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sospensioni ed emulsioni.

Via parenterale. Il farmaco viene iniettato a diverse profondità e in diverse regioni del corpo.

Fanno parte di questa via di somministrazione tutte quelle forme che vengono somministrate

attraverso iniezione. Comprende vie diverse: le principali sono la via endovenosa, la via

intramuscolare e la via sottocutanea, e le secondarie sono la via intradermica, la via intrarteriosa, via

intrarticolare, via intrapleurica e via intracardiaca. Ciò richiede necessariamente la presenza di

personale specializzato per la somministrazione. Si tratta fondamentalmente di preparazioni liquide

al momento della somministrazione. Queste preparaizoni devono obbligatoriamente essere sterili

(assenza di microrganismi patogeni e non patogeni), apirogene (non devono contenere sostanze che

inducono innalzamento della temperatura), isotoniche (con la stessa pressione osmotica del

sangue), isoidriche (avere lo stesso pH del sangue). Vie parenterali principali e secondarie:

Via endovenosa. Assorbimento completo e immediato terapia d'urgenza; si richiedono

• minori quantità di farmaco; possibilità di somministrare farmaci irritanti per altre vie;

iniezione unica o infusione continua (flebo). Limiti: flebiti, infiammazioni locali; richiesta di

personale specializzato; depressione della funzione cardiovascolare (shock da farmaco) per

rapido aumento della concentrazione plasmatica.

Via intramuscolare. Assorbimento rapido del farmaco per la ricca irrorazione dei muscoli

• (rispetto alla via endovenosa manifesta un certo ritardo nella comparsa del farmaco nel

circolo sistemico). Sono utilizzati soluzioni o sospensioni sterili di farmaci in acqua o altro

veicolo. L'assorbimento è più lento nel caso di sospensioni o nel caso in cui il veicolo sia

oleoso. Limiti: accidentale somministrazione intravasale; ascessi profondi per introduzione

di agenti infettivi.

Via sottocutanea. Iniezione del farmaco nel tessuto connettivo sotto la pelle. Assorbimento

• più lento per scarsa irrorazione; possibilità di ritardare il rilascio del farmaco nel tempo

(sistemi depot, ad es. insulina, eparina; la quantità di farmaco viene iniettata sotto cute dopo

forma una sorta di deposito e passa in circolo poco alla volta); possibilità di

automedicazione. Limiti: irritazione locale, dolore (che dipende da ciò che viene iniettato

più che dal paziente non in grado di automedicarsi).

Via intradermica. Prevede iniezioni di piccoli volumi di soluzioni acquose di farmaco nel

• derma; poco frequente, richiede la presenza di personale specializzato e limitata a test

diagnostici (test allergici).

Via intrarteriosa. Utilizzata quando si richiedono elevate concentrazioni di farmaco in un

• particolare organo (es. Farmaci radiopachi usati in diagnostica o antitumorali).

Via intratecale. Si inietta il farmaco direttamente nel liquido cerebro-spinale (per farmaci

• che non attraversano la BEE, es. Antibiotici per cura della meningite, anestetici,

antitumorali). Il personale deve essere altamente qualificato.

Via intrarticolare. Per somministrazione locale di antinfiammatori nel trattamento

• dell'artrite reumatoide.

Via intrapleurica e intracardiaca. Per cura delle complicazioni polmonari e durante

• interventi a livello cardiaco.

Forme farmaceutiche parenterali: solide, polveri (al momento della somministrazione deve però

essere una soluzione o una sospensione, sono quindi generalmente liofilizzate) e impianti (forma

farmaceutica avanzata, sono dispositivi che vengono applicati generalmente sotto cute e che

rilasciano gradualmente la dose di farmaco necessaria); liquide, soluzioni, sospensioni (no per via

endovenosa) ed emulsioni.

Via cutanea. Assorbimento attraverso la pelle (da non confondere con la via transdermica, l'azione

infatti nella via cutanea è locale). Effetto locale, tre vie principali: follicoli piliferi e ghiandole

sebacee; dotti sudoripari; strato corneo. Es.: antisettici, antifungini, antinfiammatori, emollienti,

protettivi. Limiti: assorbimento lento e influenzato da diversi fattori: proprietà chimico-fisiche della

sostanza; condizioni della cute (idratazione dello strato corneo, integrità, condizioni patologiche).

Nel caso in cui la preparazione debba essere applicata su una cute che presenta delle ferite aperte,

questa deve essere necessariamente sterile. Forme farmaceutiche per uso topico: solide, polveri

(talco mentolato); semisolide, unguenti, creme, geli e paste; liquide, soluzioni ed emulsioni.

Via oculare. Applicazione locale di farmaci sull'occhio per trattare patologie specifiche o per

consentire analisi del fondo oculare. Adatta a farmaci molto solubili e somministrabili in

concentrazioni elevate. Es.: midriatici, miotici, antibatterici, antibiotici, anestetici locali. Limiti:

meccanismi di protezione dell'occhio (ammiccamento, lacrimazione) che allontanano la maggior

parte della dose somministrata (il 90% della dose somministrata viene eliminata perché fuoriesce

dalle palpebre o viene drenata attraverso il dotto naso-lacrimale). Forme farmaceutiche oftalmiche:

semisolide, unguenti, creme e geli; liquide, soluzioni e sospensioni (in questo caso le particelle

solide devono essere molto molto piccole altrimenti creano irritazione). Dal punto di vista pratico

funziona meglio l'unguento poiché per la sua consistenza rimane adeso all'occhio e aumenta il

tempo di contatto del farmaco con la zona interessata, viene però generalmente preferito il collirio.

Via vaginale. Utile per il trattamento di patologie locali, es. Antifungini, antibatterici, antivirali.

Vantaggi: si evitano "first pass effect" e altri effetti collaterali della via orale. Limiti: assorbimento

irregolare per variazione della permeabilità delle mucose legata a cambiamenti dei livelli ormonali.

Forme farmaceutiche per uso vaginale: solide, ovuli (forma farmaceutica per eccellenza),

compresse o capsule; liquide, soluzioni.

PREFORMULAZIONE

La preformulazione è lo stadio del processo di sviluppo di un prodotto farmaceutico in cui vengono

determinate proprietà chimico-fisiche e biofarmaceutiche che possono influenzare la

biodisponibilità del principio attivo → per ottenere una forma farmaceutica efficace, stabile e

sicura. Lo studio preformulativo ci permette come alcune caratteristiche possano influenzare la

biodisponibilità del farmaco che stiamo trattando. Lo studio preformulativo, va fatto, come dice il

nome stesso, prima della formulazione del farmaco e ha lo scopo di determinare:

stabilità chimica

• solubilità

• velocità di dissoluzione (velocità con cui questa molecola passa in soluzione)

• costante di dissociazione

• coefficiente di ripartizione

• cristallinità, polimorfismo, solvatazione

• dimensioni particelle

• compatibilità farmaco-eccipiente

1. Stabilità chimica. La stabilità chimica del farmaco viene determinata con esperimenti in

soluzione e allo stato solido nelle condizioni di manipolazione, formulazione, stoccaggio e

somministrazione del farmaco stesso. Fattori che possono influenzare la stabilità del farmaco: pH,

calore, luce, umidità, ossigeno atmosferico, forza ionica, cosolvente.

2. Solubilità. E' una proprietà che influenza la biodisponibilità della molecola, la sua velocità di

rilascio nel mezzo di dissoluzione e la sua efficacia terapeutica. Si determina solubilità della

molecola in diversi solventi e nell'intervallo di pH fisiologico (1 < pH < 7,5). Secondo la

Farmacopea (volume approssimativo di solvente in millilitri per grammo di sostanza):

solubilissimo, meno di 1; molto solubile, da 1 a 10; solubile, da 10 a 30; moderatamente solubile, da

30 a 100, poco solubile, da 100 a 1000; molto poco solubile, da 1000 a 10000; praticamente

insolubile, più di 10000. 4 – 13 Ottobre 2011

Diverso è dire solubilità di una sostanza e parlare di velocità di dissoluzione.

3. Velocità di dissoluzione. E' la velocità con cui una sostanza solida si scioglie in un dato solvente,

ad una data temperatura, ed è influenzata da solubilità e area superficiale esposta. In quanto tempo

avviene questo processo, cioè il passaggio in soluzione. La teoria che sta alla base del processo di

dissoluzione di una sostanza è la teoria dello stato stazionario. Se immergiamo una particella solida

in un solvente questa passerà in soluzione con una certa velocità, quello che si suppone che accada è

che nel momento in cui mettimao la particella in un solvente si formerà uno strato chiamato strato

di diffusione o stato stazionario attorno alla superficie di questa particella. Questo strato è costituito

da un velo di liquido all'interno del quale c'è una determinata concentrazione della particella solida,

cioè il primo punto in cui la particella solida passa in soluzione. Questo strato di diffusione non ha

uno spessore unitario, lo spessore cambia in funzione delle condizioni in cui avviene la

dissoluzione. Tutta questa teoria serve ad identificare l'equazione utilizzata per spiegare i processi di

dissoluzione: equazione di Noyes-Whitney. (dM/dt)=(DA/h)(C -C)

s

DM/dt = velocità di dissoluzione, D = coefficiente di diffusione A = area superficiale esposta, h =

spessore strato di diffusione, C = concentrazione soluzione satura, C = concentrazione al tempo t.

s

Quali sono i fattori che entrano in gioco nel processo di dissoluzione?

Area superficiale (A):

dimensione delle particelle

• disponibilità del soluto nel mezzo di dissoluzione

• Porosità

Solubilità (C ):

s

Temperatura

• Natura del mezzo di dissoluzione

• Struttura molecolare del soluto

• Strato fisico del farmaco

• Presenza di altri composti

Concentrazione al tempo t: volume del mezzo di dissoluzione.

Spessore strato di diffusione (h):

Velocità di agitazione

• Viscosità del mezzo di dissoluzione

• Volume del mezo di dissoluzione

Coefficiente di diffusione (D):

Viscosità del mezzo di dissoluzione

• Dimensioni delle particelle

4. Costante di dissociazione. L'assorbimento del farmaco attraverso le membrane biologiche

dipende dal suo grado di ionizzazione. Le membrane biologiche sono prevalentemente lipofile e i

farmaci sono in grado di attraversarle quando sono in forma indissociata. L'equazione di

Henderson-Hasselbach fornisce la percentuale di farmaco dissociato in funzione del pH del mezzo

e della sua costante di dissociazione.

Per un acido debole: log ([A-]/[HA]=pH-pK . Pk =3, a pH 1,2 è prevalentemente in forma

a a

indissociata; a pH 6,8 è prevalentemente in forma dissociata.

Per una base debole: log ([BH+]/[B]=pK -pH. Pk =5, a pH 1,2 è prevalentemente in forma

(a o b?) a

dissociata; a pH 6,8 è prevalentemente in forma indissociata.

Per essere assorbito un farmaco deve essere in forma liquida, una volta che è in soluzione è

assorbito se si presenta in forma indissociata.

5. Coefficiente di ripartizione. E' un indice del carattere lipofilo del farmaco e fornisce

informazioni sulla sua capacità di attraversare le membrane biologiche. P=Co/Ca; C =

o

concentrazione nella fase lipofila, C =concentrazione nella fase idrofila. All'aumentare del valore di

a

questo rapporto aumenterà la lipofilia della molecola.

6. Stato fisico del farmaco. Polimorfismo: esistenza di una stessa molecola in più forme cristalline.

"Polymorphism is a solid crystalline phase of a given compound resulting from the possibility of a

least two different arrangements of that compound in the solid state". Le forme polimorfe

presentano diversa stabilità e diverse proprietà chimico-fisiche (unto di fusione, solubilità, densità).

Il cloramfenicolo palmitato esiste in 3 forme polimorfe: α: stabile; β: metastabile; γ: instabile. La

forma α tende a rimanere così com'è, le altre due tenderanno nel tempo a recuperare la condizione

di stabilità e tenderanno a convertirsi nella forma alfa. La forma metastabile è una forma

intermedia, ed è quella più solubile e quindi è quella che garantisce una maggiore velocità di

dissoluzione. In questo caso le tre forme polimorfe vengono veicolate in sospensioni orali, la

biodisponibilità del farmaco cambia in funzione del rapporto tra forma α e forma β. Livelli ematici

dopo somministrazione orale di cloramfenicolo-palmitato: confronto tra sospensioni contenenti

stesso dosaggio di farmaco, ma diversi rapporti di polimorfi α e β.

Forme amorfe. Presentano solubilità e velocità di dissoluzione maggiori rispetto alle forme

cristalline, per l'assenza di un reticolo organizzato. Esempio: novobiocina.

Forme solvate (o idrate). Forme cristalline in grado di associare molecole di solvente (idrate se il

solvente è l'acqua). Esempio: ampicillina, esiste in forma anidra e in forma idrata.

7. Dimensioni particellari. Diverse proprietà chimico-fisiche di un farmaco possono essere

influenzate dalle dimensioni e dalla forma delle sue particelle. L'effetto delle dimensioni particellari

potrebbe non solo manifestarsi a carico delle proprietà chimico-fisiche della molecola ma, in alcuni

casi, anche sul suo comportamento biofarmaceutico. Esempio: fenobarbitale, effetto delle

dimensioni particellari sulla velocità di dissoluzione, all'aumentare delle dimensioni delle particelle

diminuisce la velocità di dissoluzione.

8. Compatibilità farmaco-eccipiente. La formulazione di una forma farmaceutica stabile ed

efficace dipende dalla scelta degli eccipienti da impiegare per facilitare la somministrazione,

promuovere il rilascio e la biodisponibilità, proteggere il farmaco dalla degradazione. Studi di

compatibilità tra i componenti della formulazione:

Interazioni farmaco-eccipienti

• Interazioni farmaco-farmaco

• Interazioni eccipiente-eccipiente

POLVERI FARMACEUTICHE

Cos'è una polvere? Un sistema solido, una dispersione di particelle solide in aria. E' un sistema

eterogeneo, perché è un insieme di particelle diverse tra di loro. → Sistema eterogeneo di particelle

disperse in aria.

Polveri per uso orale, per uso topico (talco), iniettabili (soluzioni o sospensioni estemporanee), per

inalazioni, semilavorati (una fase di lavorazione intermedia prima di arrivare all'ottenimento del

prodotto finito, utilizzati per granulati, capsule o compresse).

Proprietà fondamentali:

Forma delle particelle

• Dimensioni particellari

• Distribuzione dimensionale

• Area superficiale

Da queste proprietà fondamentali discendono le proprietà derivate:

Volume

• Densità

• Porosità

• Proprietà di flusso

Forma. Come si fa a quantificare la forma di una particella? Non si può perché sono generalmente

di forma irregolare. Generalmente le forme sono varie: cilindriche, discoidale, sferica, tabulare o

assolutamente irregolare. Nella maggior parte dei casi hanno forma decisamente irregolare. Si può

confrontare la forma di una particella con quella ideale di una sfera e si calcola quanto la forma

della particella in esame si discosta dalla forma sferica; questa valutazione viene fatta attraverso i

fattori di forma. Una particella non sferica, pur avendo volume e superficie ben precisi, non può

essere definita in modo univoco da un solo parametro. Si fa riferimento al diametro sferico

equivalente. Diametro della sfera con una caratteristica dimensionale correlata con quella della

particella in esame.

Diametro sferico equivalente:

d = Ø superficie = Ø della sfera con la stessa superficie

– s

d = Ø volume = Ø della sfera con lo stesso volume

– v

d = Ø proiezione = Ø della sfera con la stessa area di proiezione

– p

d = Ø di Stokes = Ø della sfera avente la stessa velocità di sedimentazione

– st

d = Ø setaccio = Ø della sfera che passa attraverso la maglia di un determinato setaccio

– sieve

Diametro aerodinamico. E' il diametro di una sfera di densità 1 g/cm³ che ha la stessa velocità di

· ρ

sedimentazione della particella in esame: d =d radice quadrato di , dove ds è il diametro di

ae s p

ρ

stokes e è la densità della particella. Particelle di forma diversa possono avere lo stesso diametro

p

aerodinamico, particelle di forma simile possono avere diametro aerodinamico diverso.

Distribuzione dimensionale. Non si può identificare una polvere con un unico valore di diametro

di dimensione, bisognerà assegnare un diametro medio e stabilire come l'insieme di queste

particelle si va a distribuire attorno a questo valore di diametro medio. Si costruiscono delle curve

di distribuzione:

In assi cartesiani

• Numero o peso delle particelle che corrispondono ad un certo intervallo dimensionale

• In funzione dell'intervallo stesso e del suo punto medio.

La curva di distribuzione può essere normale, e quindi Gaussiana, se è una curva simmetrica

rispetto al punto centrale. Questo non si verifica mai nel caso delle polveri. Quali sono i parametri

che ci permettono di calcolare queste curve di distribuzione?

Media: sommatoria/numero di campioni

• Moda: il valore più frequente

• Mediana: il valore che divide a metà la popolazione

Nel caso ideale media, moda e mediana coincidono. Nei casi reali avremo delle curve di

distribuzione scodate, quindi non simmetriche rispetto al punto medio. Cerchiamo quindi di

trasformare le curve scodate in curve che assomiglino il più possibile a curve gaussiane. Come

facciamo? Utilizzando le scale logaritmiche. Riportando la frequenza in funzione del logaritmo

della misura talvolta è possibile "normalizzare" la curva. 5 – 14 Ottobre 2011

I parametri utilizzati per costruire queste curve sono media e deviazione standard. Più la deviazione

standard è elevata più la curva sarà schiacciata e larga, più la deviazione standard è piccola più i dati

saranno stretti attorno alla media. Una distribuzione normale con una forma a campana simmetrica

rispetto al punto medio non è un caso reale. Nella maggior parte dei casi si ottengono curve

asimmetriche, media e deviazione standard non sono rappresentative della popolazione. Su queste

curve non possiamo usare media e deviazione, quindi cerchiamo di trasformare la curva in qualcosa

di regolare, trasportandola su una scala logaritmica. La frequenza rimane espressa nello stesso

modo, cambia la scala riportata sull'asse delle x, in questo caso la misura viene espressa in maniera

logaritmica. La curva è stata normalizzata.

Frequenza cumulativa %: per un determinato intervallo dimensionale, corrisponde alla somma dei

calori percentuali di quell'intervallo e dei valori percentuali degli intervalli minori. Ogni punto della

curva indica la frazione percentuale di particelle di diametro inferiore a quel valore. Queste curve si

possono costruire in due modi diversi. Possiamo avere curve definite sottomisura-undersize e curve

definite sovramisura-oversize.

Sulla base delle dimensioni le polveri ad uso farmaceutico vengono classificate in:

micronizzate (Ø tra 0,5-10 μm)

• finissime (sub-sieve range) Ø tra 10 – 50 μm

• fini Ø tra 50 – 100 μm

• grossolane Ø tra 150 – 1000 μm

• aggregate o granuli Ø tra 1000 – 3360 μm

Scopo dell'analisi granulometrica:

Stabilire le dimensioni particellari

• Stabilire come le particelle sono distribuite tra varie classi dimensionali

Metodi per determinare le dimensioni particellari. Abbiamo una serie di metodi e per ciascuno viene

riportato un range dimensionale che è quello più indicato.

Setacciatura (d ) Microscopio ottico e microscopio elettronico (d ) Metodi di sedimentazione

sieve p .

ultracentrifuga (dst). Metodo del cutter-cunter (d ). Metodo di assorbimento e permeabilità all'aria.

v

Granulometro light scattering (d ).

v

La scelta del metodo dipende fondamentalmente dalla natura della polvere che stiamo analizzando,

dall'impiego a cui la polvere è destinata e dalle dimensioni presunte delle particelle.

Setacciatura. Metodo più rapido e meno preciso. Vantaggi: semplice, non distruttivo, versatile e

poco costoso. Stabilisce il diametro setaccio. Polveri classificate in: fini, grossolane (Ø > 37 μm);

"sotto setaccio" (Ø < 37 μm). Nelle maglie del setaccio possono passare particelle con dimensioni

anche molto diverse, poiché sono irregolari. I setacci sono dei telai costituiti da maglie intrecciate

con aperture quadrate di dimensioni diverse a seconda del setaccio; sono costituiti da tessuti di

adatto filo metallico o altro materiale appropriato; i fili devono avere sezione uniforme e formare

maglie quadrate. L'area disponibile per setacciatura e lo spessore della maglia sono parametri che

definiscono il setaccio. I setacci vengono classificati ed indicati con un numero secondo l'apertura

delle maglie in μm. Come si procede per eseguire un'analisi mediante setacciatura?

Si pesa il campione di polvere.

• Si procede nella scelta dei setacci, che ovviamente sono più di uno.

• Si impilano i setacci mettendo sotto i setacci con le maglie più strette; il tutto viene chiuso

• sopra con un coperchio e sotto con un contenitore di recupero.

Si procede con la setacciatura utilizzando una macchina o manualmente. Le particelle si

• distribuiscono tra i vari setacci a seconda delle dimensioni.

Si stabilisce il tempo in cui la macchina che agita i setacci deve restare in funzione. Il tempo

• si stabilisce pesando la differenza in peso tra due setacci consecutivi, se questa è costante la

macchina può fermarsi.

I setacci vengono utilizzati in serie calibrate. Serie alternata: il rapporto tra l'apertura delle maglie

di due setacci adiacenti è pari a radice di 2. Serie continuata: il rapporto tra l'apertura delle maglie

di due setacci adiacenti è pari a radice quarta di 2.

Si procede facendo due setacciature. Grossolana: con setacci in serie alternata in modo da valutare

il range dimensionale, diametro minimo e diametro massimo. Fine: con setacci in serie continua.

Sul primo setaccio e nel contenitore finale non ci deve essere più del 5% del peso iniziale della

polvere perché se ce n'è di più abbiamo tutto sopra o tutto sotto e non avremo dei risultati

attendibili.

La media aritmetica fra apertura del setaccio in cui è trattenuta una data frazione di polvere e quella

del setaccio precedente. E' considerato il diametro medio della frazione di polvere trattenuta in quel

setaccio, quindi il metodo non può essere preciso! L'accuratezza dei risultati dipende da:

attrazione elettrostatica tra le particelle

• igroscopicità del materiale (aggregati che non passano attraverso le maglie)

• forma delle particelle e distribuzione dimensionale

Limiti di applicabilità: per particelle con Ø < 37 μm si devono usare setacci elettroformati, ottenuti

per trattamento elettrogalvanico, con ...

Microscopia. Ottica nella maggior parte dei casi o a scansione. Possiamo stabilire:

distribuzione granulometrica del campione

– forma delle particelle (poiché possiamo guardare)

– campione rappresentativo (prelievo con appositi campionatori a diverse altezze nel

– contenitore della polvere)

Come si procede? Si preleva il campione e si prepara un vetrino. Quindi il campione viene disperso

in un liquido in cui non si sciolga nemmeno parzialmente. Si esegue poi il conteggio e

classificazione delle particelle.

Dispersione del campione in un liquido viscoso (vaselina o glicerina). Non si devono formare

aggregati (tensioattivi come agenti disperdenti).

Osservazione del campione. Oculare del microscopio attrezzato con micrometro per misurare le

dimensioni delle particelle.

Conteggio e classificazione delle particelle.

Feret. D

Diametro di Feret. d =Ø istanza tra due linee immaginarie parallele tra di loro tangenti al

f

perimetro di una particella; orientata in modo casuale; perpendicolari alla scala micrometrica posta

sull'oculare. Ø Martin. L

Diametro di Martin. d = unghezza della corda che separa la particella in due aree

m

equivalenti.

Diametro di Feret e diametro di Martin sono dipendenti dall'orientamento delle particelle. Cosa che

non si verifica per il diametro di proiezione per il quale a seconda dell'orientamento scelto il

valore calcolato non cambia.

Esiste un vetrino con una griglia, le particelle vi si posizionano sopra e si possono confrontare i

rapporti dei diametri. Si selezionano uno alla volta i vari campi e si contano le particelle all'interno

di queste e per ciascuna si confrontano le dimensioni della particella con le dimensioni del cerchio

sopra. Metodo di analisi molto molto lungo. La stima del diametro si ottiene solo da due dimensioni

delle particelle, quindi manca la stima dello spessore. Metodo laborioso, alto numero di particelle

devono essere contate e misurate. L'alternativa moderna a questa tecnica un po' arcaica è

l'associazione al microscopio di un computer con un software in grado di fare le analisi:

analizzatore digitale di immagini.

Metodo di COULTER-COUNTER. Permette di misurare con un metodo conduttometrico il

volume delle particelle. Metodo conduttometrico: si registra una variazione di resistenza elettrica,

proporzionale al volume particellare; viene determinato il diametro volume; range molto ampio che

vaira tra gli 0.5 e i 1000 micron. Come funziona? Le particelle di polvere, sospese in una soluzione

elettrolitica (fisiologica: 0.9 di NaCl), vengono fatte passare attraverso un orifizio posto tra due

elettrodi. Il passaggio delle particelle provoca una variazione di conducibilità proporzionale al loro

volume. Ogni particella, al suo passaggio attraverso l'orifizio, sostituisce una certa quantità di

elettrolita → variazione della resistenza elettrica misurata tra gli elettrodi (corrente di fondo) →

impulsi proporzionali al volume particellare. Sospensione diluita, omogenea in un mezzo

conduttore (soluzione fisiologica o H O). Se il campione è idrosolubile si prepara soluzione satura,

2

si filtra e si risospende il campione in esame. Vantaggi: semplice, automatico, rapido. Limiti:

applicabile a campioni insolubili o poco solubili in acqua, formanti sospensioni omogenee, senza

aggregati. 6 – 18 Ottobre 2011

Sedimentazione. Ci permette di determinare il diametro facendo una valutazione sulla velocità di

sedimentazione delle particelle. In questo modo misuriamo il diametro di Stoke, il diametro della

sfera che ha la stessa velocità di sedimentazione della particella in esame. Per particelle in un range

tra i 5 e i 50 μm. Si basa sulla velocità di sedimentazione di una particella solida sospesa in un

liquido, questa tende a spostarsi dall'alto verso il basso spinta dalla forza di gravità,

contemporaneamente riceverà una spinta dal basso verso l'alto dovuta alla forza di Archimede.

Legge di Stokes, regola la velocità di caduta di corpi sferici in un mezzo liquido.

v = h/t = d² ρ-ρ ) g/18η.

st ( 0

v: velocità di sedimentazione. h: altezza di precipitazione. t: tempo. d: diametro delle particelle.

η:densità del mezzo. ρ: densità delle particelle. ρ : densità del mezzo. g: accelerazione di gravità.

0

Al diminuire del diametro diminuisce la velocità di sedimentazione. E' valida solo per sospensioni

diluite di particelle sferiche, insolubili ed inerti nel liquido di dispersione.

Metodi basati sulla sedimentazione:

Pipetta di Andreasen. Cilindro graduato con tappo a smeriglio nel quale è saldata una pipetta da 10

mL. Metodo semplice, diretto, applicabile solo a sospensioni diluite (<2%), lunghi tempi di

esecuzione, la polvere deve essere insolubile nel liquido. Si riempie la pipetta con il solvente

selezionato; distribuisco la polvere, esattamente pesata, sulla superficie del liquido e agito

leggermente; ad intervalli di tempo prestabiliti e regolari prelevo 10 mL di liquido in cui determino

la quantità di polvere presente (per essiccamento e pesata, per centrifugazione o con metodi

chimici); ricavo il Ø di Stokes (conosco così il peso delle particelle aventi un certo Ø di Stokes);

dopo ogni prelievo h diminuisce, la nuova altezza sarà inserita nella legge di Stokes e insieme al

tempo di prelievo permetterà di ricavare un nuovo diametro.

Granulometro laser light scattering. Si basa sullo scattering (sulla diffusione della luce laser)

quando questa interagisce con una particella. La luce viene diffratta da una particella con un angolo

che è inversamente proporzionale al volume della particella stessa. Un rivelatore di luce laser

analizza l'intensità della luce diffratta. Le particelle vengono fatte passare attraverso il raggio laser

per caduta libera o spinte da un getto di aria compressa, il campione può essere sospeso in un

liquido e fatto circolare in una cella posizionata sul cammino del laser. Modello per particelle di

dimensioni molto maggiori della lunghezza d'onda del raggio incidente (fino ad un micron). La luce

viene diffratta deviando il raggio di un angolo la cui ampiezza dipende dalle dimensioni particellari.

Al diminuire delle dimensioni particellari aumenta l'angolo di diffrazione. Otteniamo un grafico ad

onda con sull'asse delle x i numeri di detector e sull'asse delle y l'intensità della luce; attraverso una

serie di equazioni questi segnali vengono convertiti in misure → sull'asse delle x avremo il diametro

in micron e sull'asse delle y la % di particelle responsabile di ciascun blocco di segnale registrato.

AREA SUPERFICIALE. E' la somma dell'area superficiale delle particelle e di quella dei pori,

riferita all'unità di massa o all'unità di volume. Aumenta col diminuire delle dimensioni delle

particelle. Area totale che la polvere espone all'ambiente circostante: area della superficie esterna

(forma, dimensioni) e area dei pori (porosità delle particelle). E' importante valutare questa

proprietà perché è uno dei parametri che influenza la velocità di dissoluzione, quindi di

fondamentale importanza da un punto di vista biofarmaceutico. Può essere riferita alla polvere

misurata in unità di volume o in unità di peso. Come si misura? Con due metodi: metodo di

permeabilità all'aria (apparecchio di Fischer) e metodo di gas adsorbimento.

Permeabilità all'aria. Un gas permea uno strato di polvere con velocità inversamente

proporzionale all'area superficiale totale esposta al gas.

> area superficiale

> resistenza al flusso

< velocità di permeazione

Il metodo valuta la resistenza offerta dal letto di polvere al passaggio di una corrente di gas. La

determinazione sperimentale dell'area superficiale consiste nell'andare a misurare il tempo

necessario a un dato volume di gas per passare attraverso un letto di polvere.

Apparecchio di Fisher. Viene caricato il campione di polvere in posizione centrale, viene fatto

passare un gas nel sistema di tubi, il gas viene asciugato prima che arrivi a passare sul letto di

polvere, si misura attraverso una variazione di pressione il tempo che il gas impiega ad attraversare

il letto di polvere. Attraverso delle equazioni il tempo viene convertito in area superficiale.

Metodo di gas adsorbimento. Si misura il volume di gas adsorbito dalla polvere per la formazione

di un film monomolecolare. L'adsorbimento fisico del gas è il risultato delle interazioni deboli

(forze di Van der Waals) che si instaurano tra le molecole del gas e la superficie adsorbente della

polvere. Con opportune equazioni matematiche si risale all'area superficiale del campione. Nella

maggior parte dei casi si utilizza azoto (l'elio per esempio, pur essendo inerte, non forma legami ed

è troppo piccolo).

Tra le proprietà derivate ricordiamo il volume. Quando si parla di volume di una polvere bisogna

far attenzione a che volume si fa riferimento. Se mettiamo una polvere in un baker calcoliamo il

volume delle particelle solide, ma anche quello degli spazi vuoti (interparticellari e intraparticellari).

Il volume si ricava in base a come la polvere si dispone una volta versata nel contenitore, avremo

due disposizioni limite: disposizione cubica, spazio libero tra sfera e sfera è massimo (pari al 48%

dello spazio totale); disposizione romboedrica, spazio libero tra sfera e sfera è minimo (pari al

16% dello spazio totale). Nella realtà delle cose questi due casi limiti non si verificano mai, nella

realtà si verifica una situazione intermedia tra le due.

Volume vero: occupato dal materiale senza spazi vuoti.

Volume vuoto: spazi vuoti interparticellari e intraparticellari.

Volume granulare: spazio occupato dal materiale e dagli spazi intraparticellari.

Volume apparente o volume al versamento (bulk): tutti gli spazi (volume vero + volume vuoto).

Volume di assestamento (tapped): misurato sottoponendo la polvere a movimenti ritmici (la polvere

viene impaccata, gli spazi vuoti vengono minimizzati).

Il volume apparente sarà sempre maggiore del volume di assestamento.

Altra proprietà derivata è la densità. m/v (g/mL).

ρ : densità bulk (densità vera + densità spazi vuoti)

b

ρ : densità granulare (densità vera + densità spazi intraparticellari)

g

ρ : densità vera.

v

In genere le polveri di uso farmaceutico hanno densità = 0.5-1.

Tra le proprietà derivate abbiamo la porosità, la percentuale di spazio corrispondente al volume dei

pori nella polvere.

Porosità totale: ε = (V – V / V ) 100

b v b

: ε

Porosità intraparticellare = (V – V / V ) 100

intra g v g

ε

Porosità interparticellare: = (V – V / V ) 100

inter b g b

Determinazione del volume vero tramite picnometro a elio. Misura il volume occupato da una nota

massa di polvere equivalente al volume di gas spostato dalla polvere. Si usa l'elio perchè è un gas

inerte, non viene assorbito dalle particelle, ha basso PM e quindi è in grado di penetrare negli spazi

inter e intraparticellari. Come funziona lo strumento?

Taratura: riempio completamente il picnometro (volume noto) con He e misuro la pressione

esercitata dal gas (P1); introduco il campione di polvere esattamente pesato e degaso per allontanare

il gas eventualmente adsorbiti sulle particelle di polvere; introduco He fino al raggiungimento del

valore di pressione P1 e misuro il volume di gas necessario a raggiungere quel valore di pressione.

Il secondo tipo di picnometro (a liquido, solitamente mercurio) misura il volume di liquido che è

sostituito da un campione di polvere. Limiti: la polvere deve essere insolubile nel liquido utilizzato;

il liquido deve essere poco volatile ma sufficientemente mobile da penetrare negli spazi tra le

particelle.

Ultima proprietà derivata è la proprietà di flusso, definita dall'angolo di riposo, dalla velocità di

flusso e dall'assestamento della polvere. Lo scorrimento di una polvere lungo un piano inclinato o

attraverso un orifizio sotto l'effetto dell'attrazione gravitazionale viene chiamato flusso. Se abbiamo

a che fare con una polvere scorrevole, il cono che si forma sarà largo e basso perché le particelle

tenderanno a scappare; se abbiamo a che fare con una polvere poco scorrevole, prevarranno le forze

di adesione tra particella e particella o tra particella e contenitore, e il cono sarà alto e stretto. Le

proprietà di flusso di una polvere dipendono dalle caratteristiche delle particelle che costituiscono la

polvere: in base alla maggiore o minore capacità di scorrere le polveri possono essere classificate

come coesive o scorrevoli. Il flusso regolare di una polvere è fondamentale (uniformità ei

riempimento della camera di compressione, capsule, flaconcini....). Si determinano in termini di

angolo di riposo, velocità di flusso e assestamento.

Angolo di riposo: angolo formato fra la superficie di un letto di polvere ed il piano orizzontale di

appoggio sul quale la polvere viene versata. Tanto più l'angolo di riposo è piccolo tanto più la

polvere scorre bene. (eccellente 25-30°, estremamente scadente >66°). Come misuriamo l'angolo?

Facciamo riferimento alla base e all'altezza del cono: tgα = h / r (h è l'altezza, r il raggio del cono).

Metodi per la determinazione dell'angolo di riposo.

Altezza del cono fissa. Dal punto di vista pratico facciamo passare la polvere attraverso un imbuto

che teniamo fisso, quindi cambia la base del cono. Possiamo invece tenere fissa la base del cono,

facendo per esempio cadere la polvere dall'imbuto in un contenitore a basse fissata. Possiamo

lavorare con un piano inclinato, facendo scorrere la polvere sul piano in funzione di come si ferma

calcoliamo l'angolo. Abbiamo poi il metodo del cilindro rotante (unico metodo dinamico): il

cilindro viene fatto ruotare e misuriamo l'angolo in base alla taratura presente sul cilindro. Abbiamo

a disposizione il metodo a ghigliottina: un parallelepipedo viene riempito dalla polvere, una parete è

mobile, quindi sollevandola la polvere esce dal contenitore lasciando un angolo diverso in base alle

proprietà di flusso della polvere stessa. Citiamo poi il metodo a cratere: mettiamo la polvere in un

contenitore con un tappo sul fondo, togliamo il tappo e calcoliamo l'angolo di riposo in base alla

polvere rimanente nel contenitore. Abbiamo anche il metodo a piattaforma: mettiamo una

piattaforma in un contenitore che provvederemo a svuotare tramite un tappo simile a quello di

prima, calcoliamo poi l'angolo in base al cono che si forma sulla piattaforma.

Velocità di flusso. Si determina la capacità di polveri e di granuli a scorrere verticalmente in

condizioni definite. Il campione di polvere accuratamente pesato si introduce in un imbuto, tenuto

chiuso alla base. Si sblocca l'apertura e si determina il tempo impiegato dal campione a defluire

dall'imbuto. Se una polvere scorre bene ci mette poco tempo a svuotare l'imbuto ed è in grado di

farlo spontaneamente semplicemente sotto la spinta della forza di gravità.

Assestamento. 10-500-1250 colpi. Se tra V e V la differenza è > 2mL si effettuano altri 1250

500 1250

colpi. Volume in bulk e volume tapped. Indice di CARR (%) (indice di comprimibilità). (Vbulk –

Vtapped) / Vbulk x 100. Se < 15%, buone proprietà di scorrimento; se >25%, cattive proprietà di

scorrimento. 7 – 20 Ottobre 2011

Si possono modificare alcune delle proprietà fondamentali, per esempio la forma delle particelle

(avendo a che fare con delle forme irregolare si possono trasformare in forme sferiche), le

dimensioni (sia dal grande al piccolo che dal piccolo al grande; cambiando le dimensioni si va ad

influire anche sull'area superficiale), la porosità (si può sottoporre il prodotto a liofilizzazione) e le

proprietà di flusso (da un punto di vista tecnologico, per esempio aumentando le dimensioni delle

particelle che quindi diminuiscono la tendenza ad aderire le une con le altre; oppure da un punto di

vista formulativo aggiungendo eccipienti in grado di migliorare le proprietà di flusso, i

fluidificanti). L'obiettivo è caratterizzare la polvere per capire se bisogna utilizzarla così com'è o se

è necessario fare degli interventi tecnologici specifici per migliorare queste caratteristiche.

Fanno parte delle preparazioni solide i GRANULATI. E' un processo tecnologico con cui si

trasforma una polvere fine o una miscela di polveri in un granulato formato da tanti piccoli

agglomerati di dimensioni maggiori rispetto a quelle delle particelle costituenti la massa iniziale. Si

ottengono particelle con forma più regolare e dimensioni maggiori. Impieghi:

Semilavorato usato nella preparazione di compresse

• Forma farmaceutica ad uso orale ripartita in bustine

• Prodotto solido ripartito in capsule

• Prodotto utilizzato per la preparazione estemporanea di soluzioni e sospensioni

Perché diventa necessario granulare?

Per prevenire la separazione dei componenti di una miscela. Basato sul requisito

• fondamentale di omogeneità. Processo di segregazione: le particelle si separano in funzione

delle loro dimensioni e della loro densità: le più piccole si dispongono sul fondo mentre le

particelle più grandi si dispongono sopra alle più piccole. Per garantire omogenea

distribuzione farmaco/eccipienti. Se non granuliamo si ha segregazione e quindi magari sul

fondo principio attivo e sopra solo eccipienti, granulando ogni granulo conterrà farmaco ed

eccipienti in rapporti omogenei. I granuli devono avere tutti dimensioni confrontabili.

Per migliorare le proprietà di flusso. Forma sferica, aumento dimensione dei granuli,

• aumento della densità. Ripartizione, assestamento, comprimibilità. Vale sia per i

semilavorati che per le forme farmaceutiche finite, se il granulato non scorre bene tenderà di

ad appiccicarsi alle pareti non garantendo un risultato omogeneo delle buste.

Ridurre la frazione di polvere fine. Riduzione del rischio di dispersione di polveri

• nell'ambiente.

Cosa contiene un granulato oltre al principio attivo? Non si granula mai un principio attivo da solo.

Si granula il principio attivo addizionato di uno o più eccipienti. Quali eccipienti? Si utilizzano

DILUENTI per aumentare il volume di quello che viene lavorato, si aggiungono in quantità tanto

maggiore quanto minore è il dosaggio del farmaco. Cosa si usa come diluente? L'amido, polvere

bianca inodore e insapore, basso costo, molto usato e di varia provenienza: patate, riso, mais e

frumento; è un polimero del glucosio costituito da amilosio (lineare) e amilopectina (ramificato). Il

lattosio si utilizza in forma monoidrata, ha scarse proprietà di flusso e una buona solubilità in acqua

(glucosio più galattosio); abbiamo però il problema delle intolleranze, motivo per il quale

ultimamente viene preferita la sua sostituzione. La cellulosa microcristallina AVICEL, una

cellulosa purificata e parzialmente depolimerizzata, idrofila e insolubile in H O e in solventi

2

organici, ha una granulometria molto importante perché influenza le proprietà di flusso; la cellulosa

è un polimero costituito da molecole di glucosio. Il mannitolo, una polvere cristallina, bianca,

inodore, di sapore dolce e con un buon gusto rinfrescante, non è igroscopico, ha un'alta stabilità al

calore, costoso (può dare effetto lassativo in grandi quantità). Il saccarosio (glucosio più fruttosio),

una polvere cristallina, inodore, di sapore dolce e molto igroscopico con qualche problema:

incrementa le calorie assunte, è cariogeno, non è adatto a tutti (diabetici per esempio) e da un punto

di vista tecnologico potrebbe dare problemi inf ase di lavorazione perchè se surriscaldato tende a

caramellare; è però molto economico. Poi le polveri minerali inerti, insolubili: CaHPO 2H O

4 2

(calcio idrogeno fosfato bi-idrato); il caolino (silicato di alluminio); MgO (ossido di magnesio);

MgCO (carbonato di magnesio).

3

Tra gli eccipienti dei granulati abbiamo i DISGREGANTI. Perché? Favorisce il processo di

disgrega<ione, in particolare nel caso specifico di una granulato favorisce la disgregazione dei

granuli in particelle fini. Come agisce? Con diversi meccanismi che avvengono non in fase di

lavorazione ma a contatto con il fluido biologico. Per meccanismo di swelling, rigonfiamento,

sostanze idrofile ma non idrosolubili che rigonfiano in presenza di H O. Particella di amido messa

2

in acqua; rigonfiamento; rottura della particella di amido; liberazione delle due particelle di

amilosio e amilopectina. Per meccanismo di wicking, a contatto con l'acqua si creano all'interno

della struttura dei pori nei quali entra l'acqua che determina la rottura del granulo. Per meccanismo

di deformazione, in fase di preparazione del granulato il disgregante cambia forma portando alla

disgregazione. Per meccanismo di repulsione, cambiamento delle cariche che respingendosi

portano alla disgregazione; resine a scambio ionico. Il disgregante può essere intragranulare

(aggiunto con i diluenti disintegra i granuli) o extragranulare (aggiunto sul granulato secco).

Altri eccipienti usati nei granulati sono i LEGANTI. Metodi di granulazione: a secco o a umido. A

secco: si ottiene tramite precompressione o compattazione, si utilizza un legante che è allo stato

solido; il legante va ad inserirsi tra le particelle della miscela di polveri e grazie alle sue

caratteristiche è in grado di formare dei legami tra queste particelle tali da tenerle unite a formare un

granulo. Quali sono i meccanismi di aggregazione? Riarrangiamento particellare, induce delle

deformazioni plastiche, può creare frammentazione o legami veri e propri (); non tutte le sostanze e

non tutti i leganti possono essere utilizzati in un processo di lavorazione a secco, ma solo questi in

grado di soddisfare tutti questi 4 requisiti. Sono legami fisici tra le particelle (legami di

interconnessione), legami chimici deboli tipo Van der Waals tra le particelle (legami coesivi) e

parziale fusione e risolidificazione. Il legante agisce in fase di lavorazione. Per la lavorazione a

secco si usano il lattosio spray-dried e la cellulosa microcristallina (come diluente o legante a

seconda delle diverse quantità di utilizzo). Passaggi previsti per la granulazione a secco:

Miscelazione. Principio attivo ed eccipienti (diluenti/leganti/disgreganti)

– Precompressione (slugging) o compattazione. La massa di polvere viene compattata a

– formare grosse formelle chiamate "slugs" impiegando rulli compattatori (deformazione per

compressione). Queste formelle possono avere l'aspetto più o meno delle lasagne.

Sgranatura e setacciatura. Gli slugs vengono frantumati ottenendo dei granuli che poi

– vengono setacciati per avere la granulometria desiderata.

Il processo a secco è usato per principi attivi sensibili a calore e umidità. Quello che otteniamo è sì

un granulato i cui agglomerati non hanno una forma prettamente regolare. Una forma più regolare si

ottiene con un processo di lavorazione a umido. Nella lavorazione a umido il legante non è più

solido ma è una soluzione. La miscela di polveri viene bagnata in maniera omogenea con una

soluzione legante costituita da un solvente in cui è disciolto un polimero con azione legante. In

questo caso il processo prevede che la miscela di polveri che è in continuo movimento venga

bagnata da una soluzione legante che può essere versata gradualmente o spruzzata; questa essendo

spalmata su tutte le particelle forma dei ponti liquidi tra le particelle e le rende coese; il processo

prevede successivamente la trasformazione di questi ponti liquidi in ponti solidi facendo evaporare

il solvente presente nella soluzione legante; la presenza del ponte solido fa sì che le particelle siano

unite a formare un granulo. In funzione di quanto queste particelle vengono bagnate e di quanto

lungo è il processo di bagnatura, si formeranno dei granuli di dimensioni più o meno grandi. La

soluzione legante va aggiunta poco alla volta mantenendo la miscela di polveri in movimento. La

miscela passa attraverso varie fasi. La prima è la fase pendolare nella quale viene bagnata dalla

soluzione e comincia a formare ponti liquidi molto sottili, la fase che prevale tra le particelle rimane

ancora l'aria, il granulo non ha ancora la forma ottimale, la resistenza meccanica né la densità

giusta. Dalla fase pendolare si va alla fase funicolare nella quale i ponti liquidi diventano più

consistenti, il granulo comincia ad assumere la forma definitiva, aumenta la sua resistenza

meccanica e la sua densità anche se non siamo ancora nelle forme ottimali perché abbiamo un

bilanciamento tra fase aria e ponti liquidi. Si passa poi alla fase ottimale, la fase capillare nella

quale le particelle solide sono tenute insieme solo ed esclusivamente da ponti liquidi, il granulo ha

la sua forma definitiva, ha raggiunto la resistenza meccanica e la densità adeguate, questa è la fase

ottimale che si deve raggiungere. Se eccedo con l'aggiunta della soluzione legante vado a trovarmi

nella fase a goccia o sospensione in cui le particelle non sono unte da ponti liquidi ma sono sospese

all'interno della soluzione legante. Se mi fermo a uno stadio precedente la fase capillare rischio di

ottenere un granulato troppo fragile e friabile. Riepilogando la soluzione legante forma ponti liquidi

tra le particelle e poi per evaporazione del solvente (essiccamento) si formano ponti solidi.

Un altro meccanismo di granulazione che rientra nel gruppo della granulazione a umido ma che non

prevede l'utilizzo di una soluzione legante è la granulazione per fusione (melt granulation). Il

legante è un eccipiente bassofondente (temperature che variano dai 50 ai 70 ai 100 ° C, non oltre

perché temperature troppo alte potrebbero creare problemi alla molecola in fase di preparazione),

che usato allo stato fuso forma ponti liquidi fra le particelle; per solidificazione si formano ponti

solidi che tengono unite le particelle. Le fasi di un processo di granulazione a umido sono

Macinazione. Macino el polveri che ho selezionato per avere una maggior superficie di

– contatto, le particelle fini si agglomerano meglio per azione della soluzione legante.

Miscelazione. Miscelo le polveri con diluenti e disgreganti intragranulari. Ho pronta la

– miscela di polveri che devo granulare.

Umidificazione della miscela. Lenta aggiunta della soluzione legante per creare ponti

– liquidi tra le particelle; la miscela deve essere bagnata in modo omogeneo. La soluzione

legante può essere aggiunta tramite spruzzatura o gradualmente poco alla volta facendola

cadere a filo d'olio.

Soluzioni leganti sono costituite dal legante che è un polimero e dal solvente che si sceglie sulla

base della tossicità, della volatilità (deve essere volatile) e del tempo di essiccamento. Solvente

principale è l'acqua che non è tossica ma può idrolizzare alcuni principi attivi e ha lunghi tempi di

essiccamento quindi dà tempi di lavorazione troppo lunghi. Si ripiega su solventi organici che

talvolta sono tossici, con tempi di essiccamento brevi e che diventano indispensabili quando si ha a

che fare con farmaci termolabili o sensibili all'umidità. Generalmente si utilizzano etanolo e

isopropanolo. Quando si lavora con questi solventi bisogna calcolare la percentuale di solvente

residuo e accertarsi che siano entro i limiti consentiti. Si possono utilizzare anche soluzioni

idroalcoliche. Cosa si combina a questi solventi? Una serie di eccipienti, i polimeri legnati, che

vengono divisi in:

solubili in acqua: gomma arabica, saccarosio (sciroppo di saccarosio), gelatina,

– metilcellulosa, amido (salda d'amido), polivinilpirrolidone (PVP) lineare

solubili in solventi organici: etilcellulosa, PVP lineare (solubile sia in acqua che in solventi

– organici).

Procediamo ora con le fasi della granulazione a umido:

Granulazione vera e propria. La massa umida ottenuta dopo la fase di umidificazione

– viene estrusa attraverso una griglia. La dimensione dell'apertura della maglia della griglia

determinerà le dimensioni del granulato. A questo punto abbiamo di fronte un granulato che

però è ancora umido, particelle sono tenute insieme da dei ponti che al momento sono

ancora liquidi. I ponti devono diventare solidi. Si possono ottenere granuli con dimensioni e

forme diverse: alcuni perfettamente tondeggianti, altri cilindriche più o meno grandi.

Comunque le forme sono molto precise e regolari.

Essiccamento. Il solvente viene fatto evaporare e i ponti liquidi diventano solidi.

– Essiccamento statico o dinamico, cambia l'apparecchiatura che utilizziamo e la qualità del

risultato ottenuto. Si parte asciugando inizialmente la parte più esterna del granulo e mano a

mano si procede verso l'interno. Se non si osservano i tempi e le metodiche si rischia di

bruciacchiare la particella. Essiccamento statico. Si utilizza un essiccatore statico che non è

niente di diverso da una stufa a circolazione d'aria. La stufa è dotata di vassoi, il materiale

viene caricato all'interno dei vassoi posizionati all'interno della stufa. Come vantaggio ha il

basso costo, come svantaggi i lunghi tempi e l'essiccamento potrebbe non essere omogeneo.

Il solvente migra per capillarità dall'intero verso la superficie, potremmo formare una

"crosta" superficiale con una massa umida in profondità. 8 – 24 Ottobre 2011

Essiccamento dinamico. Si chiama essiccatore a letto fluido. Su una griglia inferiore il

• materiale da essiccare si insuffla aria calda da sotto che solleva il materiale e lo fa

svolazzare. Il granulato bagnato va incontro ad essiccamento dei ponti liquidi. In alto ci sono

filtri che evitano la dispersione del materiale. Il processo è finito quando l'aria in entrata ha

la stessa temperatura dell'aria in uscita. Quando il processo inizia la temperatura dell'aria in

entrata è più alta di quella in uscita perché il calore si perde per l'essiccamento. Quando il

materiale è essiccato le temperature sono uguali. Vantaggi: sistema rapido per il getto d'aria

e automatico; essiccamento omogeneo, versatile oltre ad essiccare il materiale lo miscela e

lo granula. Svantaggi: sviluppo di cariche elettrostatiche, esplosioni e scoppi.

Per utilizzare l'essiccamento dinamico bisogna:

Miscelazione. Le dimensioni particellari di principio attivo ed eccipienti devono essere

• →

simili. Li si sulla griglia miscelazione con getto d'aria fredda.

Nebulizzazione. Carichiamo la soluzione legante che viene nebulizzata sulla polvere che si

• sta ancora muovendo per azione dell'aria fredda. Si formano aggregati particellari: i granuli.

La dimensione dipende dalla concentrazione della soluzione legante, dalla sua capacità di

tenere insieme le particelle e dalla velocità di nebulizzazione.

Essiccamento. Soffio aria calda ferma la nebulizzazione. I ponti liquidi diventano ponti

• solidi.

Setacciatura. Deve avvenire a secco. Definiamo in modo più preciso la granulometria.

Possiamo avere granulati semplici o più elaborati:

Effervescenti. Sono forme farmaceutiche solide per essere sciolte/disperse in acqua prima

• della somministrazione. Contengono acido citrico/tartarico/altro e carbonati bicarbonati che

in acqua reagiscono a dare CO . Se il materiale non è ben conservato la reazione avviene ma

2

molto più lentamente rovinando il prodotto.

Granulati rivestiti. Ciascun granulo è rivestito da uno o più strati di eccipienti come

• gomme o polimeri con funzione di protezione.

Granuli a rilascio modificato. Sistemi solidi con eccipienti che sono in grado di modulare

• la velocità con cui il farmaco viene liberato dalle forme farmaceutiche. Ci sono sistemi a

rilascio immediato e sistemi a rilascio controllato: eccipienti che regolano sito e tempo di

rilascio.

Granuli gastroresistenti. Sistemi che riescono a passare indenni dal tratto gastrointestinale

• liberando il principio attivo nell'intestino. Devono resistere ai fluidi gastrici (pH ed enzimi).

La cosa più semplice è rivestire i granuli con materiale gastroresistente: insolubile in

ambiente acido, solubile in ambiente neutro (intestinale)Eccipienti: cellulosa acetoftalato e

derivati met

Controlli sui granulati.

Titolo principio attivo. Quanto principio attivo c'è nel granulato: stabiliscono esattamente il

• peso di quello che devo preparare, ovvero la quantità di granuli da dosare.

Distribuzione granulometrica mediante setacciatura.

• Forma

• Porosità. Per area superficiale e velocità di diffusione.

• Bagnabilità. Per disgregazione

• Friabilità. Livello accettabile: se è eccessivo i granuli si rompono.

• Umidità residua. Essiccamento avvenuto correttamente?

• Volume, densità

• Proprietà di flusso

COMPRESSE. Forme farmaceutiche solide contenente ciascuna una dose certa di uno o più

principi attivi. Ottenute per compressione di volumi uniformi di cellule. Somministrazione: orale,

deglutizione (intera), masticate, disciolte o disperse prima della somministrazione trattenute in

bocca. Cambia a seconda del tipo di formulazione. Le forme farmaceutiche orali: compresse (75%,

più diffuse in assoluto) e sciroppi. Vantaggi: bassi costi di produzione, facile preparazione, alta

compliance del paziente, alta stabilità di quanto veicolato, dosaggio accurato, rivestibili (mascherare

sapori, protezione da luce e umidità), versatili (rilascio controllato). Svantaggi: deglutizione

(paziente cosciente), non adatto se il farmaco è resistente alla compressione, molto sensibile a luce e

umidità, alta concentrazione a livello gastrico (sistemi a rilascio immediato), ridotta efficienza di

degradazione.

Compresse non rivestite: superficie rivestita a contatto con la soluzione si disgrega.

• Nell'esempio non rivestite e monostrato.

Compresse non rivestite multistrato: mascherare sapore sgradevole, si usano se non si può

• rivestire (incompatibilità eccipienti), separazione sostanze incompatibili. Rilascio con

tempistiche differenti.

Compresse rivestite:

• Compresse effervescenti: sostanze acide e carbonati, disperse in acido.

• Compresse masticabili: dimensioni maggiori, eccipienti con gusto gradevole, forma.

• Compresse solubili o dispersibili: devono essere divise in parti prima della

• somministrazione.

Compresse orosolubili: non rivestite, si disperdono rapidamente nella bocca prima di essere

• deglutite. A rilascio immediato. Effetto sistemico. Comparsa effetto terapeutico molto

veloce.

Compresse sublinguali: assorbimento tramite mucosa sublinguale, azione rapida, liberazione

• del principio attivo veloce. Minuscole compresse.

Compresse gastroresistenti: vedi sopra.

• Compresse a rilascio modificato: vedi sopra.

Vie di somministrazione: orale, buccale, sublinguale, vaginale, innesto sottocutaneo (sterili).

Quali sono gli eccipienti? Diluenti, leganti, lubrificanti, disgreganti, coloranti, aromatizzanti e

adsorbenti. Dipendono ovviamente da che compressa vogliamo ottenere.

DILUENTI. Per ottenere una massa [...]. Essenziale per compresse a dosaggi molto bassi (es. 5

mg). Requisiti: economico, non igroscopico, buone proprietà di flusso, inerti e buona

comprimibilità. Lattosio: (glucosio-galattosio), stabile, solubile, proprietà di scorrimento non

ottimali, troppo costoso, alcuni sono intolleranti. Saccarosio: (glucosio-glucosio), molto usato per

compresse masticabili, igroscopico, appiccicoso, cariogeno, non va bene per i diabetici e dà

problemi in compressione. Mannitolo: compresse masticabili e orosolubili, lassativo. Amido:

amilosio e amilopectina, buon diluente, disgregante, lubrificante, assorbente. Cellulosa

monocristallina: diluente e disgregante, usato molto per compressione diretta. CaHPO · 2H O:

2 2

abrasivo, stabile, buone proprietà di flusso. Talco silicato idrato di magnesio. MgCO3.

LEGANTI. Mantengono coese le particelle di polveri usati allo stato secco

[...]

LUBRIFICANTI. Specifici nella realizzazione di compresse e capsule, prevengono l'adesione tra

polveri e polveri e tra polveri e apparecchiatura.

Lubrificanti propriamente detti : agiscono tra due superfici. Acido stearico (C:18), magnesio

• stearato (lubrificante per eccellenza), calcio stearato, paraffina liquida. Si usano a basse

concentrazioni (<1%) perché può peggiorare le caratteristiche biofarmaceutiche della

polvere/compressa --> si diminuisce la bagnabilità

Glidanti: riducono [...]. Migliorano le proprietà di flusso, ottimi reagenti di scorrimento.

• Talco (1-2%), silice

Antiaderenti : prevengono adesione tra le polveri e l'apparecchiatura. Talco, stearati, amido.

• Solubili. PEG 4000/PEG 6000 (il numero indica il ), Na...., Na.... 9 - 25 Ottobre 2011

I purificanti sono nella maggior parte dei casi sostanze di natura lipofila. La regola è aggiungerne in

quantità sufficienti per svolgere effetto lubrificante ma non esagerare perché si potrebbe andare a

modificare e alterare in maniera negativa le performance biofarmaceutiche del sistema. Se

aggiungiamo lubrificante in eccesso succede che la nostra compressa aumenta il contenuto di

materiale lipofilo all'interno della compressa. Questo comporta una riduzione della bagnabilità del

sistema quindi un rallentamento della disgregazione e della velocità di distribuzione del sistema. Se

aggiungiamo lubrificante in percentuale eccessiva questo non è più ing rado di svolgere la sua

azione. Per esempio, tra i lubrificanti ci sono i glidanti (agenti di scorrimento) quegli eccipienti

utilizzati per migliorare le proprietà di flusso di una miscela di polveri. Se ne aggiungiamo una

quantità eccessiva il glidante rallenta la velocità di flusso.

In che fase della lavorazione si aggiungono i lubrificanti? Per gli altri eccipienti è abbastanza

indifferente, ma nel caso dei lubrificanti questi vengono aggiunti alla fine perché risente molto

dell'effetto di miscelazione.

DISGREGANTI. Hanno la funzione di promuovere il processo di disgregazione in seguito al

contatto della compressa con l'acqua. Svolgono la loro azione contrastando le forze di coesione

all'interno del compatto e l'azione del legante in modo da permettere la rottura della compressa e la

successiva dissoluzione del principio attivo veicolato. Solo quando il farmaco è completamente

disciolto quest'ultimo può essere assorbito. Schematicamente cosa succede alla compressa quando

entra in contatto con acqua? Si osserva il rigonfiamento delle particelle, la separazione degli altri

componenti e viene favorita la rottura del compatto. Meccanismo d'azione dei disgreganti.

Rigonfiamento (swelling): a contatto con acqua rigonfiano e determinano rottura del

– compatto

Bagnamento (wicking): favoriscono l'ingresso di acqua nella compressa che esercita una

– pressione idrostatica

Deformazione: in fase di compressione vengono deformati e in seguito al contatto con

– acqua recuperano forma e volume originali causando rottura della compressa

Repulsione: in seguito al contatto con l'acqua si formano cariche che respingendosi

– provocano la rottura del compatto

Quali sono i disgreganti? Si dividono in due grandi gruppi: disgreganti di prima generazione o di

seconda generazione (superdisgreganti).

Disgreganti di prima generazione. Amido: si usa in concentrazioni del 5-10% circa, agisce

attraverso un meccanismo di canalizzazione e swelling; ha un buon potere disgregante ma deve

essere utilizzato in percentuali abbastanza elevate.

Disgreganti di seconda generazione (superdisgreganti). Si usano in concentrazioni relativamente

basse (2-3%). Amido pregelatinizzato, sodio amido glicolato (Explotab), cellulosa microcristallina

(Avicel), sodio carbossimetilcellulosa crosslinkata (AcDiSol), polivinilpirrolidone crosslinkato

(Polyplasdone XL), silicato di magnesio e alluminio (Veegum). Quando utilizziamo un

superdisgregante dobbiamo essere sicuri di rientrare nei tempi di disgregazione dettati dalla

Farmacopea pur utilizzando una concentrazione molto bassa di disgregante.

Le miscele effervescenti composte da: acido organico + carbonati o bicarbonati. In presenza di

acqua svolgono azione disgregante, infatti liberano CO2 che crea pressione all'interno della

compressa determinandone la rottura. I tensioattivi (coda lipofila e testa polare idrofila)

(sodiolaurilsolfato, tween...) favoriscono il processo di disgregazione grazie alla loro azione

bagnante; sono usati in piccole concentrazioni (0,5-1%) e soprattutto in presenza di sostanze

idrofobe (poiché sono anfoteri).

COLORANTI. Vengono aggiunti alla formulazione per: migliorare l'estetica; controllare il

processo produttivo (ci permette di sapere se abbiamo lavorato in maniera corretta ed abbiamo

ottenuto un prodotto omogeneo); distinguere prodotti diversi (ad es. Diversi dosaggi). Si usano

lacche di alluminio (solubili) o ossidi di ferro (insolubili).

AROMATIZZANTI. Usati per migliorare la palatabilità del prodotto e la compliance del paziente.

Si usano aromi, essenze o edulcoranti (saccarosio, glucosio, mannitolo, sorbitolo, saccarina,

aspartame, acesulfame..). Si utilizzano nelle compresse per bambini, in compresse orosolubili o

masticabili.

ADSORBENTI. Sono sostanze in grado di trattenere quantità consistenti di fluidi. Vengono usati

per proteggere principi attivi igroscopici o per adsorbire principi attivi liquidi in modo da ottenere

un solido più facilmente maneggevole durante il processo produttivo. Gel di silice, talco, amido e

monostearato di alluminio.

Eccipienti modulatori del rilascio. Sono sostanze in grado di modificare, rallentare o controllare la

velocità di liberazione del farmaco. Idrossipropilmetilcellulosa ad alto PM (HPMC), sodio

carbossimetilcellulosa (NaCMC), poliossietilene ad alto PM (PEO), cellulosa acetoftalato (CAF),

poliacrilati (Eudragit).

Compressa a pronto rilascio:

ibuprofene 200 mg, principio attivo

 caffeina 10 mg, principio attivo

 cellulosa microcristallina 140 mg, diluente

 acido stearico 2 mg, lubrificante

 Peso totale 352 mg.

Compressa a pronto rilascio:

acido acetilsalicilio 400 mg, principio attivo

 amido 40 mg, disgregante

 Peso totale 440 mg

Non c'è nulla perché l'acido acetilsalicilico ha delle buone proprietà di compressione, quindi non

serve molto.

Compressa a pronto rilascio:

amoxicillina triidrato 1104,5 mg, principio attivo

 potassio clavulanato 148,9 mg, principio attivo

 silice colloidale 10 mg, glidante

 magnesio stearato 14,5 mg, lubrificante

 sodio carbossimetilamido 29 mg, disgregante (amido modificato)

 cellulosa microcristallina 243,1 mg diluente

 idrossipropilmetilcellulosa 14,08 mg, polimero di rivestimento

 titanio biossido 13,76 mg, opacizzante

 PEG4000 2,08 mg, plasticizzante


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36

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AUTORE

Moses

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Tecnica Farmaceutica della professoressa Ventura sulla tecnologia, legisazione e deontologia farmaceutiche: tecnologia farmaceutica, classificazione degli eccipienti, biofarmaceutica, farmacocinetica, liberazione del farmaco dalla forma, metabolizzazione, polveri farmaceutiche.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Moses di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Tecnica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Ventura Cinzia Anna.

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