Tecnologia farmaceutica I - Appunti

Introduzione alla tecnologia farmaceutica

La forma farmaceutica è il modo in cui viene somministrato il farmaco. Da solo il principio attivo non ha quasi mai le caratteristiche necessarie ad essere assunto. Esso va quindi formulato in modo utile alla somministrazione del farmaco.

Vie di somministrazione

Esistono diverse vie di somministrazione, non tutte utilizzabili da tutti i farmaci (farmaci proteici vengono inattivati nello stomaco).

Tipologie di medicinali

Ci sono varie tipologie di medicinali: possono essere fatti dall’industria farmaceutica o dal farmacista stesso. Il farmacista può allestire galenici magistrali (preparazioni sulla base di una ricetta medica personalizzata per il singolo paziente).

Eccipienti

Gli eccipienti sono sostanze inerti, aggiunte al principio attivo per migliorarne le caratteristiche. Un eccipiente può però modificare l’assorbimento di un farmaco, come avviene nel caso dei farmaci generici.

L'EMA e l'autorizzazione all'immissione in commercio

L’EMA è l’agenzia europea per i medicinali e ha sede a Londra. È un pool di esperti che dà l’autorizzazione all’immissione in commercio di un farmaco a livello europeo. Per avere l’AIC sono necessari tre dossier:

• Chimico-farmaceutico e microbiologico, con la quale l’industria fornisce all’ente i dati delle caratteristiche e dei controlli della forma farmaceutica.
• Farmaco-tossicologico, in cui si illustra l’attività farmacologica e la tossicità del farmaco in questione.
• Clinico, per redarlo è necessaria una prima autorizzazione per i test sugli esseri umani; si possono osservare quattro fasi di sperimentazione: tre prima dell’immissione in commercio, la quarta è la farmacovigilanza.

La prima fase è fatta su persone sane, per verificare eventuali effetti collaterali. La seconda fase viene effettuata su un limitato pool di soggetti affetti dalla patologia target del farmaco. La terza fase viene fatta su un ampio pool di soggetti. Per un farmaco generico l’AIC è semplificata. Sono sufficienti il primo dossier e le prove di bioequivalenza (ad eccezione delle somministrazioni endovena) e biodisponibilità.

Rilascio di un farmaco

Assunzione di una compressa per via orale

La compressa deve essere disgregata in piccoli granuli. I granuli devono disaggregarsi in polvere fine. La polvere deve dissolversi nei liquidi (deve essere quindi disperso a livello molecolare) per poter essere assorbita. Queste prime fasi rappresentano la fase farmaceutica, modificabile da un tecnologo per migliorare le caratteristiche del prodotto. Si può agire modificando anche la forma chimica del farmaco: pro-drug, farmaco che si attiva solo nel sito target mediante l’azione di enzimi ivi presenti.

Una volta che il farmaco viene assorbito inizia la fase farmacocinetica (ADME): esso viene distribuito nei vari distretti dell’organismo. "Ciò che l’organismo fa al farmaco". Quando il farmaco è in circolo può arrivare, in percentuale variabile, al sito recettore nel quale deve esplicare la sua azione (spesso arriva anche in altri distretti nei quali produce l’effetto collaterale). In questa fase, detta fase farmacodinamica, il farmaco esplica la sua attività farmacologica. "Ciò che l’organismo fa al farmaco". In questa fase interagiscono sia tutti i processi tecnologici adottati, sia le caratteristiche chimico-fisiche del farmaco, ma anche la fisiologia della persona o da altri fattori.

Gli effetti svolti dipendono dalla concentrazione di farmaco che arriva al recettore: efficace, se il dosaggio è corretto; inefficace, se il dosaggio è troppo basso; tossico, se il dosaggio è eccessivo.

Somministrazione per via orale

• Se il farmaco è già in soluzione dovrà soltanto passare attraverso al membrana dello stomaco per entrare in circolo.
• Le compresse devono prima disgregarsi e sciogliersi.
• Polveri e sospensioni devono sciogliersi.
• Per le capsule deve prima sciogliersi l’involucro e poi deve disaggregarsi e sciogliersi il suo contenuto.

Somministrazione per via rettale

• Se l’eccipiente della supposta è idrofilo, il farmaco passa facilmente in soluzione per poi attraversare la membrana rettale.
• Se l’eccipiente della supposta è lipofilo, il farmaco può essere sciolto in un mezzo lipofilo specifico. Una volta che la supposta fonde, l’assorbimento del farmaco dipende dal suo coefficiente di ripartizione olio-acqua.

Somministrazione per via parenterale

• Il farmaco è generalmente già in soluzione.
• Se l’iniezione è sottocutanea o intramuscolare, il farmaco dovrà prima attraversare il tessuto cutaneo o muscolare.
• Se l’iniezione è endovenosa, il farmaco è già in circolo.
• È l’unica via di somministrazione che dà il 100% dell’assorbimento del farmaco.

Attraversamento delle membrane

Il passaggio attraverso le membrane potrebbe essere un fattore limitante l’assorbimento. È importante il coefficiente di ripartizione olio-acqua del farmaco: se alto, è più affine alla fase lipofila, se basso è più affine alla fase idrofila. Un alto coefficiente di ripartizione comporta un facile attraversamento del primo strato della membrana, ma una difficile fuoriuscita da essa. I farmaci attraversano più velocemente le membrane se sono in forma non ionizzata. La velocità di diffusione nel film lipidico viene definita dalla legge di Fick:

• La quantità di soluto (dm) che diffonde nel tempo (dt) attraverso una superficie (A) è proporzionale ad un gradiente di concentrazione (dc). D è il coefficiente di diffusione; il segno meno indica che il processo va al contrario.

Dose assorbita

La frazione di dose assorbita può variare da 0 ad 1 (100% assorbimento).

Legge di Noyse e Whitney

Il farmaco può iniziare a sciogliersi anche prima che la compressa sia stata completamente disaggregata. Questi passaggi possono comportare un rallentamento dell’assorbimento. La disgregazione non è un fattore particolarmente rallentante, mentre la disaggregazione può rallentare l’assorbimento: i legami intragranulari sono infatti più forti dei legami intergranulari. Nella maggior parte dei casi un fattore che limita la biodisponibilità è la velocità di dissoluzione; questo fattore può essere aumentato mediante processi tecnologici, mentre non può essere variata la solubilità di un composto.

La variazione della concentrazione nell’unità di tempo è data da una costante di proporzionalità per l’area superficiale per la differenza fra la concentrazione del farmaco nel fluido biologico e la concentrazione di soluto al tempo t. Per aumentare la velocità di distribuzione occorre aumentare l’area superficiale del solido.

Come migliorare le caratteristiche di biodisponibilità di un farmaco

• Modificare le dimensioni delle particelle
• Variare gli eccipienti scelti o la loro concentrazione
• Utilizzare il principio attivo come acido libero o come base o come sale: di solito un sale è più solubile in acqua
• Sfruttare i polimorfismi: di solito le forme più solubili sono quelle più instabili
• Un principio attivo è meno solubile nella sua forma cristallina rispetto alla forma amorfa
• Solvatazione: affinità del soluto per il solvente
• Complessazione: la formazione di complessi può essere utile per migliorare la biodisponibilità dei principi attivi. Il complesso ha in genere caratteristiche chimico-fisiche diverse dalle due forme iniziali.
• Soluzioni solide ed eutettici
• Riduzione dell’idrofobicità della polvere
• Modificare il pH

Effetti negativi della polverizzazione

L’aumento del numero di particelle prodotto dalla macinazione, porta ad una liberazione di grandi quantità di energia libera di superficie, che dà instabilità al sistema. Poiché il sistema tende alla stabilità, le particelle formatesi tenderanno ad aggregarsi. In alcuni casi la micronizzazione favorisce la biodisponibilità del principio attivo (griseofulvina), in altri casi può portare all’aggregazione oppure all’adsorbimento superficiale di molecole di solvente, impedendo il contatto con il mezzo di dissoluzione. In quest’ultimo caso era sufficiente l’aggiunta di un tensioattivo bagnante per riportare il tutto alla condizione normale.

Un’eccessiva quantità di particelle fini può portare ad una dispersione della sostanza nell’ambiente, a fenomeni di tossicità o di contaminazione incrociata. La curva di dissoluzione della digossina, mostra che in un lasso di tempo di 5 minuti, si ha la dissoluzione del 20% del principio attivo. La curva di dissoluzione del complesso idrochinone-digossina, in 5 minuti, raggiunge una dissoluzione del 100%, dando quindi un effetto pressoché immediato.

• Curva di dissoluzione della griseofulvina non micronizzata
• Curva di dissoluzione della griseofulvina micronizzata: permette di abbassare il dosaggio
• Curve di dissoluzione della griseofulvina miscelata a polimeri idrofili (PVP-PEG). Essi vengono sciolti insieme in un solvente organico che viene poi fatto evaporare. Il polimero aumenta la velocità di dissoluzione del farmaco.

Valutazione della stabilità di un farmaco

Interazioni con il contenitore

• Migrazioni contenitore-contenuto: il contenitore assorbe parte del contenuto o rilascia dei suoi componenti.
• Estrazione del collante

Interazioni con l'ambiente

• Contenitori ermetici
• Azioni della luce
• Umidità
• Differenza di pressione
• Interazioni fisiche, come shock da impatto, compressioni, abrasioni, etc.

Interazioni biologiche

• Contaminazioni microbiologiche (possono portare ad un aumento della tossicità)
• Contaminazioni da animali
• Contaminazioni da parte dell’uomo

Queste interazioni si manifestano con modifiche chimiche o microbiologiche della forma farmaceutica.

Degradazione fisica di un prodotto

• Stato di dispersione
• Durezza della compressa
• Variazioni di solubilità
• Perdita di costituenti volatili
• Crescita cristallina
• Modificazioni dello stato fisico

Per evitare molte degradazioni occorre stabilire norme di conservazione specifiche o introdurre nell’ambiente agenti stabilizzanti.

Macinazione terminologia

• Sezione: taglio di materiale con elementi fibrosi con lame.
• Concuassione e contusione: macinazione effettuata con la percussione e quindi shock ripetuti sul materiale (mortaio).
• Triturazione: movimento con pestello e mortaio, per cui il pestello viene schiacciato sul materiale e fatto ruotare. Usato anche per mescolare più polveri.
• Confricazione: operazione per cui del materiale viene forzato attraverso dei setacci.
• Raspatura: effettuata con raspe o lime; macinazione utilizzata per la rasura noce vomica, o la limatura di ferro.
• Micronizzazione: quando le dimensioni delle particelle sono inferiori a 10 µm.

Vantaggi

• Consente di ridurre le dimensioni della polvere e aumentare il numero di particelle.
• Aumenta l’area superficiale specifica del solido e quindi ne accelera il processo di solubilizzazione.
• Migliora la velocità di assorbimento per sostanza poco solubili.
• Migliora la scorrevolezza delle miscele di polveri.
• Consente di ottenere una migliore dispersione di miscele di polveri e quindi permette di ottenere forme farmaceutiche solide uniformemente composte (importante per farmaci eroici).
• Favorisce una colorazione uniforme.
• Favorisce l’estrazione di una o più frazioni solubili contenute in un solido (organi di animali e vegetali allo stato grezzo).
• Migliora la stabilità delle sospensioni (per quelle ad uso oftalmico e parenterale aumenta la tollerabilità e la scorrevolezza del pistone della siringa).

Svantaggi

• Possibili cambiamenti in forme polimorfe meno attive e meno solubili.
• Possibile degradazione del farmaco dovuta al calore sviluppatosi durante la macinazione o per ossidazione o per assorbimento di umidità.
• Umidità relativa: rapporto tra la quantità di umidità presente in un certo volume d’aria, e la quantità di umidità massima che può essere presente nello stesso volume.
• Umidità assoluta: quantità in grammi presente in un kilogrammo d’aria.
• Diminuzione della densità di massa (bulk) dei componenti attivi e/o degli eccipienti; può causare problemi di scorrevolezza e separazione della miscela.
• Problemi di cariche statiche che possono portare ad agglomerazione delle particelle e quindi ad una diminuzione dell’area superficiale (diminuzione dell’interfaccia solido-liquido con possibile diminuzione della velocità di diluizione).
• L’aumento dell’area superficiale può promuovere l’adsorbimento di aria, che può inibire la bagnabilità del farmaco e quindi limitare la velocità di diluizione.
• L’aumento dell’area superficiale può promuovere l’adsorbimento di aria, che può inibire la bagnabilità del farmaco e quindi limitare la velocità di dissoluzione.
• Più sono fini le particelle, più la polvere può essere dispersa in giro causando tossicità o esplosioni.

Concetti generali

Occorre prendere in considerazione diversi fattori:

• Natura del materiale
• Dimensioni originali del materiale
• Dimensioni da raggiungere
• Fattori economici

È assolutamente casuale se, con un colpo o una percussione, la particella si romperà in frammenti. Se le particelle presentano delle forme irregolari e delle microfratture, si romperanno più facilmente. Quando maciniamo si formano un certo numero di particelle fini, intermedie e grossolane. Continuando a macinare la particelle fini aumenteranno e quelle più grossolane si ridurranno.

Distribuzione granulometrica

La distribuzione granulometrica passerà da monofasica, a bimodale, per ritornare allo stato unimodale. La polvere originaria ha una distribuzione pressoché gaussiana. La macinazione comporta la formazione di particelle fini (primo picco della seconda curva), poche particelle fini (avvallamento curva) e particelle grossolane. Continuando la macinazione, aumenterà il numero di particelle fini, ma permarranno particelle intermedie, in quanto non è possibile ridurre più di tanto le dimensioni del campione. La dimensione più piccola raggiunta dipende dalle caratteristiche del campione stesso.

La macinazione è un’operazione che richiede un grande dispendio energetico. Il 98% dell’energia impiegata viene dispersa sotto forma di calore, rumore, vibrazioni, etc. È importante anche la velocità con cui si esegue la macinazione: molte volte, le particelle, sottoposte ad una forza più lenta, si comportano da particelle plastiche; una volta interrotta l’applicazione delle forze, le particelle ritorneranno allo stato originario senza rompersi. Il raffreddamento della sostanza può permettere una macinazione con minore dispendio energetico, in quando il solido viene reso più friabile.

Teorie sulla macinazione

Teoria di Rittinger

• E: quantità di energia richiesta per produrre una variazione di dimensione
• C’: costante
• c : costante di Rittinger
• rf: durezza del materiale (scala di Moss)
• D₁: diametro delle particelle prima della macinazione
• D₂: diametro delle particelle dopo la macinazione

L’energia è inversamente proporzionale al diametro delle particelle e quindi inversamente proporzionale alla loro superficie. Questa teoria viene in genere applicata a materiali fini.

Teoria di Kick

Questa teoria è valida per materiali grossolani. L’energia richiesta per ridurre le dimensioni dipende dal rapporto di riduzione (diametro delle particelle prima e dopo la riduzione).

Teoria di Bond

Può essere espressa anche in termini di indici di lavoro:

• E: indice di lavoro
• E_form: energia forma
• D_n: dimensioni che si vogliono ottenere

L’energia richiesta, dE, per produrre una variazione di dimensioni, dD, nell’unità di massa, dipende dalle dimensioni che si vogliono ottenere. Integrando l’equazione per:

• n=1 l’energia richiesta è direttamente proporzionale al rapporto di riduzione (Kick)
• n=2 l’energia richiesta è in funzione dell’area superficiale (Rittinger)
• n=1,5 (Bond)

Metodi di macinazione

Macinazione manuale

Triturazione

Per triturazione si intende una compressione seguita da un movimento rotatorio. Serve per polverizzare e per mescolare. Nella mescolazione, se le polveri sono molto diverse, occorre polverizzarle separatamente prima di unirle per la mescolazione.

Levigazione

Un unguento, ad esempio, è costituito da un componente semisolido in cui deve essere inserita la polvere. Questa deve essere prima levigata con una sostanza levigante (in genere analoga all’eccipiente: vaselina bianca – olio di vaselina). Occorre non eccedere con il levigante perché potrebbe cambiare le caratteristiche plastiche del prodotto finale. Se non è disponibile un levigante vero e proprio, occorre usare una minima quantità.