Tecnica farmaceutica - tecnologia, legislazione e deontologia farmaceutiche

Tecnologia, legislazione ed deontologia farmaceutica

4 Ottobre 2011

Testi

• Principi di tecnologie farmaceutiche - Colombo P. - Ed. Ambrosiana
• Farmacopea ufficiale della repubblica italiana – Ed. XII
• Physical pharmacy: physical chemical principles in the pharmaceutical sciences – Martin A. N., Lippincott Williams & Wilkins
• Legislazione farmaceutica – Minghetti P. - Ed. Ambrosiana

Tecnologia farmaceutica

Tecnologia farmaceutica. Qual è il compito del tecnologo? Quello di allestire delle forme farmaceutiche. Allestire una forma farmaceutica vuol dire studiare una corretta combinazione di principio attivo ed eccipienti tale da permettere che il farmaco veicolato abbia un determinato effetto terapeutico e risulti utile per la cura di una determinata patologia.

Cosa sono le forme farmaceutiche?

Polveri, sciroppi, pillole, pomate, capsule, supposte, soluzioni, sospensioni. Sono il sistema utilizzato per somministrare un determinato farmaco. L'obiettivo principale è quello di arrivare a progettare queste forme farmaceutiche perché, al di là della forma che può sembrare sempre uguale, raggiungere l'effetto terapeutico desiderato utilizzando una formulazione riproducibile su larga scala, cioè le sostanze devono essere messe insieme in modo che se fatte in grande risultino sempre uguali.

Definizioni

Principio attivo: sostanza farmacologicamente attiva, responsabile dell'effetto terapeutico.

Eccipienti: sostanze farmacologicamente inerti, addizionate per ottenere proprietà farmaceutiche specifiche nel prodotto finito. È l'insieme di quelle sostanze senza attività terapeutica, utilizzate perché permettono di realizzare la forma farmaceutica e il sistema di dosaggio.

Formulazione: principio attivo + eccipienti. La stessa forma farmaceutica può avere formulazioni diverse. Esempio pratico: aspirina effervescente (acido acetilsalicilico più eccipienti); Vivin C (acido acetilsalicilico, stessa forma farmaceutica - compressa effervescente - quello che cambia sono gli eccipienti).

Forma farmaceutica: forma di somministrazione del farmaco.

Classificazione degli eccipienti

• Ruolo costitutivo: forniscono massa appropriata al prodotto finito, per arrivare ad avere un peso adatto a realizzare il prodotto finito. Per esempio, in prodotti in cui la quantità di principio attivo necessaria è minima e non sufficiente a realizzare una forma farmaceutica.
• Ruolo produttivo: facilitano i processi tecnologici di fabbricazione del prodotto finito, quegli eccipienti che intervengono nei processi tecnologici, agiscono in fase di produzione.
• Ruolo di liberazione: modulano la velocità di rilascio del principio attivo, accelerano il rilascio del principio attivo dalla forma farmaceutica dopo la somministrazione.
• Ruolo di conservazione: preservano le caratteristiche non solo del principio attivo veicolato ma di tutto il prodotto finito.
• Ruolo di presentazione: migliorano la compliance del paziente, cioè il livello di accettabilità del farmaco da parte del paziente.

Eccipienti che svolgono un ruolo costitutivo

• Diluenti: conferiscono una massa adeguata.
• Assorbenti: assorbono umidità, importanti quando il principio attivo è idroscopico.
• Adsorbenti: adsorbono gas, tossine e batteri andando a preservare l'integrità del principio attivo.

Eccipienti che svolgono un ruolo produttivo

• Lubrificanti: prevengono adesione delle polveri alle pareti dell'apparecchiatura.
• Leganti: favoriscono formazione di granuli e compresse, non è così semplice ottenere una compressa, è necessario utilizzare gli eccipienti per permettere alle particelle di polvere di stare l'una vicina alle altre.
• Glidanti: migliorano le proprietà di flusso. Esempio pratico: lo zucchero ha buone proprietà di flusso, scorre; la farina ha scarse proprietà di flusso, si sparpaglia difficilmente.
• Plasticizzanti: conferiscono elasticità e plasticità. Esempio pratico: lo smalto se non ha una buona elasticità e plasticità si scheggia. Usati per la realizzazione delle capsule o per il rivestimento delle capsule molli.
• Tensioattivi: riducono la tensione superficiale, molecole anfipatiche (testa idrofila, coda lipofila) che si dispongono fra due fasi.
• Viscosizzanti: aumentano la viscosità di preparazioni liquide.

Eccipienti che svolgono un ruolo di liberazione

• Disgreganti: favoriscono la disgregazione della compressa in aggregati e degli aggregati in particelle singole.
• Modulatori del rilascio: modificano velocità di rilascio del principio attivo. Il farmaco viene rilasciato poco alla volta, non tutto in una volta. Differenza tra compresse a rilascio immediato e compresse retard. Si utilizzano sistemi di questo tipo quando si vuole ridurre il numero di somministrazioni, ma si vuole mantenere il livello di concentrazione del farmaco al di sopra di una certa soglia.
• Bagnanti: favoriscono bagnabilità di un solido.

Eccipienti che svolgono un ruolo di conservazione

• Antimicrobici: impediscono la crescita di microrganismi, tendenzialmente nelle preparazioni liquide o in quelle che contengono elevata quantità di acqua.
• Chelanti: rallentano reazioni di degradazione, quando si ha a che fare con farmaci che in condizioni particolari possono degradare.
• Antiossidanti: limitano la degradazione ossidativa, si possono utilizzare per soluzioni che contengono olio.

Eccipienti che svolgono un ruolo di presentazione

• Aromatizzanti e edulcoranti: migliorano la palatabilità, rendono "buona" la preparazione.
• Coloranti: possono impartire colorazioni differenti ai prodotti finiti, utile per i bambini. Possono esistere compresse prodotte dalla stessa azienda che contengono dosaggi diversi dello stesso farmaco, i dosaggi diversi vengono identificati con colori diversi.

Si seleziona il principio attivo di interesse, lo si formula cioè si scelgono quali eccipienti utilizzare e in quale quantità, si stabilisce la forma farmaceutica → somministrazione.

Il prodotto farmaceutico ideale

• Essere in grado di produrre un effetto terapeutico desiderato e specifico.
• Essere somministrato attraverso la via più accettata, alle minime dosi e frequenze possibili. La formulazione deve tener conto delle dosi da dover somministrare e bisogna valutare la frequenza di somministrazione.
• Dar luogo ad insorgenza e durata ottimali dell'effetto terapeutico.
• Minimizzare eventuali effetti collaterali.
• Essere facile da produrre ed economico.
• Garantire stabilità chimica, fisica, microbiologica e di prestazione biofarmaceutica per l'intero periodo di validità; il prodotto farmaceutico che esce dall'azienda deve mantenere inalterate tutte le sue caratteristiche per tutto il periodo di validità.

Formulazione farmaceutica

La formulazione farmaceutica è un insieme di operazioni che hanno come obiettivo la trasformazione di un farmaco in un preparato farmaceutico. Consiste nella scelta mirata dei componenti della formulazione, della forma farmaceutica, del processo di fabbricazione e del contenitore in modo da garantire al preparato qualità, efficacia, sicurezza.

Esempio: l'aspirina normale è confezionata in blister, l'aspirina effervescente è confezionata in minibustine di alluminio per essere preservata dall'umidità. Ci sono compresse confezionate in blister, si schiaccia e la compressa viene estratta; ci sono compresse più fragili che invece vengono confezionate in blister appositi per preservarne le caratteristiche.

"L'attività biologica di un prodotto farmaceutico non dipende solo dall'attività farmacologica intrinseca del principio attivo, ma anche da fattori correlati alla formulazione e alla forma farmaceutica". Antibiotico in compressa, sappiamo come e dove agisce. Perché viene formulato anche come iniezione? Perché cambia la velocità di assorbimento, l'iniezione è più veloce. In caso di compressa non tutta la molecola viene digerita, con l'iniezione abbiamo il totale utilizzo del farmaco.

Studio dell'influenza della formulazione

Studio dell'influenza della formulazione dell'effetto terapeutico di un prodotto farmaceutico. Relazioni tra le proprietà del farmaco e delle forme farmaceutiche e gli effetti biologici che si osservano dopo la somministrazione. Solo dopo queste valutazioni si è in grado di stabilire cosa andare a produrre.

Perché somministrare forme farmaceutiche?

• Diluizione
• Dosaggio accurato
• Protezione del principio attivo dall'ossigeno, dalla luce e dall'umidità. Se un farmaco è fotosensibile si può scegliere una capsula per proteggerlo
• Mascherare odore o sapore sgradevole
• Migliorare l'aspetto
• Protezione dall'ambiente acido gastrico
• Rilascio controllato
• Direzionamento

Cosa succede al farmaco dopo la somministrazione?

Un farmaco dovrebbe essere in grado di raggiungere il sito d'azione inalterato (per garantire l'alterazione farmaco-recettore) dopo essere stato somministrato attraverso una via idonea. La biofarmaceutica studia l'influenza delle caratteristiche dei materiali (farmaco, eccipienti, contenitori), del processo di fabbricazione della forma di dosaggio, delle modalità e della via di somministrazione sulla liberazione del principio attivo e sulle relazioni tra liberazione e assorbimento. Strumento principale di cui si serve la biofarmaceutica per seguire il destino di un farmaco è la farmacocinetica: scienza che studia l'iter del farmaco dopo la somministrazione. Studio dell'evoluzione nel tempo della concentrazione di un principio attivo nei fluidi biologici e nei tessuti. LADME (acronimo):

• Liberazione
• Assorbimento
• Distribuzione
• Metabolizzazione
• Eliminazione

La farmacocinetica

La farmacocinetica studia le variazioni di concentrazione del farmaco che intervengono nei vari compartimenti dell'organismo durante le varie fasi (ADME) velocità di trasferimento del farmaco da un compartimento all'altro. Parametri farmacocinetici vengono utilizzati per dare una valutazione circa la biodisponibilità di un farmaco da una data forma farmaceutica.

Fasi del farmaco

I Fase farmaceutica: disgregazione della forma di dosaggio, dissoluzione del principio attivo (farmaco disponibile per l'assorbimento, disponibilità farmaceutica).

II Fase farmacocinetica: assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione (disponibilità biologica, farmaco disponibile per l'azione).

III Fase farmacodinamica: interazione farmaco-recettore nel tessuto bersaglio effetto.

Liberazione del farmaco dalla forma

Processo con cui il farmaco si rende disponibile allo stato disciolto al sito di assorbimento. Il farmaco si scioglie, si solubilizza nel fluido biologico e si presenta nella forma assorbibile. Un farmaco può essere assorbito solo se si trova in fase liquida, quindi deve obbligatoriamente passare in soluzione. Se il farmaco non è in soluzione non può essere assorbito. La velocità con cui avviene il passaggio del farmaco dalla forma farmaceutica al fluido biologico va a influenzare la velocità con cui il farmaco verrà assorbito e di conseguenza la sua biodisponibilità. Eccezione: somministrazioni endovenose e soluzioni orali.

Esempio: compressa (forma farmaceutica più diffusa, 70/80%). La compressa si presenta come un compatto cilindrico solido caratterizzato da determinate dimensioni, nel momento in cui viene assunta la compressa finisce nello stomaco ed entra in contatto coi succhi gastrici; la presenza dei fluidi gastrici bagna leggermente le superfici della compressa e in quelle parti il farmaco comincia a passare in soluzione; poi il succo gastrico si insinua all'interno della compressa e fa sì che questa vada incontro a un processo di disgregazione e si formino granuli o aggregati di dimensione più piccole; questi a loro volta si bagnano con il fluido in soluzione e in parte il fluido gastrico serve a disaggregare in particelle fini; le particelle fini si bagnano e permettono al farmaco di passare in soluzione. Il processo di dissoluzione avviene in tutti i casi, ciò che cambia è la velocità con cui avviene questo processo: molto lento nel caso della compressa, un po' più veloce nel caso dei granuli, molto più veloce nel caso delle particelle fini (esempio della zolletta di zucchero e del cucchiaino di zucchero nel caffè). Il processo di liberazione è dato da una successione di processi cinetici: lo step più lento influenzerà la biodisponibilità del farmaco. Farmaco poco solubile dissoluzione nel tratto gastro-intestinale, il passaggio in soluzione è lo step limitante; farmaco molto solubile passaggio attraverso le membrane è lo step limitante.

Assorbimento

Passaggio del principio attivo attraverso le membrane biologiche. Ad eccezione della via endovenosa, per le altre vie di somministrazione i farmaci devono attraversare membrane biologiche che fungono da barriera, nel caso di iniezione endovenosa viene iniettato direttamente nella circolazione. Siccome deve attraversare delle membrane, affinché possa avvenire il farmaco si avvale di alcuni meccanismi di trasporto: diffusione passiva (sfrutta il gradiente di concentrazione, il farmaco si sposta dal compartimento in cui è più concentrato a quello in cui è meno concentrato) che non richiede una fonte di energia, con questo meccanismo sono trasportabili le molecole lipofile e quelle abbastanza piccoline; grazie a proteine di membrana, carrier; canali; endocitosi. Fattori che influenzano l'assorbimento: fattori biologici (anatomia e fisiologia del tratto gastrointestinale, fattori connessi alla dieta) → individuo; fattori chimico-fisici (costante di dissociazione, pH al sito di assorbimento, liposolubilità, velocità di dissoluzione) → farmaco; fattori tecnologici (eccipienti, formulazione) → forma farmaceutica.

Distribuzione

Processo con cui il farmaco si distribuisce ai vari compartimenti dell'organismo, fino a raggiungere una condizione di equilibrio. Fattori legati all'organismo influenzano la distribuzione: permeabilità delle membrane biologiche (BEE, placenta); perfusione dei tessuti; composizione dei fluidi (contenuto proteico, pH). Anche fattori legati al farmaco influenzano la distribuzione: liposolubilità; legami con proteine plasmatiche e strutture cellulari.

Metabolizzazione

Insieme di reazioni chimiche che avvengono a carico di un farmaco in vari organi dell'organismo e che pongono fine alla sua attività biologica. Effetti principali: il farmaco è reso più idrofilo e facilmente eliminabile dai reni; i suoi metaboliti sono in genere meno attivi del prodotto di partenza. La metabolizzazione avviene principalmente nel fegato e secondariamente a livello polmonare e in piccola porzione a livello della cute. Nel caso dei farmaci assunti per via orale la metabolizzazione a livello epatico viene considerata inconveniente: dopo somministrazione orale molti farmaci sono assorbiti intatti dall'intestino tenue e, mediante il sistema portale, condotti al fegato dove subiscono notevole metabolizzazione. Se la dose efficace da somministrare è 100 mg, affinché al recettore arrivino i 100 mg attivi è necessario somministrarne un eccesso.

Escrezione

Processo mediante il quale il farmaco viene allontanato dall'organismo. Il rene è l'organo principale deputato all'escrezione dei farmaci. Clearance (capacità di depurazione): parametro farmacocinetico che misura la capacità dell'organismo di eliminare il farmaco. Tempo di emivita (T_1/2): tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica di farmaco presente nell'organismo si riduca del 50%.

Il fine ultimo

• Principio attivo disponibile al sito d'azione ad una concentrazione sufficiente per garantire l'effetto terapeutico, ma non tale da indurre effetti tossici.

La concentrazione di farmaco al sito d'azione dipende da: quantità di farmaco totale ceduta dalla forma farmaceutica che raggiunge inalterata il circolo sistemico; velocità con cui la quota di farmaco resa disponibile arriva al sito d'azione → biodisponibilità.

Biodisponibilità

Quantità di farmaco somministrato che raggiunge intatto il circolo sistemico e velocità con cui il passaggio si verifica. La biodisponibilità di un farmaco da una forma farmaceutica viene valutata attraverso curve plasmatiche. Nell'asse delle x riportiamo il tempo, e il punto 0 è il momento in cui viene fatta la somministrazione, sull'asse delle y riportiamo la concentrazione plasmatica. Su questa curva dobbiamo individuare il valore della concentrazione minima efficace (concentrazione da superare affinché ci sia manifestazione dell'effetto terapeutico), la concentrazione massima tollerabile o concentrazione minima tossica (concentrazione che non si deve superare perché andando oltre questo limite si ha comparsa di effetto tossico), l'intervallo terapeutico (differenza tra la concentrazione massima tollerabile e la concentrazione minima efficace), l'onset (il tempo necessario a raggiungere la concentrazione minima efficace), la durata (l'intervallo di tempo in cui il valore di concentrazione è al di sopra della concentrazione minima efficace), l'intensità (fino a che valore massimo arriva la curva di concentrazione rispetto al valore di concentrazione minima efficace), picco di concentrazione C_max (il valore massimo di concentrazione raggiunto) correlato al T_max (tempo necessario affinché si raggiunga quel livello di concentrazione).

Vie di somministrazione

Via orale. Assorbimento del farmaco nel tratto gastrointestinale, in qualunque forma venga somministrato. Vantaggi: semplicità; convenienza.