Tecnologie formulative

Indice di Carr (IC)

Nome con cui talvolta viene definito l'indice di compressibilità percentuale. Esiste anche una relazione matematica tra l'indice di Hausner e l'indice di compressibilità (IC): e. Come per il valore dell'angolo di riposo, anche il valore di IC e H definisce le caratteristiche di flusso delle polveri in esame (tabella 1.4).

Tabella 1.4: Proprietà di scorrimento in base all'indice di Carr ed il rapporto di Hausner. Così come per l'angolo di riposo, anche l'indice di Hausner e l'indice di Carr non sono proprietà intrinseche delle polveri, pertanto il loro valore dipende dalla metodologia di misurazione impiegata. In particolare, possono influenzare la misura:

• Il diametro del cilindro usato
• La massa del materiale usato nel saggio
• L'eventuale rotazione del materiale usato nel tapping
• Il numero di volte che la polvere viene sottoposta al tapping
• Densità delle polveri

La densità

Di una polvere è un parametro molto difficile da misurare, in quanto il più piccolo disturbo del letto di polvere può dare origine ad una nuova densità. È molto importante determinare in quale modo è stata determinata la densità:

• La densità di insieme è stata determinata misurando in un cilindro graduato il volume di una massa di polvere precedentemente setacciata
• La densità da compressione è ottenuta mediante impaccamento meccanico di un campione di polvere contenuto in un cilindro. Dopo l'osservazione del volume iniziale, il cilindro è battuto meccanicamente e le letture del volume vengono effettuate fino a quando non si osserva più alcuna variazione di volume (figura 1.4).

Metodi indiretti

Angolo dinamico

Il metodo dell'angolo dinamico sfrutta lo stesso principio dell'angolo di riposo, con la sostanziale differenza che in questo caso la polvere è in movimento.

Tale metodica risente divariazioni di umidità o delle dimensioni particellari, ma per la sua rapida riproducibilità è ideale per il controllo "batch to batch". Valori di φ < 40° sono indice di una buona scorrevolezza, mentre valori di φ > 50° non sono accettabili per la preparazione da effettuare.

Velocità di flusso attraverso un orifizio

Il controllo della velocità di flusso attraverso un orifizio è un parametro molto valido per valutare l'attitudine allo scorrimento della polvere. È utile effettuare questo controllo in continuo, perché si sono osservati flussi pulsanti anche in materiali scorrevoli. Sono state definite delle equazioni empiriche che mettono in relazione la velocità di scorrimento con il diametro dell'orifizio, la densità e la dimensione delle particelle; ciò è indice del fatto che questa tipologia di analisi si può effettuare solo con

polveri scorrevoli. La velocità di scorrimento attraverso un orifizio è definita da massa per unità di tempo fluita da diversi recipienti (cilindri, imbuti, tramogge), e può essere calcolata in continuo o per incrementi discreti.

In letteratura sono descritti diversi metodi di calcolo della velocità di flusso attraverso un orifizio, ma per poter decidere quello più valido finalizzato alla preparazione in esame, ci si basa su tre parametri:

• Il tipo di recipiente impiegato per contenere la polvere. I più comuni sono: cilindri, imbuti, tramogge.
• La dimensione e la forma dell'orifizio utilizzato, che rappresentano dei fattori critici per la determinazione della velocità di scorrimento.
• Il metodo impiegato per valutare la velocità di scorrimento della polvere. La velocità di scorrimento può essere misurata in continuo mediante una bilancia elettronica con un sistema di registrazione; oppure da quantità.

discrete di polvere. Una volta determinato il metodo d'analisi più idoneo, si può valutare sia la velocità di scorrimento di volume, sia la velocità di scorrimento di massa. La determinazione di massa è il metodo più semplice, ma introduce una distorsione sistematica in favore delle polveri ad alta densità. Poiché il riempimento delle matrici è volumetrico, è preferibile misurare la velocità di scorrimento di volume. Per facilitare le operazioni metodologiche, è preferibile utilizzare un vibratore (creando una difficile interpretazione dei dati), oppure un orifizio mobile (finalizzato alla simulazione della comprimitrice rotativa). Non sono disponibili delle tabelle di valori, in quanto è molto difficile il confronto con i dati sperimentali e quelli presenti in letteratura, a causa delle diverse variabili messe in gioco. Per sistemi binari di polveri a diversa granulometria si osserva una curva

avente un massimo che corrisponde alla composizione con la migliore scorrevolezza, che si verifica per basse percentuali di polvere fine. L'ordine dimensionale relativo delle polveri aggiunte, corrisponde alle diverse curve rappresentate in figura 1.9, può facilmente essere attribuito osservando l'ordine di scorrevolezza per composizioni al 100% di polvere aggiunta.

Sforzo di taglio Lo sforzo di taglio permette la determinazione di diversi parametri, in particolare i criteri di plasticità che rappresentano la relazione tra lo sforzo di taglio e deformazione di taglio, l'angolo di frizione interna, il limite elastico in mezzo non confinato, la resistenza alla trazione così come altri parametri derivanti dal coefficiente di scorrimento e.

dall'attitudine allo scorrimento. Le celle di taglio si dividono in tre tipologie:

1. Cella cilindrica: è divisa orizzontalmente formando un piano di taglio tra la base fissa inferiore e la parte superiore mobile della cella. Dopo il consolidamento del letto di polvere nella cella, viene determinata la forza necessaria per forzare la polvere a scorrere mettendo in movimento la parte superiore.
2. Celle anulari: necessitano di minor quantità di materiale, ma non permettono di assicurare un'equivalente uniformità perché gli sforzi di taglio esercitati sul materiale sono più elevati all'esterno dell'anello che nella parte centrale.
3. Cella piana: è costituita da un sottile strato di polvere compreso tra due superfici rugose, quella superiore fissa e quella inferiore mobile.

Un vantaggio delle celle di taglio è quello di permettere un miglior controllo sperimentale.

Densità relativa

B-Come è stato detto

inizialmente la polvere è costituita da spazi, che determinano la sua porosità, importante per la disgregazione delle compresse. La porosità è definita come il rapporto percentuale tra il volume degli spazi vuoti ed il volume in bulk (figura 1.10). Poiché il volume degli spazi vuoti non è calcolabile direttamente, si ottiene direttamente ricorrendo al volume relativo.

AREA SUPERFICIALE SPECIFICA C-L’area superficiale specifica può essere per unità di massa (Sw) oppure per unità di volume (Sv). Per valutare l’area superficiale specifica si possono usare diverse strumentazioni: Permeabilometro (figura 1.11) è costituito da una cella di permeabilità e da un manometro. La cella di permeabilità è costituita da un cilindro di vetro o di un metallo dalla cui estremità superiore entra il flusso di

gas che è convogliato al manometro posto all'estremità inferiore.

Figura 1.11: rappresentazione schematica di una cella di permeabilità presente all'interno di un permeabilometro.

Assorbimento di un gas (BET) che si basa sulla relazione tra l'area superficiale di una polvere e la sua capacità di adsorbire un gas. Lo strumento comunemente impiegato è statico-volumetrico, che prevede l'impiego di due burette (una contenente il campione, l'altra funge da riferimento) posizionate in un dewer contenente azoto liquido. Si pompa azoto gassoso nelle burette confrontando i rispettivi rapporti tra volume introdotto e pressione generata. In questa analisi viene interessato solo lo strato monomolecolare della polvere, per cui vm può essere calcolato anche sperimentalmente dalla retta isoterma ottenuta.

OPERAZIONI UNITARIE

2-2.1 MACINAZIONE

La macinazione è un processo meccanico di riduzione delle dimensioni delle particelle di un

solido. Ciò che determina l'efficienza del processo è la natura e la grandezza della forza. Quest'operazione non è sempre necessaria, in quanto le materie in ingresso hanno già la granulometria necessaria per le successive fasi di lavorazione. In generale, il processo di macinazione è necessario per due ragioni: finalità biofarmaceutiche o tecnologiche, visto che questa tecnica presenta diverse criticità, come: Degradazione termica- Interazioni elettrostatiche- Trasformazioni polimorfiche- Distruzione solvati- Modifiche chimiche, etc.- Di seguito saranno esaminate le finalità biofarmaceutiche e tecnologiche inerenti le polveri, e le formulazioni ad esse collegate (capsule, compresse, granulati).

Finalità biofarmaceutiche Finalità tecnologiche

Migliorare la velocità di dissoluzione di principi attivi poco solubili somministrati altre con le quali deve essere miscelata,

Quindi, per via orale, con l'obiettivo di migliorarne per evitare la segregazione o per migliorare la biodisponibilità (frazione assorbita e l'efficacia e/o durata del processo di tempo necessario per l'assorbimento) miscelazione. Avere ulteriori garanzie di uniformità nella distribuzione dei principi attivi potenti (basso dosaggio). Efficace estrazione dei principi attivi di origine vegetale. Variare le proprietà di scorrevolezza delle polveri, agendo sulla velocità di flusso della stessa. Diminuire i tempi di essiccamento determinati dall'area superficiale. I processi di macinazione più diffusi sono quelli meccanici, ma esistono anche approcci di aggregazione molecolare (sublimazione, cristallizzazione, spray-drying, precipitazione frazionata). La macinazione è un'operazione molto dispendiosa in termini energetici (l'energia richiesta è inversamente proporzionale alle dimensioni ch.