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Osservazione del campione. Oculare del microscopio attrezzato con micrometro per misurare le

dimensioni delle particelle.

Conteggio e classificazione delle particelle.

Feret. D

Diametro di Feret. d =Ø istanza tra due linee immaginarie parallele tra di loro tangenti al

f

perimetro di una particella; orientata in modo casuale; perpendicolari alla scala micrometrica posta

sull'oculare. Ø Martin. L

Diametro di Martin. d = unghezza della corda che separa la particella in due aree

m

equivalenti.

Diametro di Feret e diametro di Martin sono dipendenti dall'orientamento delle particelle. Cosa che

non si verifica per il diametro di proiezione per il quale a seconda dell'orientamento scelto il

valore calcolato non cambia.

Esiste un vetrino con una griglia, le particelle vi si posizionano sopra e si possono confrontare i

rapporti dei diametri. Si selezionano uno alla volta i vari campi e si contano le particelle all'interno

di queste e per ciascuna si confrontano le dimensioni della particella con le dimensioni del cerchio

sopra. Metodo di analisi molto molto lungo. La stima del diametro si ottiene solo da due dimensioni

delle particelle, quindi manca la stima dello spessore. Metodo laborioso, alto numero di particelle

devono essere contate e misurate. L'alternativa moderna a questa tecnica un po' arcaica è

l'associazione al microscopio di un computer con un software in grado di fare le analisi:

analizzatore digitale di immagini.

Metodo di COULTER-COUNTER. Permette di misurare con un metodo conduttometrico il

volume delle particelle. Metodo conduttometrico: si registra una variazione di resistenza elettrica,

proporzionale al volume particellare; viene determinato il diametro volume; range molto ampio che

vaira tra gli 0.5 e i 1000 micron. Come funziona? Le particelle di polvere, sospese in una soluzione

elettrolitica (fisiologica: 0.9 di NaCl), vengono fatte passare attraverso un orifizio posto tra due

elettrodi. Il passaggio delle particelle provoca una variazione di conducibilità proporzionale al loro

volume. Ogni particella, al suo passaggio attraverso l'orifizio, sostituisce una certa quantità di

elettrolita → variazione della resistenza elettrica misurata tra gli elettrodi (corrente di fondo) →

impulsi proporzionali al volume particellare. Sospensione diluita, omogenea in un mezzo

conduttore (soluzione fisiologica o H O). Se il campione è idrosolubile si prepara soluzione satura,

2

si filtra e si risospende il campione in esame. Vantaggi: semplice, automatico, rapido. Limiti:

applicabile a campioni insolubili o poco solubili in acqua, formanti sospensioni omogenee, senza

aggregati. 6 – 18 Ottobre 2011

Sedimentazione. Ci permette di determinare il diametro facendo una valutazione sulla velocità di

sedimentazione delle particelle. In questo modo misuriamo il diametro di Stoke, il diametro della

sfera che ha la stessa velocità di sedimentazione della particella in esame. Per particelle in un range

tra i 5 e i 50 μm. Si basa sulla velocità di sedimentazione di una particella solida sospesa in un

liquido, questa tende a spostarsi dall'alto verso il basso spinta dalla forza di gravità,

contemporaneamente riceverà una spinta dal basso verso l'alto dovuta alla forza di Archimede.

Legge di Stokes, regola la velocità di caduta di corpi sferici in un mezzo liquido.

v = h/t = d² ρ-ρ ) g/18η.

st ( 0

v: velocità di sedimentazione. h: altezza di precipitazione. t: tempo. d: diametro delle particelle.

η:densità del mezzo. ρ: densità delle particelle. ρ : densità del mezzo. g: accelerazione di gravità.

0

Al diminuire del diametro diminuisce la velocità di sedimentazione. E' valida solo per sospensioni

diluite di particelle sferiche, insolubili ed inerti nel liquido di dispersione.

Metodi basati sulla sedimentazione:

Pipetta di Andreasen. Cilindro graduato con tappo a smeriglio nel quale è saldata una pipetta da 10

mL. Metodo semplice, diretto, applicabile solo a sospensioni diluite (<2%), lunghi tempi di

esecuzione, la polvere deve essere insolubile nel liquido. Si riempie la pipetta con il solvente

selezionato; distribuisco la polvere, esattamente pesata, sulla superficie del liquido e agito

leggermente; ad intervalli di tempo prestabiliti e regolari prelevo 10 mL di liquido in cui determino

la quantità di polvere presente (per essiccamento e pesata, per centrifugazione o con metodi

chimici); ricavo il Ø di Stokes (conosco così il peso delle particelle aventi un certo Ø di Stokes);

dopo ogni prelievo h diminuisce, la nuova altezza sarà inserita nella legge di Stokes e insieme al

tempo di prelievo permetterà di ricavare un nuovo diametro.

Granulometro laser light scattering. Si basa sullo scattering (sulla diffusione della luce laser)

quando questa interagisce con una particella. La luce viene diffratta da una particella con un angolo

che è inversamente proporzionale al volume della particella stessa. Un rivelatore di luce laser

analizza l'intensità della luce diffratta. Le particelle vengono fatte passare attraverso il raggio laser

per caduta libera o spinte da un getto di aria compressa, il campione può essere sospeso in un

liquido e fatto circolare in una cella posizionata sul cammino del laser. Modello per particelle di

dimensioni molto maggiori della lunghezza d'onda del raggio incidente (fino ad un micron). La luce

viene diffratta deviando il raggio di un angolo la cui ampiezza dipende dalle dimensioni particellari.

Al diminuire delle dimensioni particellari aumenta l'angolo di diffrazione. Otteniamo un grafico ad

onda con sull'asse delle x i numeri di detector e sull'asse delle y l'intensità della luce; attraverso una

serie di equazioni questi segnali vengono convertiti in misure → sull'asse delle x avremo il diametro

in micron e sull'asse delle y la % di particelle responsabile di ciascun blocco di segnale registrato.

AREA SUPERFICIALE. E' la somma dell'area superficiale delle particelle e di quella dei pori,

riferita all'unità di massa o all'unità di volume. Aumenta col diminuire delle dimensioni delle

particelle. Area totale che la polvere espone all'ambiente circostante: area della superficie esterna

(forma, dimensioni) e area dei pori (porosità delle particelle). E' importante valutare questa

proprietà perché è uno dei parametri che influenza la velocità di dissoluzione, quindi di

fondamentale importanza da un punto di vista biofarmaceutico. Può essere riferita alla polvere

misurata in unità di volume o in unità di peso. Come si misura? Con due metodi: metodo di

permeabilità all'aria (apparecchio di Fischer) e metodo di gas adsorbimento.

Permeabilità all'aria. Un gas permea uno strato di polvere con velocità inversamente

proporzionale all'area superficiale totale esposta al gas.

> area superficiale

> resistenza al flusso

< velocità di permeazione

Il metodo valuta la resistenza offerta dal letto di polvere al passaggio di una corrente di gas. La

determinazione sperimentale dell'area superficiale consiste nell'andare a misurare il tempo

necessario a un dato volume di gas per passare attraverso un letto di polvere.

Apparecchio di Fisher. Viene caricato il campione di polvere in posizione centrale, viene fatto

passare un gas nel sistema di tubi, il gas viene asciugato prima che arrivi a passare sul letto di

polvere, si misura attraverso una variazione di pressione il tempo che il gas impiega ad attraversare

il letto di polvere. Attraverso delle equazioni il tempo viene convertito in area superficiale.

Metodo di gas adsorbimento. Si misura il volume di gas adsorbito dalla polvere per la formazione

di un film monomolecolare. L'adsorbimento fisico del gas è il risultato delle interazioni deboli

(forze di Van der Waals) che si instaurano tra le molecole del gas e la superficie adsorbente della

polvere. Con opportune equazioni matematiche si risale all'area superficiale del campione. Nella

maggior parte dei casi si utilizza azoto (l'elio per esempio, pur essendo inerte, non forma legami ed

è troppo piccolo).

Tra le proprietà derivate ricordiamo il volume. Quando si parla di volume di una polvere bisogna

far attenzione a che volume si fa riferimento. Se mettiamo una polvere in un baker calcoliamo il

volume delle particelle solide, ma anche quello degli spazi vuoti (interparticellari e intraparticellari).

Il volume si ricava in base a come la polvere si dispone una volta versata nel contenitore, avremo

due disposizioni limite: disposizione cubica, spazio libero tra sfera e sfera è massimo (pari al 48%

dello spazio totale); disposizione romboedrica, spazio libero tra sfera e sfera è minimo (pari al

16% dello spazio totale). Nella realtà delle cose questi due casi limiti non si verificano mai, nella

realtà si verifica una situazione intermedia tra le due.

Volume vero: occupato dal materiale senza spazi vuoti.

Volume vuoto: spazi vuoti interparticellari e intraparticellari.

Volume granulare: spazio occupato dal materiale e dagli spazi intraparticellari.

Volume apparente o volume al versamento (bulk): tutti gli spazi (volume vero + volume vuoto).

Volume di assestamento (tapped): misurato sottoponendo la polvere a movimenti ritmici (la polvere

viene impaccata, gli spazi vuoti vengono minimizzati).

Il volume apparente sarà sempre maggiore del volume di assestamento.

Altra proprietà derivata è la densità. m/v (g/mL).

ρ : densità bulk (densità vera + densità spazi vuoti)

b

ρ : densità granulare (densità vera + densità spazi intraparticellari)

g

ρ : densità vera.

v

In genere le polveri di uso farmaceutico hanno densità = 0.5-1.

Tra le proprietà derivate abbiamo la porosità, la percentuale di spazio corrispondente al volume dei

pori nella polvere.

Porosità totale: ε = (V – V / V ) 100

b v b

: ε

Porosità intraparticellare = (V – V / V ) 100

intra g v g

ε

Porosità interparticellare: = (V – V / V ) 100

inter b g b

Determinazione del volume vero tramite picnometro a elio. Misura il volume occupato da una nota

massa di polvere equivalente al volume di gas spostato dalla polvere. Si usa l'elio perchè è un gas

inerte, non viene assorbito dalle particelle, ha basso PM e quindi è in grado di penetrare negli spazi

inter e intraparticellari. Come funziona lo strumento?

Taratura: riempio completamente il picnometro (volume noto) con He e misuro la pressione

esercitata dal gas (P1); introduco il campione di polvere esattamente pesato e degaso per allontanare

il gas eventualmente adsorbiti sulle particelle di polvere; introduco He fino al raggiungimento del

valore di pressione P1 e misuro il volume di gas necessario a raggiungere quel valore di pressione.

Il secondo tipo di picnometro (a liquido, solitamente mercurio) misura il volume di liquido che è

sostituito da un campione di polvere. Limiti: la polvere deve essere insolubile nel liquido utilizzato;

il liquido deve essere poco volatile ma sufficientemente mobile da penetrare negli spazi tra le

particelle.

Ultima proprietà derivata è la proprietà di flusso, definita dall'angolo di riposo, dalla velocità di

flusso e dall'assestamento della polvere. Lo scorrimento di una polvere lungo un piano inclinato o

attraverso un orifizio sotto l'effetto dell'attrazione gravitazionale viene chiamato flusso. Se abbiamo

a che fare con una polvere scorrevole, il cono che si forma sarà largo e basso perché le particelle

tenderanno a scappare; se abbiamo a che fare con una polvere poco scorrevole, prevarranno le forze

di adesione tra particella e particella o tra particella e contenitore, e il cono sarà alto e stretto. Le

proprietà di flusso di una polvere dipendono dalle caratteristiche delle particelle che costituiscono la

polvere: in base alla maggiore o minore capacità di scorrere le polveri possono essere classificate

come coesive o scorrevoli. Il flusso regolare di una polvere è fondamentale (uniformità ei

riempimento della camera di compressione, capsule, flaconcini....). Si determinano in termini di

angolo di riposo, velocità di flusso e assestamento.

Angolo di riposo: angolo formato fra la superficie di un letto di polvere ed il piano orizzontale di

appoggio sul quale la polvere viene versata. Tanto più l'angolo di riposo è piccolo tanto più la

polvere scorre bene. (eccellente 25-30°, estremamente scadente >66°). Come misuriamo l'angolo?

Facciamo riferimento alla base e all'altezza del cono: tgα = h / r (h è l'altezza, r il raggio del cono).

Metodi per la determinazione dell'angolo di riposo.

Altezza del cono fissa. Dal punto di vista pratico facciamo passare la polvere attraverso un imbuto

che teniamo fisso, quindi cambia la base del cono. Possiamo invece tenere fissa la base del cono,

facendo per esempio cadere la polvere dall'imbuto in un contenitore a basse fissata. Possiamo

lavorare con un piano inclinato, facendo scorrere la polvere sul piano in funzione di come si ferma

calcoliamo l'angolo. Abbiamo poi il metodo del cilindro rotante (unico metodo dinamico): il

cilindro viene fatto ruotare e misuriamo l'angolo in base alla taratura presente sul cilindro. Abbiamo

a disposizione il metodo a ghigliottina: un parallelepipedo viene riempito dalla polvere, una parete è

mobile, quindi sollevandola la polvere esce dal contenitore lasciando un angolo diverso in base alle

proprietà di flusso della polvere stessa. Citiamo poi il metodo a cratere: mettiamo la polvere in un

contenitore con un tappo sul fondo, togliamo il tappo e calcoliamo l'angolo di riposo in base alla

polvere rimanente nel contenitore. Abbiamo anche il metodo a piattaforma: mettiamo una

piattaforma in un contenitore che provvederemo a svuotare tramite un tappo simile a quello di

prima, calcoliamo poi l'angolo in base al cono che si forma sulla piattaforma.

Velocità di flusso. Si determina la capacità di polveri e di granuli a scorrere verticalmente in

condizioni definite. Il campione di polvere accuratamente pesato si introduce in un imbuto, tenuto

chiuso alla base. Si sblocca l'apertura e si determina il tempo impiegato dal campione a defluire

dall'imbuto. Se una polvere scorre bene ci mette poco tempo a svuotare l'imbuto ed è in grado di

farlo spontaneamente semplicemente sotto la spinta della forza di gravità.

Assestamento. 10-500-1250 colpi. Se tra V e V la differenza è > 2mL si effettuano altri 1250

500 1250

colpi. Volume in bulk e volume tapped. Indice di CARR (%) (indice di comprimibilità). (Vbulk –

Vtapped) / Vbulk x 100. Se < 15%, buone proprietà di scorrimento; se >25%, cattive proprietà di

scorrimento. 7 – 20 Ottobre 2011

Si possono modificare alcune delle proprietà fondamentali, per esempio la forma delle particelle

(avendo a che fare con delle forme irregolare si possono trasformare in forme sferiche), le

dimensioni (sia dal grande al piccolo che dal piccolo al grande; cambiando le dimensioni si va ad

influire anche sull'area superficiale), la porosità (si può sottoporre il prodotto a liofilizzazione) e le

proprietà di flusso (da un punto di vista tecnologico, per esempio aumentando le dimensioni delle

particelle che quindi diminuiscono la tendenza ad aderire le une con le altre; oppure da un punto di

vista formulativo aggiungendo eccipienti in grado di migliorare le proprietà di flusso, i

fluidificanti). L'obiettivo è caratterizzare la polvere per capire se bisogna utilizzarla così com'è o se

è necessario fare degli interventi tecnologici specifici per migliorare queste caratteristiche.

Fanno parte delle preparazioni solide i GRANULATI. E' un processo tecnologico con cui si

trasforma una polvere fine o una miscela di polveri in un granulato formato da tanti piccoli

agglomerati di dimensioni maggiori rispetto a quelle delle particelle costituenti la massa iniziale. Si

ottengono particelle con forma più regolare e dimensioni maggiori. Impieghi:

Semilavorato usato nella preparazione di compresse

• Forma farmaceutica ad uso orale ripartita in bustine

• Prodotto solido ripartito in capsule

• Prodotto utilizzato per la preparazione estemporanea di soluzioni e sospensioni

Perché diventa necessario granulare?

Per prevenire la separazione dei componenti di una miscela. Basato sul requisito

• fondamentale di omogeneità. Processo di segregazione: le particelle si separano in funzione

delle loro dimensioni e della loro densità: le più piccole si dispongono sul fondo mentre le

particelle più grandi si dispongono sopra alle più piccole. Per garantire omogenea

distribuzione farmaco/eccipienti. Se non granuliamo si ha segregazione e quindi magari sul

fondo principio attivo e sopra solo eccipienti, granulando ogni granulo conterrà farmaco ed

eccipienti in rapporti omogenei. I granuli devono avere tutti dimensioni confrontabili.

Per migliorare le proprietà di flusso. Forma sferica, aumento dimensione dei granuli,

• aumento della densità. Ripartizione, assestamento, comprimibilità. Vale sia per i

semilavorati che per le forme farmaceutiche finite, se il granulato non scorre bene tenderà di

ad appiccicarsi alle pareti non garantendo un risultato omogeneo delle buste.

Ridurre la frazione di polvere fine. Riduzione del rischio di dispersione di polveri

• nell'ambiente.

Cosa contiene un granulato oltre al principio attivo? Non si granula mai un principio attivo da solo.

Si granula il principio attivo addizionato di uno o più eccipienti. Quali eccipienti? Si utilizzano

DILUENTI per aumentare il volume di quello che viene lavorato, si aggiungono in quantità tanto

maggiore quanto minore è il dosaggio del farmaco. Cosa si usa come diluente? L'amido, polvere

bianca inodore e insapore, basso costo, molto usato e di varia provenienza: patate, riso, mais e

frumento; è un polimero del glucosio costituito da amilosio (lineare) e amilopectina (ramificato). Il

lattosio si utilizza in forma monoidrata, ha scarse proprietà di flusso e una buona solubilità in acqua

(glucosio più galattosio); abbiamo però il problema delle intolleranze, motivo per il quale

ultimamente viene preferita la sua sostituzione. La cellulosa microcristallina AVICEL, una

cellulosa purificata e parzialmente depolimerizzata, idrofila e insolubile in H O e in solventi

2

organici, ha una granulometria molto importante perché influenza le proprietà di flusso; la cellulosa

è un polimero costituito da molecole di glucosio. Il mannitolo, una polvere cristallina, bianca,

inodore, di sapore dolce e con un buon gusto rinfrescante, non è igroscopico, ha un'alta stabilità al

calore, costoso (può dare effetto lassativo in grandi quantità). Il saccarosio (glucosio più fruttosio),

una polvere cristallina, inodore, di sapore dolce e molto igroscopico con qualche problema:

incrementa le calorie assunte, è cariogeno, non è adatto a tutti (diabetici per esempio) e da un punto

di vista tecnologico potrebbe dare problemi inf ase di lavorazione perchè se surriscaldato tende a

caramellare; è però molto economico. Poi le polveri minerali inerti, insolubili: CaHPO 2H O

4 2

(calcio idrogeno fosfato bi-idrato); il caolino (silicato di alluminio); MgO (ossido di magnesio);

MgCO (carbonato di magnesio).

3

Tra gli eccipienti dei granulati abbiamo i DISGREGANTI. Perché? Favorisce il processo di

disgrega<ione, in particolare nel caso specifico di una granulato favorisce la disgregazione dei

granuli in particelle fini. Come agisce? Con diversi meccanismi che avvengono non in fase di

lavorazione ma a contatto con il fluido biologico. Per meccanismo di swelling, rigonfiamento,

sostanze idrofile ma non idrosolubili che rigonfiano in presenza di H O. Particella di amido messa

2

in acqua; rigonfiamento; rottura della particella di amido; liberazione delle due particelle di

amilosio e amilopectina. Per meccanismo di wicking, a contatto con l'acqua si creano all'interno

della struttura dei pori nei quali entra l'acqua che determina la rottura del granulo. Per meccanismo

di deformazione, in fase di preparazione del granulato il disgregante cambia forma portando alla

disgregazione. Per meccanismo di repulsione, cambiamento delle cariche che respingendosi

portano alla disgregazione; resine a scambio ionico. Il disgregante può essere intragranulare

(aggiunto con i diluenti disintegra i granuli) o extragranulare (aggiunto sul granulato secco).

Altri eccipienti usati nei granulati sono i LEGANTI. Metodi di granulazione: a secco o a umido. A

secco: si ottiene tramite precompressione o compattazione, si utilizza un legante che è allo stato

solido; il legante va ad inserirsi tra le particelle della miscela di polveri e grazie alle sue

caratteristiche è in grado di formare dei legami tra queste particelle tali da tenerle unite a formare un

granulo. Quali sono i meccanismi di aggregazione? Riarrangiamento particellare, induce delle

deformazioni plastiche, può creare frammentazione o legami veri e propri (); non tutte le sostanze e

non tutti i leganti possono essere utilizzati in un processo di lavorazione a secco, ma solo questi in

grado di soddisfare tutti questi 4 requisiti. Sono legami fisici tra le particelle (legami di

interconnessione), legami chimici deboli tipo Van der Waals tra le particelle (legami coesivi) e

parziale fusione e risolidificazione. Il legante agisce in fase di lavorazione. Per la lavorazione a

secco si usano il lattosio spray-dried e la cellulosa microcristallina (come diluente o legante a

seconda delle diverse quantità di utilizzo). Passaggi previsti per la granulazione a secco:

Miscelazione. Principio attivo ed eccipienti (diluenti/leganti/disgreganti)

– Precompressione (slugging) o compattazione. La massa di polvere viene compattata a

– formare grosse formelle chiamate "slugs" impiegando rulli compattatori (deformazione per

compressione). Queste formelle possono avere l'aspetto più o meno delle lasagne.

Sgranatura e setacciatura. Gli slugs vengono frantumati ottenendo dei granuli che poi

– vengono setacciati per avere la granulometria desiderata.

Il processo a secco è usato per principi attivi sensibili a calore e umidità. Quello che otteniamo è sì

un granulato i cui agglomerati non hanno una forma prettamente regolare. Una forma più regolare si

ottiene con un processo di lavorazione a umido. Nella lavorazione a umido il legante non è più

solido ma è una soluzione. La miscela di polveri viene bagnata in maniera omogenea con una

soluzione legante costituita da un solvente in cui è disciolto un polimero con azione legante. In

questo caso il processo prevede che la miscela di polveri che è in continuo movimento venga

bagnata da una soluzione legante che può essere versata gradualmente o spruzzata; questa essendo

spalmata su tutte le particelle forma dei ponti liquidi tra le particelle e le rende coese; il processo

prevede successivamente la trasformazione di questi ponti liquidi in ponti solidi facendo evaporare

il solvente presente nella soluzione legante; la presenza del ponte solido fa sì che le particelle siano

unite a formare un granulo. In funzione di quanto queste particelle vengono bagnate e di quanto

lungo è il processo di bagnatura, si formeranno dei granuli di dimensioni più o meno grandi. La

soluzione legante va aggiunta poco alla volta mantenendo la miscela di polveri in movimento. La

miscela passa attraverso varie fasi. La prima è la fase pendolare nella quale viene bagnata dalla

soluzione e comincia a formare ponti liquidi molto sottili, la fase che prevale tra le particelle rimane

ancora l'aria, il granulo non ha ancora la forma ottimale, la resistenza meccanica né la densità

giusta. Dalla fase pendolare si va alla fase funicolare nella quale i ponti liquidi diventano più

consistenti, il granulo comincia ad assumere la forma definitiva, aumenta la sua resistenza

meccanica e la sua densità anche se non siamo ancora nelle forme ottimali perché abbiamo un

bilanciamento tra fase aria e ponti liquidi. Si passa poi alla fase ottimale, la fase capillare nella

quale le particelle solide sono tenute insieme solo ed esclusivamente da ponti liquidi, il granulo ha

la sua forma definitiva, ha raggiunto la resistenza meccanica e la densità adeguate, questa è la fase

ottimale che si deve raggiungere. Se eccedo con l'aggiunta della soluzione legante vado a trovarmi

nella fase a goccia o sospensione in cui le particelle non sono unte da ponti liquidi ma sono sospese

all'interno della soluzione legante. Se mi fermo a uno stadio precedente la fase capillare rischio di

ottenere un granulato troppo fragile e friabile. Riepilogando la soluzione legante forma ponti liquidi

tra le particelle e poi per evaporazione del solvente (essiccamento) si formano ponti solidi.

Un altro meccanismo di granulazione che rientra nel gruppo della granulazione a umido ma che non

prevede l'utilizzo di una soluzione legante è la granulazione per fusione (melt granulation). Il

legante è un eccipiente bassofondente (temperature che variano dai 50 ai 70 ai 100 ° C, non oltre

perché temperature troppo alte potrebbero creare problemi alla molecola in fase di preparazione),

che usato allo stato fuso forma ponti liquidi fra le particelle; per solidificazione si formano ponti

solidi che tengono unite le particelle. Le fasi di un processo di granulazione a umido sono

Macinazione. Macino el polveri che ho selezionato per avere una maggior superficie di

– contatto, le particelle fini si agglomerano meglio per azione della soluzione legante.

Miscelazione. Miscelo le polveri con diluenti e disgreganti intragranulari. Ho pronta la

– miscela di polveri che devo granulare.

Umidificazione della miscela. Lenta aggiunta della soluzione legante per creare ponti

– liquidi tra le particelle; la miscela deve essere bagnata in modo omogeneo. La soluzione

legante può essere aggiunta tramite spruzzatura o gradualmente poco alla volta facendola

cadere a filo d'olio.

Soluzioni leganti sono costituite dal legante che è un polimero e dal solvente che si sceglie sulla

base della tossicità, della volatilità (deve essere volatile) e del tempo di essiccamento. Solvente

principale è l'acqua che non è tossica ma può idrolizzare alcuni principi attivi e ha lunghi tempi di

essiccamento quindi dà tempi di lavorazione troppo lunghi. Si ripiega su solventi organici che

talvolta sono tossici, con tempi di essiccamento brevi e che diventano indispensabili quando si ha a

che fare con farmaci termolabili o sensibili all'umidità. Generalmente si utilizzano etanolo e

isopropanolo. Quando si lavora con questi solventi bisogna calcolare la percentuale di solvente

residuo e accertarsi che siano entro i limiti consentiti. Si possono utilizzare anche soluzioni

idroalcoliche. Cosa si combina a questi solventi? Una serie di eccipienti, i polimeri legnati, che

vengono divisi in:

solubili in acqua: gomma arabica, saccarosio (sciroppo di saccarosio), gelatina,

– metilcellulosa, amido (salda d'amido), polivinilpirrolidone (PVP) lineare

solubili in solventi organici: etilcellulosa, PVP lineare (solubile sia in acqua che in solventi

– organici).

Procediamo ora con le fasi della granulazione a umido:

Granulazione vera e propria. La massa umida ottenuta dopo la fase di umidificazione

– viene estrusa attraverso una griglia. La dimensione dell'apertura della maglia della griglia

determinerà le dimensioni del granulato. A questo punto abbiamo di fronte un granulato che

però è ancora umido, particelle sono tenute insieme da dei ponti che al momento sono

ancora liquidi. I ponti devono diventare solidi. Si possono ottenere granuli con dimensioni e

forme diverse: alcuni perfettamente tondeggianti, altri cilindriche più o meno grandi.

Comunque le forme sono molto precise e regolari.

Essiccamento. Il solvente viene fatto evaporare e i ponti liquidi diventano solidi.

– Essiccamento statico o dinamico, cambia l'apparecchiatura che utilizziamo e la qualità del

risultato ottenuto. Si parte asciugando inizialmente la parte più esterna del granulo e mano a

mano si procede verso l'interno. Se non si osservano i tempi e le metodiche si rischia di

bruciacchiare la particella. Essiccamento statico. Si utilizza un essiccatore statico che non è

niente di diverso da una stufa a circolazione d'aria. La stufa è dotata di vassoi, il materiale

viene caricato all'interno dei vassoi posizionati all'interno della stufa. Come vantaggio ha il

basso costo, come svantaggi i lunghi tempi e l'essiccamento potrebbe non essere omogeneo.

Il solvente migra per capillarità dall'intero verso la superficie, potremmo formare una

"crosta" superficiale con una massa umida in profondità. 8 – 24 Ottobre 2011

Essiccamento dinamico. Si chiama essiccatore a letto fluido. Su una griglia inferiore il

• materiale da essiccare si insuffla aria calda da sotto che solleva il materiale e lo fa

svolazzare. Il granulato bagnato va incontro ad essiccamento dei ponti liquidi. In alto ci sono

filtri che evitano la dispersione del materiale. Il processo è finito quando l'aria in entrata ha

la stessa temperatura dell'aria in uscita. Quando il processo inizia la temperatura dell'aria in

entrata è più alta di quella in uscita perché il calore si perde per l'essiccamento. Quando il

materiale è essiccato le temperature sono uguali. Vantaggi: sistema rapido per il getto d'aria

e automatico; essiccamento omogeneo, versatile oltre ad essiccare il materiale lo miscela e

lo granula. Svantaggi: sviluppo di cariche elettrostatiche, esplosioni e scoppi.

Per utilizzare l'essiccamento dinamico bisogna:

Miscelazione. Le dimensioni particellari di principio attivo ed eccipienti devono essere

• →

simili. Li si sulla griglia miscelazione con getto d'aria fredda.

Nebulizzazione. Carichiamo la soluzione legante che viene nebulizzata sulla polvere che si

• sta ancora muovendo per azione dell'aria fredda. Si formano aggregati particellari: i granuli.

La dimensione dipende dalla concentrazione della soluzione legante, dalla sua capacità di

tenere insieme le particelle e dalla velocità di nebulizzazione.

Essiccamento. Soffio aria calda ferma la nebulizzazione. I ponti liquidi diventano ponti

• solidi.

Setacciatura. Deve avvenire a secco. Definiamo in modo più preciso la granulometria.

Possiamo avere granulati semplici o più elaborati:

Effervescenti. Sono forme farmaceutiche solide per essere sciolte/disperse in acqua prima

• della somministrazione. Contengono acido citrico/tartarico/altro e carbonati bicarbonati che

in acqua reagiscono a dare CO . Se il materiale non è ben conservato la reazione avviene ma

2

molto più lentamente rovinando il prodotto.

Granulati rivestiti. Ciascun granulo è rivestito da uno o più strati di eccipienti come

• gomme o polimeri con funzione di protezione.

Granuli a rilascio modificato. Sistemi solidi con eccipienti che sono in grado di modulare

• la velocità con cui il farmaco viene liberato dalle forme farmaceutiche. Ci sono sistemi a

rilascio immediato e sistemi a rilascio controllato: eccipienti che regolano sito e tempo di

rilascio.

Granuli gastroresistenti. Sistemi che riescono a passare indenni dal tratto gastrointestinale

• liberando il principio attivo nell'intestino. Devono resistere ai fluidi gastrici (pH ed enzimi).

La cosa più semplice è rivestire i granuli con materiale gastroresistente: insolubile in

ambiente acido, solubile in ambiente neutro (intestinale)Eccipienti: cellulosa acetoftalato e

derivati met

Controlli sui granulati.

Titolo principio attivo. Quanto principio attivo c'è nel granulato: stabiliscono esattamente il

• peso di quello che devo preparare, ovvero la quantità di granuli da dosare.

Distribuzione granulometrica mediante setacciatura.

• Forma

• Porosità. Per area superficiale e velocità di diffusione.

• Bagnabilità. Per disgregazione

• Friabilità. Livello accettabile: se è eccessivo i granuli si rompono.

• Umidità residua. Essiccamento avvenuto correttamente?

• Volume, densità

• Proprietà di flusso

COMPRESSE. Forme farmaceutiche solide contenente ciascuna una dose certa di uno o più

principi attivi. Ottenute per compressione di volumi uniformi di cellule. Somministrazione: orale,

deglutizione (intera), masticate, disciolte o disperse prima della somministrazione trattenute in

bocca. Cambia a seconda del tipo di formulazione. Le forme farmaceutiche orali: compresse (75%,

più diffuse in assoluto) e sciroppi. Vantaggi: bassi costi di produzione, facile preparazione, alta

compliance del paziente, alta stabilità di quanto veicolato, dosaggio accurato, rivestibili (mascherare

sapori, protezione da luce e umidità), versatili (rilascio controllato). Svantaggi: deglutizione

(paziente cosciente), non adatto se il farmaco è resistente alla compressione, molto sensibile a luce e

umidità, alta concentrazione a livello gastrico (sistemi a rilascio immediato), ridotta efficienza di

degradazione.

Compresse non rivestite: superficie rivestita a contatto con la soluzione si disgrega.

• Nell'esempio non rivestite e monostrato.

Compresse non rivestite multistrato: mascherare sapore sgradevole, si usano se non si può

• rivestire (incompatibilità eccipienti), separazione sostanze incompatibili. Rilascio con

tempistiche differenti.

Compresse rivestite:

• Compresse effervescenti: sostanze acide e carbonati, disperse in acido.

• Compresse masticabili: dimensioni maggiori, eccipienti con gusto gradevole, forma.

• Compresse solubili o dispersibili: devono essere divise in parti prima della

• somministrazione.

Compresse orosolubili: non rivestite, si disperdono rapidamente nella bocca prima di essere

• deglutite. A rilascio immediato. Effetto sistemico. Comparsa effetto terapeutico molto

veloce.

Compresse sublinguali: assorbimento tramite mucosa sublinguale, azione rapida, liberazione

• del principio attivo veloce. Minuscole compresse.

Compresse gastroresistenti: vedi sopra.

• Compresse a rilascio modificato: vedi sopra.

Vie di somministrazione: orale, buccale, sublinguale, vaginale, innesto sottocutaneo (sterili).

Quali sono gli eccipienti? Diluenti, leganti, lubrificanti, disgreganti, coloranti, aromatizzanti e

adsorbenti. Dipendono ovviamente da che compressa vogliamo ottenere.

DILUENTI. Per ottenere una massa [...]. Essenziale per compresse a dosaggi molto bassi (es. 5

mg). Requisiti: economico, non igroscopico, buone proprietà di flusso, inerti e buona

comprimibilità. Lattosio: (glucosio-galattosio), stabile, solubile, proprietà di scorrimento non

ottimali, troppo costoso, alcuni sono intolleranti. Saccarosio: (glucosio-glucosio), molto usato per

compresse masticabili, igroscopico, appiccicoso, cariogeno, non va bene per i diabetici e dà

problemi in compressione. Mannitolo: compresse masticabili e orosolubili, lassativo. Amido:

amilosio e amilopectina, buon diluente, disgregante, lubrificante, assorbente. Cellulosa

monocristallina: diluente e disgregante, usato molto per compressione diretta. CaHPO · 2H O:

2 2

abrasivo, stabile, buone proprietà di flusso. Talco silicato idrato di magnesio. MgCO3.

LEGANTI. Mantengono coese le particelle di polveri usati allo stato secco

[...]

LUBRIFICANTI. Specifici nella realizzazione di compresse e capsule, prevengono l'adesione tra

polveri e polveri e tra polveri e apparecchiatura.

Lubrificanti propriamente detti : agiscono tra due superfici. Acido stearico (C:18), magnesio

• stearato (lubrificante per eccellenza), calcio stearato, paraffina liquida. Si usano a basse

concentrazioni (<1%) perché può peggiorare le caratteristiche biofarmaceutiche della

polvere/compressa --> si diminuisce la bagnabilità

Glidanti: riducono [...]. Migliorano le proprietà di flusso, ottimi reagenti di scorrimento.

• Talco (1-2%), silice

Antiaderenti : prevengono adesione tra le polveri e l'apparecchiatura. Talco, stearati, amido.

• Solubili. PEG 4000/PEG 6000 (il numero indica il ), Na...., Na.... 9 - 25 Ottobre 2011

I purificanti sono nella maggior parte dei casi sostanze di natura lipofila. La regola è aggiungerne in

quantità sufficienti per svolgere effetto lubrificante ma non esagerare perché si potrebbe andare a

modificare e alterare in maniera negativa le performance biofarmaceutiche del sistema. Se

aggiungiamo lubrificante in eccesso succede che la nostra compressa aumenta il contenuto di

materiale lipofilo all'interno della compressa. Questo comporta una riduzione della bagnabilità del

sistema quindi un rallentamento della disgregazione e della velocità di distribuzione del sistema. Se

aggiungiamo lubrificante in percentuale eccessiva questo non è più ing rado di svolgere la sua

azione. Per esempio, tra i lubrificanti ci sono i glidanti (agenti di scorrimento) quegli eccipienti

utilizzati per migliorare le proprietà di flusso di una miscela di polveri. Se ne aggiungiamo una

quantità eccessiva il glidante rallenta la velocità di flusso.

In che fase della lavorazione si aggiungono i lubrificanti? Per gli altri eccipienti è abbastanza

indifferente, ma nel caso dei lubrificanti questi vengono aggiunti alla fine perché risente molto

dell'effetto di miscelazione.

DISGREGANTI. Hanno la funzione di promuovere il processo di disgregazione in seguito al

contatto della compressa con l'acqua. Svolgono la loro azione contrastando le forze di coesione

all'interno del compatto e l'azione del legante in modo da permettere la rottura della compressa e la

successiva dissoluzione del principio attivo veicolato. Solo quando il farmaco è completamente

disciolto quest'ultimo può essere assorbito. Schematicamente cosa succede alla compressa quando

entra in contatto con acqua? Si osserva il rigonfiamento delle particelle, la separazione degli altri

componenti e viene favorita la rottura del compatto. Meccanismo d'azione dei disgreganti.

Rigonfiamento (swelling): a contatto con acqua rigonfiano e determinano rottura del

– compatto

Bagnamento (wicking): favoriscono l'ingresso di acqua nella compressa che esercita una

– pressione idrostatica

Deformazione: in fase di compressione vengono deformati e in seguito al contatto con

– acqua recuperano forma e volume originali causando rottura della compressa

Repulsione: in seguito al contatto con l'acqua si formano cariche che respingendosi

– provocano la rottura del compatto

Quali sono i disgreganti? Si dividono in due grandi gruppi: disgreganti di prima generazione o di

seconda generazione (superdisgreganti).

Disgreganti di prima generazione. Amido: si usa in concentrazioni del 5-10% circa, agisce

attraverso un meccanismo di canalizzazione e swelling; ha un buon potere disgregante ma deve

essere utilizzato in percentuali abbastanza elevate.

Disgreganti di seconda generazione (superdisgreganti). Si usano in concentrazioni relativamente

basse (2-3%). Amido pregelatinizzato, sodio amido glicolato (Explotab), cellulosa microcristallina

(Avicel), sodio carbossimetilcellulosa crosslinkata (AcDiSol), polivinilpirrolidone crosslinkato

(Polyplasdone XL), silicato di magnesio e alluminio (Veegum). Quando utilizziamo un

superdisgregante dobbiamo essere sicuri di rientrare nei tempi di disgregazione dettati dalla

Farmacopea pur utilizzando una concentrazione molto bassa di disgregante.

Le miscele effervescenti composte da: acido organico + carbonati o bicarbonati. In presenza di

acqua svolgono azione disgregante, infatti liberano CO2 che crea pressione all'interno della

compressa determinandone la rottura. I tensioattivi (coda lipofila e testa polare idrofila)

(sodiolaurilsolfato, tween...) favoriscono il processo di disgregazione grazie alla loro azione

bagnante; sono usati in piccole concentrazioni (0,5-1%) e soprattutto in presenza di sostanze

idrofobe (poiché sono anfoteri).

COLORANTI. Vengono aggiunti alla formulazione per: migliorare l'estetica; controllare il

processo produttivo (ci permette di sapere se abbiamo lavorato in maniera corretta ed abbiamo

ottenuto un prodotto omogeneo); distinguere prodotti diversi (ad es. Diversi dosaggi). Si usano

lacche di alluminio (solubili) o ossidi di ferro (insolubili).

AROMATIZZANTI. Usati per migliorare la palatabilità del prodotto e la compliance del paziente.

Si usano aromi, essenze o edulcoranti (saccarosio, glucosio, mannitolo, sorbitolo, saccarina,

aspartame, acesulfame..). Si utilizzano nelle compresse per bambini, in compresse orosolubili o

masticabili.

ADSORBENTI. Sono sostanze in grado di trattenere quantità consistenti di fluidi. Vengono usati

per proteggere principi attivi igroscopici o per adsorbire principi attivi liquidi in modo da ottenere

un solido più facilmente maneggevole durante il processo produttivo. Gel di silice, talco, amido e

monostearato di alluminio.

Eccipienti modulatori del rilascio. Sono sostanze in grado di modificare, rallentare o controllare la

velocità di liberazione del farmaco. Idrossipropilmetilcellulosa ad alto PM (HPMC), sodio

carbossimetilcellulosa (NaCMC), poliossietilene ad alto PM (PEO), cellulosa acetoftalato (CAF),

poliacrilati (Eudragit).

Compressa a pronto rilascio:

ibuprofene 200 mg, principio attivo

 caffeina 10 mg, principio attivo

 cellulosa microcristallina 140 mg, diluente

 acido stearico 2 mg, lubrificante

 Peso totale 352 mg.

Compressa a pronto rilascio:

acido acetilsalicilio 400 mg, principio attivo

 amido 40 mg, disgregante

 Peso totale 440 mg

Non c'è nulla perché l'acido acetilsalicilico ha delle buone proprietà di compressione, quindi non

serve molto.

Compressa a pronto rilascio:

amoxicillina triidrato 1104,5 mg, principio attivo

 potassio clavulanato 148,9 mg, principio attivo

 silice colloidale 10 mg, glidante

 magnesio stearato 14,5 mg, lubrificante

 sodio carbossimetilamido 29 mg, disgregante (amido modificato)

 cellulosa microcristallina 243,1 mg diluente

 idrossipropilmetilcellulosa 14,08 mg, polimero di rivestimento

 titanio biossido 13,76 mg, opacizzante

 PEG4000 2,08 mg, plasticizzante

 PEG6000 2,08 mg, plasticizzante

 Peso totale 1582 mg

Compressa gastroresistente:

serratio-peptidasi 5 mg, principio attivo con attività antinfiammatoria

 lattosio 90 mg, diluente

 amido 38,8 mg, disgregante

 cellulosa acetoftalato 14,7 mg, polimero di rivestimento

 titanio biossido 1 mg, opacizzante

 gelatina 1 mg, legante

 magnesio stearato 0,5 mg, lubrificante

 Peso totale 151 mg

Compressa masticabile:

acido acetilsalicilico 325 mg, principio attivo

 mannitolo 380 mg, diluente

 gomma arabica 9 mg, legante

 saccarina sodica 7 mg, dolcificante

 amido di mais 43 mg, legante

 talco 32,6 mg, antiaderente

 acido stearico 1,2 mg, lubrificante

 arancio essenza 2,2 mg, aroma

 Peso totale 800 mg

Compressa effervescente:

acido acetilsalicilico 300 mg, principio attivo

 acido citrico anidro 30 mg, mix effervescente

 calcio carbonato 100 mg, mix effervescente

 saccarina sodica 3 mg, dolcificante

 Peso totale 433 mg

I pesi complessivi sono decisamente diversi. Vediamo come si fa ad ottenere davvero queste

compresse, qual è il ciclo di compressione. Quando si parla di compresse e di preparazione di

compresse bisogna distinguere tra compressione diretta e compressione eseguita successivamente

a un processo di granulazione. L'apparecchiatura è sempre la stessa, quello che cambia è l'iter che

si segue.

Il ciclo di compressione è fatto da varie fasi.

Caricamento. Riempimento di una matrice rigida con il materiale allo stato di polvere o di

granulato. Si usa una macchina chiamata comprimitrice che può essere di due tipi: alternativa o

rotativa. Le prime sono quelle da laboratorio, da banco che vedremo in laboratorio; le seconde sono

quelle utilizzate principalmente in industria. Il funzionamento è identico, ovviamente le rotative

permettono di produrre un numero di unità maggiore nell'unità di tempo. Quali sono gli elementi

principali di una macchina comprimitrice? Un trio indissolubile e inseparabile costituito da due

punzoni, uno inferiore e uno superiore, e da una matrice. I punzoni servono a comprimere la polvere

che va ad adagiarsi all'interno della matrice. I punzoni determineranno la forma della compressa: se

vogliamo una compressa rotonda dobbiamo avere matrice e punzoni di forma tondeggiante. La

polvere viene caricata all'interno di una tramoggia di carico che attraverso un sistema chiamato

scarpa lascia cadere una frazione di polvere all'interno della camera di compressione. A questo

punto abbiamo il punzone inferiore fisso e la camera di compressione riempita, abbassiamo quindi

il punzone superiore incastrandolo nella camera di compressione avviando il ciclo di compressione.

Se la polvere non ha buone proprietà di flusso la camera potrebbe non riempirsi sempre nello stesso

modo, ciò comporta l'ottenimento di prodotti finali con pesi diversi. Devono esserci quindi buone

proprietà di flusso (flow) e assestamento (packing).

Compressione. Riduzione del volume apparente del letto di polvere e formazione di un

agglomerato. Il punzone si abbassa compattando la polvere e riducendo il volume occupato dalla

polvere. Ora tra i due punzoni abbiamo un compatto solido. In questa fase intervengono i leganti

che inducono deformazione e coesione delle singole particelle o dei granuli. In teoria ora tra i due

punzoni potremmo avere la compressa formata, ma ciò dipende dalla natura delle deformazioni. Se

la deformazione è elastica, nel momento in cui il punzone si solleva le particelle tendono a

recuperare la posizione originale. Se la deformazione è di tipo plastico anche se togliamo la

pressione esercitata dal punzone superiore, quel che rimane nella camera di compressione è un

compatto solido.

Espulsione. Recupero del compatto dalla matrice. Il punzone superiore si alza e

contemporaneamente si alza anche il punzone inferiore portandosi a livello della matrice in modo

da permettere al compatto solido di essere espulso dalla macchina comprimitrice. La scarpa ora si

muove per caricare un nuovo quantitativo di polvere nella camera di compressione, e mentre si

muove fa scivolare via la "compressa" verso uno scivolo. La compressa può però rimanere

appiccicata a uno dei due punzoni o alle pareti, quindi dobbiamo aver inserito nella formulazione

degli antiaderenti (sostanze che evitano che il compatto solido appena formato rimanga attaccato

alle pareti dell'apparecchiatura) e dobbiamo aver lubrificato i punti in cui si verifica contatto tra

compatto e apparecchiatura. Se abbiamo fatto tutto ciò in modo giusto estraiamo dalla macchina

comprimitrice una compressa perfetta.

La compressione diretta può essere applicata solo quando la polvere presenta buone proprietà di

flusso, densità elevata al versamento, scarsa friabilità, buone proprietà coesive e non adesiva.

Vantaggi: semplice, veloce e poco costoso. Formulazione per compressione diretta: principio attivo

ed eccipienti, ma solo quelli che si prestano a questo tipo di processo. Tra i diluenti il lattosio spray-

dried (Flow-Lac), il lattosio agglomerato (Tablettose), la cellulosa microcristallina (Avicel), il calcio

fosfato monobasico, il mannitolo, il sorbitolo e lo xilitolo; poi disgreganti, lubrificanti e glidanti.

10 – 27 Ottobre 2011

Le compresse devono garantire rilascio del principio attivo, garantire accuratezza e uniformità di

dosaggio del principio attivo, essere stabili dal punto di vista fisico e chimico e essere ben accettate

dal paziente (colore, sapore, odore, dimensioni).

Requisiti da soddisfare secondo Farmacopea, che contiene una sezione apposita per i saggi da

effettuare sulle compresse:

Uniformità di massa

• Uniformità di contenuto

• Resistenza alla rottura

• Friabilità

• Tempo di disgregazione

• Velocità di dissoluzione

La maggior parte di questi saggi saranno messi in pratica nel laboratorio del secondo semestre.

Uniformità di massa. Le compresse devono contenere una precisa percentuale (p/p) di prncipio

attivo. La valutazione dell'uniformità di peso può essere indicativa dell'uniformità di contenuto in

principio attivo solo se:

la dose di principio attivo è elevata

– il principio attivo è uniformemente distribuito nella miscela di polveri o nel granulato di

– partenza

le compresse non presentano rivestimento zuccherino (perché la variabilità di peso potrebbe

– dipendere non da quello che c'è sotto al rivestimento)

Se il principio attivo è uniformemente distribuito nella miscela di polvere possiamo sostituire il

saggio di uniformità di contenuto con quello di uniformità di massa.

La farmacopea dice che il saggio di uniformità di massa delle forme farmaceutiche a dose unica

prevede di prelevare dal lotto 20 unità (anche se il lotto è costituito da 1000, 10000 unità), queste

vanno pesate singolarmente e registriamo il peso di ciascuna compressa; a questo punto abbiamo i

20 pesi e determiniamo il peso medio; possiamo considerare accettabile secondo quanto previsto

dalla Farmacopea se al massimo 2 unità delle 20 pesate presentano un peso che fuoriesce da un

limite stabilito andando a guardare una tabella che è sempre riportata in Farmacopea in base al

valore di peso medio che abbiamo ricavato e alla deviazione percentuale.

[Supponiamo che il peso medio sia 100 mg, in base alle tabelle la deviazione percentuale è del

7,5%, a cosa ci serve? A stabilire un range di peso, calcolando il 7,5% del peso medio che è 7,5 g;

facciamo ora il peso medio più il 7,5% del suo valore (107,5) e il peso medio meno il suo 7,5%

(92,5): questi sono i due limiti dell'intervallo di pesi. Queste 20 unità devono avere un peso

compreso tra 92,5 mg e 107,5 mg; se tutte le 20 unità rientrano nel range il lotto è accettato,

altrimenti se una unità è fuori dai limiti il lotto è accettato comunque, con due unità è altrettanto

accettato (non più di due unità), ma nessuna unità deve avere un peso che va oltre un secondo

limite (più ampio) calcolando facendo peso medio + o – due volte la deviazione percentuale (85 mg

– 115 mg). A questo punto il lotto è accettato, se il lotto non è conforme non possiamo farci niente,

è da buttare.]

Uniformità di contenuto. Al posto di questo può essere fatto il saggio di uniformità di massa in

alcune occasioni, ma non quando il farmaco è molto potente e la dose veicolata è quindi molto

bassa, il peso della compressa è inferiore a 40 mg e le compresse presentano rivestimento

zuccherino. Come si effettua il saggio? Il principio è andare a determinare da un punto di vista

sperimentale la quantità di farmaco presente all'interno delle compresse. Dal punto di vista pratico

dobbiamo portare in soluzione completamente la compressa e andare a determinare quanto farmaco

c'è. Abbiamo un compressa che contiene in teoria 100 mg di farmaco e supponiamo che abbia un

peso complessiamo di 500 mg. Il saggio si fa su 10 unità prelevate dal lotto, si pesano (tutte

insieme) e poi si cerca di portare in soluzione tutto il farmaco contenuto nel sistema di dosaggio

(dobbiamo quindi trovare un solvente in grado di sciogliere il farmaco). Ora si seleziona un metodo

analitico adeguato per quantificare il farmaco che c'è nella nostra soluzione. Se il farmaco in teoria

sulla carta rappresenta il 20% in peso della formulazione, nell'analisi dobbiamo ritrovare il 20%. Si

considera accettato il lotto se un contenuto è <85% o >115% e nessun contenuto <75% o >125%.

Resistenza alla rottura. La compressa deve avere una certa resistenza meccanica per sopportare le

sollecitazioni a cui viene sottoposta in fase di confezionamento e stoccaggio. Fattori che

influenzano la resistenza meccanica sono:

tipo e quantità di legante

• quantità di lubrificante

• proprietà coesive dei componenti

• forza di compressione utilizzata (regolata dall'operatore: maggiore è la forza di

• compressione operata dai punzoni, più resistenti saranno le compresse)

Il saggio permette di misurare la forza necessaria per rompere una compressa appartenente a un

determinato lotto. Come si effettua? Porre la compressa tra le ganasce, tenendo conto, quanto

possibile, della forma, della linea di frattura e della scritta per incisione; per ogni determinazione

orientare la compressa nello stesso modo rispetto alla direzione di applicazione della forza.

Effettuare la misura su dieci compresse, avendo cura che tutti i frammenti delle compresse siano

stati rimossi prima di ogni determinazione. I risultati si esprimono come valori medi, minimi e

massimi delle forze misurate, in newton. Indicare il tipo di apparecchio e, se del caso,

l'orientamento delle compresse [Farmacopea, 2.9.8]. Registriamo il valore di forza nel momento in

cui la compressa si spazza, per rottura si intende la compressa che si spacca in due pezzi.

Calcoliamo il valore di forza medio, il valore di forza massimo e il valore di forza minimo: questi

tre valori devono essere vicini tra di loro per essere accettati in modo che il lotto sia uniforme.

Come faccio a regolare la resistenza alla rottura di una compressa? Come posso intervenire da un

punto di vista tecnologico/formulativo? Stabilendo i parametri elencati sopra.

Cosa influenza la durezza di una compressa? La diversa velocità di disgregazione e di dissoluzione.

Se è incline alla rottura significa che le particelle iniziali della polvere sono state molto schiacciate e

sono tutte vicine, quindi c'è poco spazio per il solvente ad entrare all'interno del compatto. Perché la

Farmacopea non stabilisce un limite di forza per considerare accettabile il lotto? Perché per esempio

se dobbiamo fare una compressa masticabile questa non può essere di cemento, una compressa

effervescente si spacca praticamente subito; cambia il tipo di compressa, non è possibile stabilire un

limite che vada bene per tutte.

Friabilità. Indicativa della resistenza della compressa a movimenti di rotolamento e urto. E' diverso

dalla resistenza alla rottura, perché qui andiamo a vedere quanto è friabile. Si utilizza il

friabilometro di Rosch, costituito da un disco di plexiglas al cui interno è agganciato un setto;

questo disco viene collegato ad un motore che permette la rotazione del disco (tipo ruota del

criceto); all'interno del disco sono posizionate le compresse, queste vengono portate in alto e poi

cadono: se le compresse sono friabili nella caduta perdono polvere, se non lo sono rimangono

integre. Il saggio si fa su un numero di compresse non ben identificato (dobbiamo prendere il lotto e

prenderne un'unità, verificare quanto questa pesa; se le compresse hanno una massa inferiore o

uguale a 650 mg dobbiamo prelevare un numero di unità che permetta di avere una massa

complessiva di 6,5 g; se le compresse pesano più di 650 mg prendiamo 10 unità); prelevate le unità

le depolveriamo (eliminiamo dalla superficie delle compresse eventuale polverina adsorbita o con

un pennello o con un getto d'aria compressa) e le pesiamo tutte insieme avendo il peso iniziale della

nostra massa; introduciamo le compresse all'interno del friabilometro, agganciamo il disco al

motore e avviamo lo strumento; facciamo ruotare lo strumento 100 volte, generalmente hanno una

velocità di rotazione di 25rpm (quindi il test dura 4 minuti); una volta trascorso il tempo previsto

recuperiamo le compresse e le guardiamo: se qualcuna delle unità è rotta il lotto è da buttare, se non

si sono rotte le depolveriamo nuovamente e le ripesiamo (tutte insieme); a questo punto calcoliamo

·

la percentuale di friabilità facendo [(peso iniziale - peso finale) / peso iniziale] 100; il lotto è

accettato se la friabilità è inferiore all'1%.

Tempo di disgregazione. Importante per le compresse a rilascio immediato. La compressa

rompendosi in granuli o aggregati e poi in particelle fini permette un aumento dell'area di contatto

tra fluido fisiologico e solido, un più rapido passaggio in soluzione del principio attivo e di

conseguenza una più rapida insorgenza dell'effetto terapeutico. Come si esegue il test? Si stabilisce

se le compresse disgregano entro un tempo prestabilito dalla Farmacopea. C'è differenza tra

disgregazione e dissoluzione: in questo test per disgregazione non dobbiamo arrivare ad avere una

soluzione limpida, ma dobbiamo solo verificare il tempo necessario affinché il compatto solido non

risulti più così nel complesso che stiamo utilizzando. Si utilizza il disgregatore composto da un

bagno termostatato che contiene acqua in cui viene posizionato un contenitore (o due se il sistema è

grande), tipo un baker, in cui viene inserito il fluido di disgregazione; all'interno del baker è

presente un cestello, costituito da 6 cilindri, chiuso all'estremità inferiore da una griglia: ogni

cilindro è l'alloggiamento per una compressa, che si muove all'interno del baker, il cestello è dotato

di un'asta che gli permette di essere collegata all'apparecchiatura e consente al cestello di muoversi

all'interno del fluido di disgregazione con un movimento ritmico (immergo ed estraggo, immergo ed

estraggo); il movimento del cestello simula la peristalsi intestinale, il fluido di disgregazione è

generalmente l'acqua, la temperatura è di 37°C e per un tempo di 15-30 minuti. Si selezionano 6

unità del lotto, si seleziona il mezzo (il fluido di disgregazione che generalmente è acqua ma non

sempre) di 900 ml e lo si inserisce all'interno del baker, le 6 unità vengono caricate nel cestello che

all'inizio non vengono a contatto con il fluido di disgregazione; si aziona l'apparecchiatura e un

cronometro, il cestello si muove e guardiamo le compresse dentro ai tubi; stoppiamo l'apparecchio

quando le compresse sono disgregate, quando non vediamo più un compatto solido; registriamo i

tempi di ogni singola compressa e ne facciamo una media. Compresse a rilascio immediato,

secondo Farmacopea, devono disgregare in un tempo che varia tra i 15 e i 30 minuti. Le nostre unità

devono avere anche tempi di disgregazione confrontabili.

Le condizioni sperimentali non sono uguali per qualsiasi tipo di compressa.

Test di disgregazione per compresse solubili e dispersibili. Fluido di disgregazione: acqua;

temperatura: 15-25° C; tempi: 3 minuti.

Test di disgregazione per compresse orosolubili. Fluido di disgregazione: acqua; temperatura: 37°C;

tempi: 3 minuti.

Testi di disgregazione per compresse effervescenti. Fluido: acqua; volume: 200 ml; temperatura: 15-

25° C; tempi: 5 minuti. Non si usa l'apparecchiatura prevista per le compresse ma si esegue il test in

un baker, perché la compressa salta/si muove, quindi nei tubi sarebbe costretta e non avrebbe un

comportamento reale.

Test di digregazione per compresse gastroresistenti. Fluido: HCl pH1,0 per 2 ore; fluido: tampone

fosfato pH 6,8; temperatura: 37° C; tempi: in acido non devono disgregare, in tampone devono

disgregare entro 60 minuti.

Fattori che influenzano la disgregazione: presenza di disgerganti, porosità della compressa e

bagnabilità. Una compressa porosa avrà un tempo di disgregazione ridotto, ma elevata friabilità e

poca resistenza alla rottura.

Velocità di dissoluzione. Importante per le compresse a rilascio controllato. Nelle compresse a

pronto rilascio il processo di dissoluzione è favorito dalla disgregazione in granuli o aggregati e poi

in particelle fini e dipende dalle caratteristiche intrinseche del principio attivo. Come si effettua il

saggio? L'apparecchiatura è più complicata: abbiamo un bagno termostatato che contiene dell'acqua

e che viene mantenuto a una temperatura di 37° C, al suo interno ci sono generalmente 6

alloggiamenti per 6 contenitori chiamati vessen (sono contenitori di forma cilindrica con fondo

emisferico della capacità di 1 L) [ndr: le apparecchiature devono essere conformi alla

Farmacopea] destinati a contenere il fluido di dissoluzione; il tutto è completato da un sistema di

agitazione che può essere di due tipi: a cestello costituito da un'asta metallica, che si collega

all'apparecchiatura e va a finire in un albero motore, che termina con un cestello di acciaio le cui

pareti sono ricoperte da delle maglie, nel cestello viene messa la compressa; o a paletta in cui c'è

sempre l'asta metallica ma la sua parte terminale non è più collegata al cestello ma a una paletta, la

differenza è che nel sistema a cestello la compressa viene inserita nel cestello che ruota e fa ruotare

la compressa, nel sistema a paletta la compressa è nel vessel, la paletta smuove il fluido e la

compressa si muove all'interno del fluido. I sue sistemi sono diversi poiché in uno si muove il

cestello e il fluido di conseguenza e nell'altro di muove il fluido direttamente smosso dalla paletta. Il

cestello si usa quando c'è qualcosa che tende a galleggiare o al contrario si appiccica. Prima di

eseguire il test dobbiamo stabilire che fluido usare, il volume del fluido, il tipo di sistema di

agitazione e la velocità di agitazione. Il saggio si fa su un volume di fluido che varia tra i 500 e i

1000 mL, indipendentemente dal tipo di fluido. La velocità di rotazione varia tra i 50 e i 150 rpm e

la maggior parte dei casi si lavora a 100 rpm. 100 rpm in un sistema di agitazione a paletta non

corrispondono a 100 rpm in un sistema di agitazione a cestello. Procedura:

riempio i vessel (che sono 6 quindi con 6 unità prese dal lotto) con il fluido di dissoluzione

• porto la temperatura del fluido a 37°C

• introduco le compresse

• avvio l'agitazione

• ad intervalli di tempo prestabiliti da ciascun vessel eseguo prelievi del fluido di dissoluzione

• filtro l'aliquota di fluido prelevato (perché magari la compressa contiene degli eccipienti che

• sono insolubili)

determino la quantità di farmaco disciolta e ricavo la % di principio attivo liberata rispetto

• alla dose caricata

Alla fine del test per ogni vessel avrò un valore di % di farmaco presente in soluzione. Il test è finito

quando la % di farmaco liberata arriva al 100%. Questi dati li uso per costruire dei grafici (curve di

dissoluzione o profili di rilascio), riportando sull'asse delle x il tempo (tempi di prelievo) e su quello

delle y la percentuale di farmaco presente in soluzione a ciascun prelievo. Le curve che possiamo

ottenere sono infinite: diverse scale di tempi (minuti o ore); farmaci che vengono rilasciati subito

quindi con picco immediato e farmaci che rilasciano piano quindi con andamento di sistema a

rilascio controllato.

Il fluido di dissoluzione quando si può è acqua ma non sempre è la cosa migliore. Generalmente si

utilizzano mezzi che vadano a simulare i mezzi presenti nell'organismo (HCl a pH 1 per simulare il

fluido del compartimento gastrico, questo pH può variare da 1 a 1,5 a seconda se ci sia presenza

anche di un sale; pH 4,5 che simula il primo transito dallo stomaco all'intestino; 6,8 tampone fosfato

che simula il pH del compartimento intestinale; pH 7,2/7,4 che simula il pH del colon).

11 – 28 Ottobre 2011

Altro metodo per fare il saggio sulla velocità di dissoluzione, cella a flusso continuo (da cercare

sui libri).

Test di dissoluzione per compresse gastroresistenti. Fluido di dissoluzione: Hcl pH 1,0 per 2 ore;

fluido di dissoluzione: tampone fosfato pH 6,8; temperatura: 37° C; tempi: in acido non devono

rilasciare il principio attivo, rilasciano il farmaco veicolato in tampone in tempi diversi in funzione

del tipo di formulazione. Per la Farmacopea di può accettare una compressa che in acido rilascia

non più del 10% del principio attivo.

COMPRESSE RIVESTITE. Le compresse possono essere rivestite da uno o più strati di sostanze

come resine naturali o sintetiche, gomme, ingredienti insolubili o inerti, zuccheri, sostanze

plastificanti, cere, polioli, coloranti. I motivi che spingono a rivestire una compressa sono vari:

mascherare caratteristiche organolettiche sgradevoli (odore, sapore, colore)

• migliorare aspetto (liscio, lucido, colorato)

• favorire la deglutizione

• proteggere il farmaco da degradazione chimica o chimico-fisica (luce, umidità, ossigeno)

• aumentare resistenza meccanica delle compresse

• conferire gastroresistenza

• avere rilascio controllato

• separare principi attivi incompatibili tra loro

Le compresse che devono essere rivestite devono avere dei requisiti particolari. La compressa nuda

viene chiamata nucleo. Quali requisiti devono avere i nuclei?

forma tondeggiante, senza spigoli vivi

• buona resistenza alla rottura

• porosità minima

• ridotta friabilità (< 1%)

Cosa si usa per rivestire?

Bassina. Recipiente in acciaio inox (con forma studiata ad hoc, come un fagiolo, bombata al punto

giusto) al cui interno vengono posti i nuclei da rivestire; sui nuclei, mantenuti in continuo

rotolamento attraverso la rotazione della bassina attorno al proprio asse, vengono spruzzate le

soluzioni/sospensioni di rivestimento. L'asse della bassina deve essere inclinato di 45° affinché il

processo sia efficace.

Letto fluido (visto già nel processo di granulazione) si può utilizzare anche come apparecchiatura

per rivestire le compresse.

Macchina comprimitrice.

Confettatura (sugar coating) quando il rivestimento è zuccherino. Filmatura (film coating)

quando il rivestimento è polimerico. Rivestimento a secco (dry coating) quando il rivestimento

viene fatto attraverso macchine comprimitrici.

Confettatura. Rivestimento dei nuclei con soluzioni zuccherine. I nuclei da rivestire vengono

bagnati con una soluzione acquosa di saccarosio ed altre sostanze; per effetto di aria calda il

solvente evapora e lascia sulle compresse un rivestimento duro, spesso e resistente (come nei

confetti). Eccipienti necessari:

agente di rivestimento (saccarosio, sorbitolo)

• solvente (acqua)

• diluenti (calcio carbonato, caolino, talco...)

• leganti (gomma arabica, derivati della cellulosa)

• coloranti

• lucidanti (cera d'api, cera carnauba)

E' un processo abbastanza lungo e laborioso, utilizzato oggi molto di rado. Quali sono le fasi?


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flaviael

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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Tecnica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Ventura Cinzia Anna.

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