Tecnologia e legislazione galenica

CONTROLLI:

io posso stressare sistemi dispersi ottenendo il preparato a temperatura diversa e

vedo se al variare di questa ho una destabilizzazione del sistema, un altro metodo è

quello di andare a centrifugare il mio sistema disperso, con una velocità e per un

determinato tempo, è una sorta di invecchiamento accelerato. Io posso influenzare

il mio preparato più velocemente per vedere per quanto può essere stabile quel

preparato.

- Granulometria (controllata prima dell’impiego, durante e sul prodotto finito);

- Sedimentazione e risospendibilità;

- Viscosità;

- Invecchiamento accelerato 88

metodi per formazione sospensione

- Sospensione del farmaco simultaneamente alla formazione del veicolo

mucillaginoso: PA miscelati con gli idrocolloidi e/o con l’emulsionante, si

addiziona l’umettante, e poi poco a poco l’acqua con i conservanti.

- Sospensione del farmaco nel veicolo mucillaginoso già preformato: PA trattati

con l’agente umettante, si aggiunge poi a poco a poco la mucillagine già

pronta e preservata.

PREPARAZIONI

Prima preparazione: faccio una miscela di polveri con 3 attivi e umetto con lo

sciroppo, il conservante è già sciolto in acqua

e poi successivamente lo aggiungo.

Consiglio: diluire un po’ lo sciroppo con un po’

di acqua per cercare di disperdere meglio la

polvere. Preferisco non solidificare troppo la

sospensione con lo sciroppo ma diluirlo poi

con un po’ d’acqua.

Tarare sempre i becker!!!!!

Strategia: preparare un 10% in più di

preparazione per prevenire le perdite,

soprattutto quelli dermatologici se voglio fare 50 g di preparazione, io ne allestisco

55 g, quindi faccio tutti i calcoli per 55 perché così sicuramente riuscirò a trasferire

50 g di sospensione nel contenitore. Però quei 5 g in più non li vado a tariffare.

Questo 10% in più lo faccio in tutte le preparazioni di sistemi viscosi in cui è

inevitabile la perdita di sostanza. Stessa cosa per le supposte e ovuli, ne faccio

almeno 1 in più! Finché riesco a recuperare tutto bene non spreco materia prima,

ma quando troverò difficoltà posso farlo!

Saggi di stabilità chimica:

- Temperatura elevata (conservazione a 45/50° per periodi che vanno da una

settimana a tre mesi, vengono accelerati fenomeni di creaming)

- Alternanza fra basse e alte temperature;

- Centrifugazione.

Data limite di utilizzo: quando inseriamo il conservante diamo di default 6 mesi

perché questa è la regola che troviamo nelle norme di buone preparazioni. Quindi

non applichiamo la regola classica che è:

- È stabilità in 30 giorni per le preparazioni che non contengono alcol o lo

contengono in quantità inferiore al 25%.

- Per le preparazioni con un grado alcolico non inferiore al 25% e per quelle

oleose la data invece viene calcolata non oltre il 25% del più breve periodo di

validità dei componenti utilizzati, tale periodo non può comunque superare i 6

mesi. 89

GEL

Parliamo di sistemi monofasici (unico solvente), parliamo di idrogel o di oliogel.

Sono sistemi di natura colloidale, ho una macromolecola che ad una certa % mi va a

formare un reticolo tridimensionale che trattiene la fase liquida disperdente. Le

macromolecole non vanno completamente in soluzione ma vanno a formare un

sistema colloidale sono a livello nanometrico, ho catene polimeriche che si idratano

(idrogel) e che danno la classica consistenza di gel.

La gelificazione tendenzialmente avviene attraverso un polimero ma non solo e

sotto diversi stimoli, ad esempio variando la temperatura (derivati della cellulosa

gelificano quando scaldo), posso sia aumentare ma anche diminuire la temperatura,

facilitando l’idratazione.

Un altro stimolo può essere la variazione di pH, fino a che la dispersione rimane ad

un pH ho una preparazione liquida con il polimero disperso, se vario il pH tutto il

bekman del polimero si conforma in un modo particolare e gelifica il mio sistema.

Altro stimolo: usare degli ioni con gli alginati polisaccaridi naturali, si complessano

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in modo particolare con ioni Ca e gelificano il sistema. La tendenza nel creare

sistemi formulativi ottimizzati è usare gel termosensibili (polimeri sintetizzati in

modo particolare, a T ambiente sono liquidi, e iniettati diventano veri e propri gel,

questo succede per il rilascio controllato di varie sostanze, o per i gel nasali).

La USP definisce i gel come preparazioni semisolide che possono essere costituite sia

da sospensioni di piccole particelle inorganiche (raro) sia da grandi molecole

organiche, i polimeri (nello specifico idrocolloidi), compenetranti con un liquido.

Gli idrocolloidi, per gelificare devono essere solvatati e le loro lunghe catene devono

in parte interagire tra loro per formare il reticolo.

La reticolazione del polimero è responsabile della viscosità e della struttura del gel.

Macromolecola, solvatazione di questa, formazione del sistema generico e quindi

del reticolo tridimensionale.

Gel idrofili o idrogel: sono preparazioni le cui base solitamente contengono acqua o

miscele con alcool, glicerolo o glicole propilenico gelificati con adatte sostanze come

amido, derivati cellulosi, polimeri sintetici e silicati di magnesio-alluminio.

Esempio classico: carbossimetilcellulosa sodica, è la macromolecola che contiene

lidocaina e può servire come anestetico locale.

I lipogel sono preparazioni le cui base usualmente sono costituite da paraffina

liquida con polietilene oppure oli gelificati con silice colloidale o saponi di alluminio

o di zinco.

Il PEG è sia idrofilo ma ha anche una certa lipofilia nei solventi organici.

Il punto di gelificazione dipende dalle caratteristiche della macromolecola,

fondamentale è il PM, dipende dalla lunghezza della catena, dalla struttura del

polimero che può essere lineare, avere delle ramificazioni, interazioni del polimero

con il solvente, flessibilità della catena, temperatura. Sono tutte varianti che vanno

ad influenzare il punto di gelificazione. 90

In seguito all’evaporazione della fase liquida in molti gel, si ha una riduzione di

volumi e si ottiene uno xeroel, un residuo solido, costituito dal reticolo della fase

dispersa, in grado di formare nuovamente un gel a contatto con la fase liquida. In

questo caso posso agire inserendo eccipienti che trattengono molecole d’acqua.

Tra le molecole che formano lo scheletro di un gel possono esistere legami principali

(ionici o covalenti) o legami secondari (idrogeno, forze di dispersione, dipolari).

La natura di tali legami e la % di fase liquida permettono di classificare i gel in:

- Gel plastici: corpi più o meno deformabili;

- Geli elastici: subiscono trasformazioni reversibili;

- Geli rigidi: non subiscono deformazioni.

Agenti gelificanti

Gli agenti gelificanti ad uso farmaceutico devono essere:

- Inerti,

- Sicuri,

- Non reagire con gli altri componenti la formulazione;

- Portare alla formazione di un prodotto stabile.

I geli dovrebbero presentare modificazioni della viscosità con la temperatura molto

modeste durante l’uso o l’immagazzinamento.

Gomma arabica: è una gomma naturale nota anche come gomma di acacia in

quanto estratta da una specie di acacia, è usata soprattutto per preparazioni orale.

È meno performante rispetto alla gomma adragante che viene usata per sistemi più

viscosi.

Idrossietilcellulosa (HEC): è un derivato della cellulosa che si differenzia da

quest’ultima per il fatto che i gruppi idrossili del polimero sono stati sostituiti da

gruppi idrossietilici, i quali le impediscono di cristallizzarsi. È disponibile a diversi

gradi di viscosità, deve essere più o meno solubile in acqua a seconda della

lunghezza delle catene polimeriche, liquidi polari + idrossietilcellulosa formano un

gel che è la base per la preparazione di creme o gel ad uso cosmetico.

Agar: a contatto con acqua fredda si limitano a rigonfiare.

Si disperdono all’ebollizione e, a partire da circa il 2%, per raffreddamento

gelificano.

Sodio alginato, CMC, Guar e Povidone: Si possono seguire due procedure: 91

disperdere la polvere dell’idrocolloide in acqua fredda e riscaldare poi sotto

agitazione fino all’ebollizione, oppure disperdere gradualmente la polvere

nell’acqua calda.

Alchilcellulose: Vengono invece disidratate dal calore e flocculano.

Si sfrutta questo comportamento per produrre un’omogenea sospensione della

polvere nell’acqua bollente senza formazione di grumi.

Per raffreddamento sotto costante agitazione il colloide progressivamente si idrata

con incremento della viscosità fino al raggiungimento della temperatura ambiente.

Gomma di xantano: Polisaccaride ad alto peso molecolare costituito da blocchi

ripetuti di due unità di glucosio, due di mannosio e una di acido glucuronico. Viene

ottenuta mediante processo di fermentazione in coltura pura di un carboidrato

(glucosio, saccarosio o amido) da parte di ceppi naturali del batterio Xanthomonas

campestris, purificato per estrazione con etanolo oppure 2-propanolo, essiccato e

macinato. Le sue soluzioni sono neutre. Si presenta come polvere color crema

solubile in acqua ed insolubile in etanolo.

Stabile in un ampio range di pH. Gelificante alle concentrazioni 0.5-1%

Carbopol: carbossipolimetilene base, è un polimero carbossivinilico solubile in acqua

(monomero = acido acrilico), usato in molti settori come agente emulsionante,

stabilizzante, addensante, gelificante o per sospensioni.

È disponibile in diversi gradi e viene ampiamente usato nella produzione di prodotti

per uso topico tra i quali: gel, creme e detergenti.

L’effetto GEL viene attivato in due fasi, dapprima la dispersione e l’idratazione del

Carbopol, seguite dalla “neutralizzazione” della soluzione con l’aggiunta di basi che

elevano il valore di pH.

Tra gli agenti neutralizzanti ci sono la trietanolammina (TEA), l’idrossido di sodio e

l’idrossido di potassio.

Emulgel o emulsioni gel

Tendenzialmente oggi troviamo anche sistemi intermedi che chiamano emulgel che

non sono veri e propri gel ma creme gelificati: allestisco crema olio-acqua e vado a

gelificare la parte esterna acquosa.

Il gel è monofasico tendenzialmente acquoso, un emulgel è una fase oleosa e

acquosa, ma la parte acquosa, esterna, è gelificata. 92

PREPARAZIONI Nipagina e propile p-idrossibenzoato sono

due conservanti.

L’attivo è la lidocaina.

Macromolecola per gelificare: sodio

carbossimetilcellulosa

Saccarina: dolcificante

Glicerina-etanolo (co-solventi) -acqua

solvente.

Glicerina anche come umettante

Operiamo o preparando tutta la soluzione

con i componenti e poi la gelif