forma farmaceutica fino alla sua somministrazione, e di

favorire la veicolazione del principio attivo verso il suo sito bersaglio, conservandone la stabilità

fino al raggiungimento del picco di assorbimento.

Prima di allestire delle formulazioni solide, si deve effettuare la preformulazione, che consiste nello

studio delle caratteristiche intrinseche del principio attivo. Il principio attivo può essere di origine

vegetale oppure di sintesi. Se si tratta di un prodotto di origine vegetale può essere: DROGA (parte

della pianta che contiene il principio attivo d’interesse e viene solamente triturata o polverizzata, ma

presenta problemi di omogeneità interlotto, che si ripercuotono nella formulazione tecnica della

compressa o capsula e nel dosaggio unitario elevato), ESTRATTO (la droga viene sottoposta a

processi estrattivi che variano dal tipo di droga impiegata, e richiede dosaggi unitari inferiori

essendo più concentrato come titolo del principio attivo, non è soggetto a variabilità interlotto,

presentando minor problemi a livello di tecnologia formulativa). Se si tratta di un prodotto di

sintesi, si presenta come una polvere, essendo stata sottoposta a cristallizzazione. I principi attivi di

origine sintetica entrano a far parte dei farmaci propriamente detti, mentre i principi attivi di origine

naturale vengono impiegati per la formulazione di integratori alimentari in aggiunta a vitamine, Sali

minerali, antiossidanti.

LE POLVERI

1.

Le forme farmaceutiche solide, come capsule, granulati e compresse, sono accomunate dall’essere

costituite da POLVERI. Le polveri sono un insieme eterogeneo di particelle solide casualmente

interdisperse con spazi d’aria. In base alle loro dimensioni si può parlare di POLVERI

GROSSOLANE (>355μm), POLVERI MODERATAMENTE SOTTILI (355-180μm), POLVERI

SOTTILI (180-125μm), POLVERI MOLTO SOTTILI (<125μm), POLVERI MICRONIZZATA

(<10μm). Le polveri sono caratterizzate da proprietà fondamentali (della singola particella) e

proprietà derivate (caratteristiche dell’insieme di particelle).

1.1 PROPRIETA’ DELLE POLVERI

Le proprietà fondamentali sono:

Forma

- Dimensione

- Porosità

- Area superficiale

-

Le proprietà derivate, invece, sono:

Scorrevolezza

- Densità apparente

- Impaccamento o assestamento

- Area superficiale specifica (ASS)

-

1.1.1 PROPRIETA’ FONDAMENTALI

Dimensione e forma

1-

Dalla dimensione e dalla forma delle particelle dipendono l’assestamento, la porosità, la densità e lo

scorrimento della polvere. Le particelle che costituiscono le polveri sono eterogenee, caratterizzate

dal non essere perfettamente sferiche, per cui si utilizza il diametro sferico equivalente, determinato

dal volume, superficie e proiezione della particella in esame (tabella 1.1). Com’è mostrato in figura

1.1, in funzione della caratteristica che si sceglie di considerare si può commettere un errore più o

meno grande sulle altre.

Tabella 1.1. parametri che definiscono il diametro sferico equivalente

NOME DEFINIZIONE

Diametro volume (dv) Diametro di una sfera con lo stesso volume della particella

Diametro superficie Diametro di una sfera con la stessa superficie della particella

(ds)

Diametro area Diametro di un cerchio con area uguale all’area proiettata della

proiettata (da) particella, che si ottiene dall’analisi al microscopio ottico.

Diametro di Diametro di una sfera che ha la stessa densità e la stessa velocità di

sedimentazione (dt) sedimentazione della particella di un fluido con la stessa viscosità e

densità

Diametro setaccio Ampiezza della minima apertura attraverso cui passa la particella, che

(dA) si calcola tramite il processo di setacciatura.

Figura 1.1: sfere equivalenti per una particella irregolare, si nota la diversa approssimazione dei diversi

diametri equivalenti

Per determinare la forma e le dimensioni ci si avvale della granulometria, che presenta range di

sensibilità differenti a seconda della metodica impiegata, come mostrato in figura 1.2.

Figura 1.2. Range dimensionale accessibile mediante diverse tecniche granulometriche

Setacciatura: si utilizzano setacci a maglie intrecciate, con aperture di dimensioni note. I

 setacci vengono disposti in ordine crescente di apertura delle maglie al massimo si

utilizzano da 5 a 10 setacci (Foto 1.3A). La colonna cosi ottenuta viene fatta vibrare per un

periodo definito, al termine del quale si pesa il contenuto trattenuto all’interno di ogni

setaccio. Il diametro medio è dato dalla media tra l’apertura nominale della maglia del

setaccio sul quale la polvere si è fermata e quella del setaccio immediatamente precedente.

Questi valori vengono inseriti, utilizzando un approccio cumulativo, in un grafico Excel per

valutare la distribuzione percentuale delle dimensioni particellari (figura 1.3B). Nonostante

il grafico mostra una curva gaussiana, non può essere ritenuta tale, in quanto non è

simmetrica rispetto alla media. Essendo dimensioni particellari soggette a variabili dovute

alle metodiche impiegati, si effettua la curva lognormale (1.3C), nella quale moda, diametro

medio geometrico e aritmetico, e mediana coincidono, permettendo il calcolo della

deviazione standard. Questo valore dipende dalla quantità di sostanza pesata inizialmente e

dal tempo di vibrazione. Questa metodologia non è idonea quando si hanno particelle

aghiformi.

Foto 1.3: l’immagine rappresenta il posizionamento in ordine crescente i setacci in base alla grandezza

delle maglie (A). nell’immagine B è raffigurato il grafico ottenuto dopo aver pesato e calcolato la quantità

di materiale che è stato trattenuto in ogni setaccio. A

C

Sedimentazione: si sospendono le particelle in un fluido e nel misurare la velocità di

 sedimentazione determinata dalla forza di gravità, e dalla legge di Stokes. Per effettuare

quest’analisi ci si avvale di:

PIPETTA DI ANDREASEN (vengono prelevati volumi noti di sospensione e

a. vengono misurate le differenze di concentrazione rispetto al tempo),

DIFFRATTOMETRIA LASER (il raggio incidente viene rifratto dalla particella con

b. un angolo che è inversamente proporzionale al volume della stessa),

MICROSCOPIO OTTICO (Range: 0,2-100μm, si analizza l’immagine

c. tridimensionale della particella, utilizzando una griglia micrometrica calibrata che

permette di valutare solo lunghezza e larghezza, può essere utile come indagine

preliminare, Figura 1.4),

Figura 1.4: griglia millimetrata che viene impiegata per valutare al microscopio ottico il diametro della

proiezione (A). Come per i valori ottenuti con la setacciatura, si crea un grafico excel simile a quello

mostrato in precedenza (B). A B

MICROSCOPIO ELETTRONICO A SCANSIONE (le particelle vengono fissate su

d. un supporto d’alluminio e rivestite con lamine d’oro, ottenendo immagini

tridimensionali dopo aver effettuato la scansione),

MICROSCOPIO ELETTRONICO A TRASMISSIONE (le particelle sono spesso

e. inglobate in una resina e fissati su una griglia prima di essere rivestite da un film

metallico),

COULTER COUNTER (si misura la variazione di un campo elettrico generato da

f. una coppia di elettrodi immersi in un liquido conduttore quando fra di essi si

interpone una particella sospesa in un liquido, la sua sensibilità è tale da riuscire a

distinguere circa 4000 particelle uniche al secondo figura 1.5).

Figura 1.5: schema di un Coulter Counter

Le tecniche più impiegate sono Coulter Counter e la difrattometria laser in cui vengono evidenziati

vantaggi e svantaggi di entrambe:

tecnica Vantaggi Svantaggi

Coulter Counter Ampio range Calibrazione dello strumento

dinamica

Versatilità Sospendente che non solubilizzi la sostanza o

procedura complicata per soluzione sovrassatura

Sensibilità ed

accuratezza

Rapidità d’analisi

Difrattometria Non necessita di

Laser calibrazione

Ampio range di

analisi

Fino a 50 canali

DENSITA’ E POROSITA’

2-

La massa di una quantità di polvere è una proprietà diretta facilmente misurabile in modo

quantitativo; la misura del volume, invece, è più complicata; dal rapporto tra massa e volume si

ottiene la densità, come mostra la formula sottostante.

Il volume di una polvere, infatti, è formato dalle particelle costituenti la polvere, dagli spazi

interparticellari (che diminuiscono con la compressione), e dagli spazi intraparticellari. Quest’ultimi

possono essere aperti (open), se in comunicazione con l’esterno della particella, o chiusi (closed), se

creano delle cavità interne. Se si considerano o meno questi spazi vuoti, è possibile definire diversi

volumi, più o meno facilmente misurabili:

* Volume vero (Vt) è il volume totale delle particelle di solido con l’esclusione degli spazi più

grandi delle dimensioni molecolari, ne consegue che sia il minore dei volumi calcolabili per una

polvere. Il suo valore in rapporto ad una massa è una proprietà caratteristica di ogni materiale.

* Volume granulare (Vg) è il volume cumulativo dei granuli della polvere e pertanto comprende gli

spazi intraparticellari ma non quelli interparticellari. Il suo valore per unità di massa non è assoluto

ma dipende dal metodo di misurazione.

* Volume di Bulk (Vb) è il volume occupato dall’intera polvere (compresi gli spazi inter- ed intra-

particellari) in particolari condizioni di impaccamento. Questo valore è quello più comunemente

impiegato in ambito farmaceutico.

A differenza dei liquidi e dei gas la cui densità dipende solo dalla temperatura e dalla pressione, la

densità di una particella solida dipende anche dal suo assemblamento molecolare e quindi varia con

la struttura cristallina ed il grado di cristallinità. Se una particella solida è amorfa, o parzialmente

amorfa, la sua densità dipende anche dal metodo di preparazione e trattamento impiegato. Data

questa eterogenicità delle particelle costituenti la polvere, la densità è un parametro molto

importante per l’allestimento delle forme farmaceutiche e dipende dai metodi impiegati per

misurare il volume delle particelle stesse. La densità, infatti, può essere espressa in tre modi:

° La densità di cristallo che include solo la frazione solida del materiale; la densità di cristallo è

chiamata anche densità reale;

° La densità di particella che include a