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Processo maturativo epididimale dello spermatozoo
ROSBassi livello di ROS favoriscono in processo. Alti livelli sono dannosi ed inibiscono del tutto lamotilità. Bassi livelli di ROS sono importanti, perché sono implicati nella fuoriuscita dicolesterolo, nell’attivazione della sAC e ruolo nella fosforilazione tirosinica in quantosembrano di inibire l’attività delle fosfatasi.I sistemi KO per vedere se si riusciva a bloccare la capacitazione nel topo non sono serviti aniente. 10
L’epididimo dell’uomo misura 5-6 m. Gli spermatozoi acquisiscono la capacità difertilizzare durante il trasportonell’epididimo. Inoltre, l’epididimo ha comefunzione accumulo di spermatozoi (perespellere numero elevato degli spermatozoidurante l’eiaculato) e propulsione (grazie aduna particolare muscolatura).Dal punto di vista strutturale l’epididimo sipuò dividere in testa, corpo e coda confunzioni ben diverse: nella testa
l'epitelio è alto con stereociglia, mentre passando per corpo e coda l'epitelio si fa più piatto e vengono perse le stereociglia, mentre il lume della struttura si allarga, perché tende ad accumulare spermatozoi; nella testa c'è uno strato di cellule mioepiteliali, mentre scendendo si trova un'organizzazione con 3 strati di cellule muscolari lisce (spinta propulsiva più efficace nella caudale). Per quanto riguarda l'innervazione, che controlla la contrazione muscolare: nella parte alta scarsa innervazione alfa-adrenergica, mentre nella parte terminale aumento dell'innervazione (rilascio adrenalina-contrazione fasci). Dal punto di vista della maturazione degli spermatozoi, questa tripartizione si associa ad una modulazione diversa della maturazione degli spermatozoi. A ciò è associata anche una diversa espressione genica tra testa e coda. Vediamo microarray di espressione genica in cui si vede come nelle varie componenti.dall'epididimo l'espressione genica è profondamente diversa. Anche l'analisi di miRNA ha mostrato lo stesso risultato (non codificanti, con attività regolatrice): l'espressione dei miRNA varia tra le varie parti. Fattori esterni/interni coinvolti nella regolazione della motilità spermatica: Osmolarità Importante per regolare il volume della testa dello spermatozoo, che deve passare dall'osmolarità del fluido testicolare a quella del fluido epididimale e si assiste ad un aumento dell'osmolarità (lo spermatozoo perderebbe acqua, quindi è importante incorporare osmoliti per mantenere l'equilibrio, viceversa nelle vie genitali). In un KO di un gene importante nel controllo rilascio di osmoliti (c-ros) lo spermatozoo perde acqua e si ripiega a forcina, con impossibilità di fertilizzare. Motilità epididimale e regolazione ormonale Essa si distingue in una capacità di trasporto degli spermatozoi.che devono muoversi dalla testa alla coda per movimento passivo tramite stereociglia e in una seconda motilità che si basa sulla presenza di fasci e fibre che permettono a livello della coda la presenza di una forza propulsiva che fa sì che gli spermatozoi passino nell'eiaculato. Queste due funzioni sono finemente regolate in particolar modo su base ormonale. Affinché uno spermatozoo dalla spermiogenesi arrivi alla coda, devono passare circa 7-30 giorni. Il trasporto è permesso da fluido derivanti testicolo, attività cellule ciliate e contrazione cellule muscolari lisce nella parete dell'epididimo della testa e dei fasci nella coda. Una lunga ritenzione può causare apoptosi, quindi il tempo di ritenzione nell'epididimo deve essere un compromesso fra la maturazione spermatica e la ritenzione. Il controllo della contrazione è assicurato da una serie di fattori (centrali, come le innervazioni di tipo adrenergico, soprattutto nella coda).E locali, in particolar modo fattori ormonali prodotti dall'epididimo, dagli spermatozoi e dal testicolo stesso e poi trasportati a livello delle porzioni iniziali dell'epididimo:
- Endotelina 1
- Ossitocina
- Androgeni 12
- Estrogeni
- Fattori di crescita
Questi fattori controllano sia la maturazione che la propulsione di essi nell'epididimo.
L'apporto di questi fattori può avvenire per produzione locale, arrivare tramite la rete testis dal testicolo o arrivare da una circolazione sistemica.
Esempio: gli estrogeni sono un fattore di controllo dell'epididimo. Studio ormoni stati considerati della sfera sessuale riproduttiva femminile nella riproduzione maschile: il progesterone è importante per l'attivazione degli spermatozoi ed importante anche nella parte riproduttiva del maschio. Gli estrogeni vengono prodotti grazie all'aromatizzazione del testosterone che avviene a livello epididimale ad opera delle aromatasi. Gli
estrogeni, in particolare nella rete testis, hanno una concentrazione molto alta e questo suggerisce che essi abbiano un'attività locale. Inoltre, sono molti anche a livello del liquido seminale. Il ruolo degli estrogeni e degli ormoni in generale a livello epididimale si esplica sulla contrattilità, sulla sintesi proteica e sullo sviluppo stesso dell'epididimo. Vediamo come sono state scoperte le azioni regolatorie di questi ormoni.
Endotelina 1 (ET-1)
Fattore generale di contrattilità che agisce in un loop autonomo a livello dell'epididimo. Come agisce? Serie di immunoistochimiche di sezioni diverse dell'epididimo (vediamo nella prima immagine l'alto epitelio). L'anticorpo riconosce a sinistra l'endotelina 1 e a destra l'ECE-1 (enzima che cliva il pro-ormone dell'endotelina): vediamo espressione basale nelle cellule dell'epitelio per entrambe (ET e ECE). Sotto vediamo i controlli negativi senza marcatura. Poi studio di
ibridazione in situ per capire la capacità dell'endotelina di legarsi (dove viene prodotta e poi dove va legarsi): prodotta a livello delle cellule epiteliali, va a legarsi al livello della componente muscolare. Si lega a due diversi recettori (A e B) con affinità diversa e hanno anche azione diversa, ma comunque coinvolti nella contrattilità. Nell'epididimo si vede che sono espressi entrambi, ma quale dei due recettori una volta legata l'endotelina è in grado di indurre la contrattilità? Studio condotto utilizzando striscioline di epididimo del coniglio (sulla Y capacità contrattile e sulla X trattamento a dosi crescenti): in assenza di BQ123, che è un inibitore specifico del recettore A, la contrazione aumenta all'aumentare della dose dell'endotelina, ma concentrazioni crescenti di BQ123 revertono l'attività contrattile indotta dall'endotelina. Quindi la contrazione è stimolata dal recettore A.legame dell'endotelina 1 ai recettori di tipo A.
Ossitocina: Ormone che stimola la contrazione uterina durante il parto e la lattazione. Un'attività dell'ossitocina è stata ritrovata anche nel maschio. Essa viene prodotta a livello del nucleo sopraottico e paraventricolare e trasportata a livello della neuroipofisi e da lì rilasciata nel sangue. Nel maschio si erano raccolte una serie di evidenze che l'ossitocina avesse importanza nel processo di eiaculazione: trovati recettori in epididimi di diversi animali (tra cui uomo) dove l'ossitocina facilitava l'emissione del liquido seminale e aumentava il recupero degli spermatozoi, aumentava la contrattilità in vivo e in vitro e osservati picchi di ossitocina nel sangue a livello dell'eiaculazione.
Studio per capire come agissero i recettori dell'ossitocina in uomo e coniglio (dove sono possibili esperimenti in dinamica). Dimostrata la presenza dei recettori.
dipendente dalla concentrazione di ossitocina presente. Inoltre, è stato osservato che l'ossitocina è in grado di aumentare la produzione di prostaglandine nell'epididimo, che a sua volta può influenzare la contrattilità dei muscoli lisci presenti nella parete dell'epididimo. In conclusione, gli studi hanno dimostrato che l'ossitocina svolge un ruolo importante nella regolazione della contrattilità dell'epididimo umano, attraverso l'attivazione dei recettori dell'ossitocina presenti nell'epitelio e nello stroma. Questi risultati potrebbero avere implicazioni significative per la comprensione della fisiologia dell'epididimo e potrebbero aprire nuove strade per lo sviluppo di terapie mirate per disturbi legati alla contrattilità dell'epididimo.altamente specifico, cioè spiazzabile solo dallamolecola stessa.
Emergeva una possibile connessione tra ossitocina e endotelina nella stimolazione della contrazione delle cellule muscolari, dato che, soprattuto a livello della coda, i rispettivi 14 recettori si trovano a livello dello stroma muscolare. Quindi domandati se l'ossitocina fosse in grado di stimolare la contrazione muscolare o ci fosse un effetto mediato dell'endotelina.
Somministrando ossitocina direttamente alle striscioline di epididimo si osserva contrazione, se aggiungiamo l'inibitore BQ123 a questo sistema, si osserva una riduzione della contrazione, mentre non succede niente se si dà l'inibitore specifico della forma B. Quindi c'è un coinvolgimento dell'endotelina, dimostrato somministrando dosi crescenti di ossitocina alle strisce epididiminali del coniglio e osservando un release dose-dipendente dell'endotelina. Quindi parte dell'azione.
La diminuzione dell'ossitocina potrebbe essere spiegata dall'aumentata secrezione dell'endotelina da parte dell'epitelio dell'epididimo. Infatti, a livello del capo, sono presenti nella parte epiteliale recettori per l'ossitocina che hanno la capacità di rilasciare endotelina a livello del capo, mentre l'azione più diretta è mediata solo dai recettori dell'ossitocina a livello della coda. Quindi, l'ossitocina ha una doppia attività nell'indurre la contrazione epididimale. Questo è un tipico esempio di ridondanza, ovvero lo stesso risultato ottenuto attraverso meccanismi diversi.
Androgeni ed estrogeni
Conosciamo il ruolo degli androgeni (in particolare del testosterone) nel differenziamento dell'epididimo durante l'embriogenesi. È stato studiato il coinvolgimento di questi ormoni nella contrazione dell'epididimo e se l'ossitocina fosse legata anche all'attività degli androgeni ed estrogeni. Questo è stato studiato nei conigli, dove è possibile indurre
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