Tecnologia e legislazione galenica

Tecnologia e legislazione farmaceutica con laboratorio di preparazioni galeniche

Introduzione

Il farmaco, attivo, o molecola attiva è una sostanza che possiede attività terapeutica, diagnostica o preventiva. L'impiego del farmaco avviene, quasi sempre, dopo averlo trasformato in una forma farmaceutica o forma di dosaggio, quindi compresa di allestimento del principio attivo, che ne permette la somministrazione per la via prescelta e nella dose adatta. Avrò una dose definita in una compressa. I componenti di una forma farmaceutica sono quindi: principi attivi (sostanze con attività terapeutica) ed eccipienti (sostanze prive di attività terapeutica che vengono aggiunte con funzioni tecnologiche).

Tra gli eccipienti ci sono categorie ben definite, sostanze prive di attività farmacologica che appartengono a sottocategorie di funzioni tecnologiche differenti. Sostanze che aggiungo alla mia forma farmaceutica possono essere impiegate per esempio per stabilizzare il composto (es. parabeni in acqua). Se avessi una soluzione oleosa, devo aggiungere eccipienti della categoria degli ossidanti perché l'olio tende ad ossidare quindi il principio attivo viene stabilizzato per aggiunta di ossidanti.

La crema è un'emulsione stabile, ho stabilizzato l'olio in acqua. Le goccioline d'olio rimangono nella parte interna della crema e al di fuori quella acquosa, rimanendo così stabile nel tempo. L'eccipiente farmaceutico è qualsiasi sostanza che, anche se non ha attività farmacologica, è adeguatamente valutata per sicurezza, e fa parte di un sistema di cessione del principio attivo per una delle seguenti ragioni:

• Veicolare il principio attivo, quindi operare come vettore o come componente del vettore del principio o dei principi attivi.
• Proteggere, supportare o aumentare la stabilità e la biodisponibilità del mio farmaco o la compliance da parte del paziente.
• Facilitare l'allestimento e aiutare la "lavorazione" del sistema durante la produzione.
• Potenziare qualsiasi altro attributo di sicurezza ed efficacia del prodotto medicinale durante lo stoccaggio o l'uso.

Forme di dosaggio

Le forme di dosaggio possono essere:

• Sistemi molto semplici, come una capsula (es. soluzioni acquose del principio attivo)
• Sistemi molto complessi (es. sistemi a rilascio controllato, nanomedicina)

Sono allestite avvalendosi di eccipienti (sostanze ausiliarie di formulazione) che non devono possedere attività farmacologica ma specifiche caratteristiche funzionali che favoriscono: le operazioni di preparazione e la performance terapeutica del principio attivo. Posso avere un sistema molto complesso come ad esempio la Doxorubicina (antitumorale), in commercio troviamo il Doxil, che è una soluzione iniettabile che contiene un sistema nano all'interno, quindi le particelle sono nanometriche. Ad occhio nudo sono trasparenti mentre in realtà hanno delle dimensioni dell'ordine dei nanometri.

La complessità qui è l'utilizzo di eccipienti particolari per creare un doppio strato (nanoliposomi con doppio strato fosfolipidico) che vanno ad incapsulare la Doxomicina all'interno; non è libera in soluzione, si crea questo sistema che aumenta la solubilità del farmaco e lo protegge perché crea una struttura esterna sulla quale viene attaccato un polimero idrofilo disponibile in diverse lunghezze, che è un glicoside. È stato attaccato questo polimero perché si è visto che se mettevo solo il doppio strato fosfolipidico, le cellule del sangue, i macrofagi, lo riconoscevano come estraneo e quindi lo eliminavano. Così il vantaggio di questo polimero è che permette di permanere nel sangue per un tempo più lungo.

Queste particelle vengono assorbite principalmente nel tessuto patologico tumorale piuttosto che in altri distretti sani. Le forme farmaceutiche sono classificate: in base alla via di somministrazione che può essere di varia tipologia, infatti troveremo forme farmaceutiche orali, dermatologiche, parenterali, oftalmiche, auricolari, nasali, inalatorie, rettali e vaginali. Ma posso classificarle anche in base allo stato fisico in cui si trovano a temperature ambiente: forme farmaceutiche solide (polveri, compresse, capsule, granulati), liquide (soluzioni, sciroppi, emulsioni, sospensioni) e semisolide (creme, paste, unguenti, gel).

Le tecniche di caratterizzazione di queste tre diverse categorie saranno diverse. Avrò sistemi per analizzare le polveri, oppure sistemi che determinano le forme farmaceutiche semisolide delle quali determino in particolare la viscosità, quanto sforzo devo applicare per spalmare quel prodotto, ad esempio. In base al tipo di forma farmaceutica ho tecnologie diverse. Le tempistiche di azione delle varie forme farmaceutiche sono diverse: per via e.v., ad esempio, ci impiega qualche secondo, per via orale con la deglutizione qualche minuto.

Le formulazioni topiche hanno un tempo di azione vario, io non so esattamente quanto principio attivo agisce. L'eccipiente ideale deve essere farmacologicamente, chimicamente e fisicamente inerte, scelto in base alla forma farmaceutica da allestire. Per esempio, mentolo e canfora (due solidi) se li mescolo, dopo un po' non ho più un solido ma un liquido, si forma un euteptico, cambiano le temperature di fusione delle sostanze. Se aggiungo invece un eccipiente come l'amido le due sostanze non vengono più a contatto direttamente.

Non esiste un eccipiente universale, perciò, spesso è necessario usare una combinazione di eccipienti per ottenere la funzionalità necessaria a permettere che il medicinale venga prodotto e il farmaco assorbito. In conclusione, le differenze tra eccipienti, principi attivi e medicinali sono date dal loro diverso uso.

• I principi attivi (API) sono molecole con attività farmacologica.
• Gli eccipienti permettono l'utilizzo dell'API favorendo la produzione del preparato medicinale.
• I medicinali sono progettati per curare una condizione clinica.

La FU ci dice quali farmaci posso allestire in farmacia. Gli eccipienti possono essere di diversa origine e fonte:

• Animale: gelatina, lattosio, acido stearico.
• Piante superiori: amidi, zuccheri, cellulose, acido stearico.
• Alghe: alginati.
• Funghi: gomme xantaniche.
• Insetti: golla lacca.
• Minerali: fosfato di calcio bibasico, solfato di calcio.
• Prodotti sintetici: povidone, polisorbati, glicoli polietilenici (PEG).

Classificazione degli eccipienti

La classificazione degli eccipienti può essere fatta anche in base al ruolo svolto nelle fasi di preparazione del medicinale e di rilascio del farmaco. Questo può essere schematizzato come segue:

• Costituzione: per avere una massa di principio attivo appropriata nella preparazione del prodotto finito, così che io possa comprimere le polveri ottenendo una compressa di dimensioni piccole (es. lattosio, amido).
• Produzione: può facilitare il processo di produzione di quella forma farmacologica. Magnesio stearato è un materiale metallico che ha la capacità di aumentare la lubrificazione del processo di costruzione della compressa.
• Liberazione: eccipienti che a contatto con l'acqua permettono di disgregarla molto velocemente.
• Conservazione: per preservare le caratteristiche chimiche, fisiche, microbiologiche, tossicologiche e terapeutiche del prodotto finito, in riferimento al sistema contenitore-chiusura (stabilità della preparazione farmaceutica).
• Presentazione: dare un aspetto migliore alla mia forma farmaceutica, come colore, sapore, per favorire il gradimento da parte del paziente.

Capsule molli vs capsule di gelatina dura

La differenza sta nel fatto che ho già superato uno step, nelle capsule molli ho già il principio attivo solubilizzato pronto per agire. Nelle capsule di gelatina dura invece, è più lento il processo di solubilizzazione.

Vendita al pubblico dei medicinali

La vendita al pubblico dei medicinali a dose o forma di medicamento (specialità industriali o preparati galenici) è permessa solo ai farmacisti e deve essere effettuata nella farmacia sotto la responsabilità del titolare della medesima. Il concetto di sviluppo della forma farmaceutica viene dal fatto che in passato molte forme di somministrazione erano allestite in farmacia secondo metodi empirici.

Con la seconda guerra mondiale c'è stato un impulso molto grosso nell'industria farmaceutica e ci sono stati molti farmaci testati sulle persone. Con lo sviluppo di farmaci industriali tutta la parte di galenica è andata un po' a scemare soprattutto per garantire il controllo di qualità dei preparati e disponibilità numerica di medicinali a tutta la popolazione.

Ad oggi la galenica quindi è molto utile per personalizzare la terapia, a livello industriale io ho un solo dosaggio prodotto di un farmaco su lunga scala. A livello galenico, quindi attraverso la tecnologia farmaceutica non solo è possibile somministrare il farmaco per la via prescelta e nel dosaggio più opportuno, ma è possibile anche controllarne: la stabilità prima del suo impiego, l'entità e la velocità di cessione ai tessuti. Basandosi su elementi fisici, matematici, chimici e biologici. Possono essere modificati il tempo e la velocità alla quale l'attivo viene messo a disposizione.

Il successo di un trattamento farmacologico non dipende soltanto dalla scelta del principio attivo e dalla dose somministrata, ma anche da una sua corretta formulazione dal punto di vista tecnico e biofarmaceutico.

Laboratorio di galenica

La galenica è la materia secondo cui ho la possibilità di allestire dei farmaci (galenici officinali o magistrali) allestiti dal farmacista nei laboratori della farmacia. La preparazione dei medicinali in farmacia è l'unica attività riservata in via esclusiva al farmacista. Le preparazioni estemporanee rappresentano spesso l'unica possibilità terapeutica quando, per svariati motivi, l'industria farmaceutica non è in grado di soddisfare un particolare bisogno.

I preparati galenici si distinguono in galenici officinali e galenici magistrali:

• Un preparato galenico si dice officinale se la preparazione di questa forma è invitata su una farmacopea appartenente ad uno dei paesi della comunità europea o alla FU stessa che io posso destinare direttamente ai pazienti della mia farmacia.
• Un preparato galenico magistrale è diverso: c'è un medico che prescrive una ricetta che descrive la preparazione di quel galenico per un paziente particolare secondo le varie esigenze. È un preparato soggettivo.

Tutti i clienti della farmacia possono usare un preparato officinale, uno magistrale è solo per una persona. I preparati officinali possono essere detti anche multipli perché sono preparazioni multiple, allestite per lotti in scala ridotta, in base alle formulazioni riportate nel formulario nazionale della FUI o in altra farmacopea dell'unione europea.

La responsabilità è solo del farmacista per quanto riguarda i requisiti formali e sostanziali del prodotto. Allestire in scala ridotta significa che ho una monografia che mi dice il numero di "preparati" eseguibili dal farmacista; la consistenza numerica, compatibilmente con la stabilità del preparato stesso, è quella ottenibile da una massa non più grande di 3000 grammi di formulato.

Per i preparati soggetti a prescrizione medica, la consistenza numerica deve essere documentata sulla base delle ricette mediche (copie o originali) presentate dai pazienti; il farmacista può procedere ad una successiva preparazione di una formula officinale purché la scorta non superi comunque la consistenza numerica prevista dalla scala ridotta. I preparati officinali per i quali non è prevista la ricetta medica possono essere allestiti come multipli anche nelle parafarmacie seguendo le NBP complete o semplificate.

I preparati magistrali sono anche detti individuali, il medico prescrive e io consegno esattamente quanto prescritto a quel determinato paziente. Sono tecnicamente assimilabili ai preparati magistrali anche tutte le miscelazioni, diluizioni, ripartizioni, ecc... eseguite per un singolo paziente su indicazione medica. In questo caso la responsabilità è totalmente attribuita al farmacista per quanto riguarda i requisiti formali e sostanziali del prodotto, però in questo caso è attribuita anche al medico per quanto riguarda l'irrazionalità o la pericolosità della prescrizione (dosaggi da rispettare o comunque prendersi la responsabilità in caso di dosaggio maggiore).

Il medico può ricorrere ad un medicinale allestito in farmacia quando:

• Il dosaggio deve essere variato nel tempo o stabilito ad hoc per ogni paziente, è evidente che il farmaco industriale, che può essere commercializzato in pochi dosaggi, non può soddisfare appieno l'esigenza terapeutica del singolo.
• La necessità della personalizzazione nasce da motivi inerenti il principio attivo:
• Bisogno di dosaggi scalari come nel caso degli oppiacei nella terapia del dolore.
• Connessi al paziente (età, peso corporeo, tolleranza individuale, particolari condizioni patologiche e altro).
• Quando è necessario impiegare sacche nutrizionali personalizzate, per pazienti non in grado di alimentarsi per via naturale.
• Nella preparazione di miscele antiblastiche.
• In presenza di una patologia che richiede un medicinale orfano.
• Deve ridurre il numero e la frequenza di somministrazioni, per aumentare la compliance di pazienti con patologie concomitanti.
• Quando dati scientifici o normativi non vietino o sconsigliano l'associazione di più principi attivi nella stessa forma farmaceutica.
• Vuole variare la forma farmaceutica rispetto a quella del prodotto industriale, ad esempio, lo sciroppo di morfina trasformato in gel per pazienti che non sono in grado di deglutire.
• Il paziente è allergico o intollerante ad un particolare eccipiente (es. il lattosio).
• L'instabilità chimica o fisica di un principio attivo non consente la realizzazione industriale, a causa dei tempi di latenza, legati alla commercializzazione, al contrario del medicinale allestito in farmacia che è estemporaneo e viene utilizzato subito dopo la preparazione.

Principi attivi prescrivibili e allestibili in farmacia

Quali principi attivi possono essere prescritti e quindi venir allestiti nel laboratorio della farmacia? Il medico può prescrivere preparati magistrali a base di principi attivi (farmaceutici) unicamente se:

• Descritti (monografia) nelle FU dei paesi dell'UE.
• Contenuti in medicinali prodotti industrialmente e autorizzati nell'UE.
• Contenuti in specialità medicinali la cui autorizzazione è stata revocata o non confermata per motivi non attinenti ai rischi d'impiego.

Per uso orale può utilizzare anche principi attivi contenuti in prodotti non farmaceutici per uso orale regolarmente in commercio nell'UE (alimenti semplici, integratori e prodotti destinati ad un'alimentazione particolare, prodotti erboristici). Per uso esterno può utilizzare anche materie prime contenute in prodotti cosmetici regolarmente in commercio nell'UE. Sono fatti in ogni caso salvi i divieti e le limitazioni stabiliti dal ministero della sanità per esigenze di tutela della salute pubblica.

La legge 94-98 ovvero la "legge Di Bella" dice che: se il preparato magistrale non è prescritto per indicazioni terapeutiche corrispondenti a quelle presenti in medicinali industriali autorizzati, il medico deve dichiarare di aver ottenuto il consenso del paziente al trattamento, inoltre deve riportare sulla ricetta:

• Le esigenze particolari che giustifichino il ricorso alla prescrizione estemporanea.
• Il riferimento numerico o alfanumerico (lettere + numeri) di collegamento a dati di archivio in suo possesso che consenta, in caso di richiesta da parte dell'autorità sanitaria, di risalire all'identità del paziente trattato.

Le ricette che riportano questi dati (consenso, codice, ecc..) devono essere trasmesse mensilmente dal farmacista, in originale o in copia, all'azienda USL per il successivo inoltro al ministero della sanità.

Allestimento galenico e brevetti

Posso allestire un farmaco che sia utile e nel contempo lo posso utilizzare a livello galenico, sono procedure ridotte e semplificate. Posso utilizzare specialità medicinali per l'allestimento di magistrali? Sì! Di molto recente posso farlo, quindi posso confezionare un farmaco industriale. In passato era un'attività più consona ad una farmacia ospedaliera piuttosto che a farmacia territoriale.

Sostanze coperte da brevetto: è possibile usare per un allestimento magistrale delle sostanze coperte da brevetto? Sì! La farmacia può e deve allestire la preparazione contenente la sostanza coperta da brevetto se riceve una ricetta che lo prescriva. L'allestimento di una preparazione magistrale che prevede la presenza di una sostanza coperta da brevetto, non rappresenta un illecito in quanto la normativa sul brevetto esclude categoricamente dal proprio campo d'azione: "la preparazione estemporanea, per unità, di medicinali nelle farmacie con ricetta medica e i medicinali così preparati" (eccezione galenica).

È bene sapere che la preparazione può avere lo stesso dosaggio di principio attivo dell'analoga specialità presente in commercio, inoltre il farmacista non può sostituire automaticamente la specialità medicinale con il corrispondente magistrale. Il vero problema è l'approvvigionamento, infatti se questi viene effettuato da un rivenditore autorizzato non si configura l'illecito.