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Preformulazione
La preformulazione è lo stadio del processo di sviluppo di un prodotto farmaceutico in cui vengono determinate proprietà chimico-fisiche e biofarmaceutiche che possono influenzare la biodisponibilità del principio attivo. L'obiettivo è ottenere una forma farmaceutica efficace, stabile e sicura.
Lo studio preformulativo ci permette di comprendere come alcune caratteristiche possano influenzare la biodisponibilità del farmaco che stiamo trattando. Questo studio viene condotto prima della formulazione del farmaco e ha lo scopo di determinare:
- Stabilità chimica
- Solubilità
- Velocità di dissoluzione (velocità con cui questa molecola passa in soluzione)
- Costante di dissociazione
- Coefficiente di ripartizione
- Cristallinità, polimorfismo, solvatazione
- Dimensioni particelle
- Compatibilità farmaco-eccipiente
1. Stabilità chimica. La stabilità
La chimica del farmaco viene determinata con esperimenti in soluzione e allo stato solido nelle condizioni di manipolazione, formulazione, stoccaggio e somministrazione del farmaco stesso. Fattori che possono influenzare la stabilità del farmaco includono il pH, il calore, la luce, l'umidità, l'ossigeno atmosferico, la forza ionica e i cosolventi.
2. Solubilità. È una proprietà che influenza la biodisponibilità della molecola, la sua velocità di rilascio nel mezzo di dissoluzione e la sua efficacia terapeutica. Si determina la solubilità della molecola in diversi solventi e nell'intervallo di pH fisiologico (1 < pH < 7,5). Secondo la Farmacopea, la solubilità viene classificata in base al volume approssimativo di solvente in millilitri per grammo di sostanza: solubilissimo (meno di 1), molto solubile (da 1 a 10), solubile (da 10 a 30), moderatamente solubile (da 30 a 100), poco solubile (da 100 a 1000), molto poco solubile (da 1000 a 10000) e praticamente insolubile (più di 10000).
4 - 13 Ottobre
2011Diverso è dire solubilità di una sostanza e parlare di velocità di dissoluzione.3. Velocità di dissoluzione. È la velocità con cui una sostanza solida si scioglie in un dato solvente, ad una data temperatura, ed è influenzata da solubilità e area superficiale esposta. In quanto tempo avviene questo processo, cioè il passaggio in soluzione. La teoria che sta alla base del processo di dissoluzione di una sostanza è la teoria dello stato stazionario. Se immergiamo una particella solida in un solvente questa passerà in soluzione con una certa velocità, quello che si suppone che accada è che nel momento in cui mettiamo la particella in un solvente si formerà uno strato chiamato strato di diffusione o stato stazionario attorno alla superficie di questa particella. Questo strato è costituito da un velo di liquido all'interno del quale c'è una determinata concentrazione dellaparticella solida, cioè il primo punto in cui la particella solida passa in soluzione. Questo strato di diffusione non ha uno spessore unitario, lo spessore cambia in funzione delle condizioni in cui avviene la dissoluzione. Tutta questa teoria serve ad identificare l'equazione utilizzata per spiegare i processi di dissoluzione: equazione di Noyes-Whitney. (dM/dt)=(DA/h)(C -C)sDM/dt = velocità di dissoluzione, D = coefficiente di diffusione A = area superficiale esposta, h = spessore strato di diffusione, C = concentrazione soluzione satura, C = concentrazione al tempo t.
Quali sono i fattori che entrano in gioco nel processo di dissoluzione?
- Area superficiale (A): dimensione delle particelle
- Disponibilità del soluto nel mezzo di dissoluzione
- Porosità
- Solubilità (C)
- Temperatura
- Natura del mezzo di dissoluzione
- Struttura molecolare del soluto
- Strato fisico del farmaco
- Presenza di altri
composti•Concentrazione al tempo t: volume del mezzo di dissoluzione.
Spessore strato di diffusione (h):Velocità di agitazione• Viscosità del mezzo di dissoluzione• Volume del mezo di dissoluzione•Coefficiente di diffusione (D):Viscosità del mezzo di dissoluzione• Dimensioni delle particelle•
4. Costante di dissociazione. L'assorbimento del farmaco attraverso le membrane biologiche dipende dal suo grado di ionizzazione. Le membrane biologiche sono prevalentemente lipofile e i farmaci sono in grado di attraversarle quando sono in forma indissociata. L'equazione di Henderson-Hasselbach fornisce la percentuale di farmaco dissociato in funzione del pH del mezzo e della sua costante di dissociazione.
Per un acido debole: log ([A-]/[HA]=pH-pK . Pk =3, a pH 1,2 è prevalentemente in forma aindissociata; a pH 6,8 è prevalentemente in forma dissociata.
Per una base debole: log ([BH+]/[B]=pK -pH. Pk =5, a pH 1,2 è
(unto di fusione, solubilità, densità). Il cloramfenicolo palmitato esiste in 3 forme polimorfe: α: stabile; β: metastabile; γ: instabile. La forma α tende a rimanere così com'è, le altre due tenderanno nel tempo a recuperare la condizione di stabilità e tenderanno a convertirsi nella forma alfa. La forma metastabile è una forma intermedia, ed è quella più solubile e quindi è quella che garantisce una maggiore velocità di dissoluzione. In questo caso le tre forme polimorfe vengono veicolate in sospensioni orali, la biodisponibilità del farmaco cambia in funzione del rapporto tra forma α e forma β. Livelli ematici dopo somministrazione orale di cloramfenicolo-palmitato: confronto tra sospensioni contenenti stesso dosaggio di farmaco, ma diversi rapporti di polimorfi α e β.
Forme amorfe. Presentano solubilità e velocità di dissoluzione maggiori rispetto
alle formecristalline, per l'assenza di un reticolo organizzato. Esempio: novobiocina.
Forme solvate (o idrate). Forme cristalline in grado di associare molecole di solvente (idrate se il solvente è l'acqua). Esempio: ampicillina, esiste in forma anidra e in forma idrata.
7. Dimensioni particellari. Diverse proprietà chimico-fisiche di un farmaco possono essere influenzate dalle dimensioni e dalla forma delle sue particelle. L'effetto delle dimensioni particellaripotrebbe non solo manifestarsi a carico delle proprietà chimico-fisiche della molecola ma, in alcuni casi, anche sul suo comportamento biofarmaceutico. Esempio: fenobarbitale, effetto delledimensioni particellari sulla velocità di dissoluzione, all'aumentare delle dimensioni delle particellediminuisce la velocità di dissoluzione.
8. Compatibilità farmaco-eccipiente. La formulazione di una forma farmaceutica stabile ed efficace dipende dalla scelta degli eccipienti da
Impiegare per facilitare la somministrazione, promuovere il rilascio e la biodisponibilità, proteggere il farmaco dalla degradazione. Studi di compatibilità tra i componenti della formulazione:
- Interazioni farmaco-eccipienti
- Interazioni farmaco-farmaco
- Interazioni eccipiente-eccipiente
POLVERI FARMACEUTICHE
Cos'è una polvere? Un sistema solido, una dispersione di particelle solide in aria. È un sistema eterogeneo, perché è un insieme di particelle diverse tra di loro. → Sistema eterogeneo di particelle disperse in aria.
Polveri per uso orale, per uso topico (talco), iniettabili (soluzioni o sospensioni estemporanee), per inalazioni, semilavorati (una fase di lavorazione intermedia prima di arrivare all'ottenimento del prodotto finito, utilizzati per granulati, capsule o compresse).
Proprietà fondamentali:
- Forma delle particelle
- Dimensioni particellari
- Distribuzione dimensionale
- Area
- Volume
- Densità
- Porosità
- Proprietà di flusso
- Forma
Come si fa a quantificare la forma di una particella? Non si può perché sono generalmente di forma irregolare. Generalmente le forme sono varie: cilindriche, discoidale, sferica, tabulare o assolutamente irregolare. Nella maggior parte dei casi hanno forma decisamente irregolare. Si può confrontare la forma di una particella con quella ideale di una sfera e si calcola quanto la forma della particella in esame si discosta dalla forma sferica; questa valutazione viene fatta attraverso i fattori di forma. Una particella non sferica, pur avendo volume e superficie ben precisi, non può essere definita in modo univoco da un solo parametro. Si fa riferimento al diametro sferico equivalente. Diametro della sfera con una caratteristica dimensionale correlata con quella
dellaparticella in esame.
Diametro sferico equivalente: d = Ø superficie = Ø della sfera con la stessa superficie– sd = Ø volume = Ø della sfera con lo stesso volume– vd = Ø proiezione = Ø della sfera con la stessa area di proiezione– pd = Ø di Stokes = Ø della sfera avente la stessa velocità di sedimentazione– std = Ø setaccio = Ø della sfera che passa attraverso la maglia di un determinato setaccio– sieveDiametro aerodinamico. E' il diametro di una sfera di densità 1 g/cm³ che ha la stessa velocità di· ρsedimentazione della particella in esame: d =d radice quadrato di , dove ds è il diametro diae s pρstokes e è la densità della particella. Particelle di forma diversa possono avere lo stesso diametropaerodinamico, particelle di forma simile possono avere diametro a
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