Riassunto esame Neurologia, prof. Pinessi, libro consigliato Il Bergamini di Neurologia, Bergamini: malattie muscolari

Malattie muscolari e della giunzione muscolare

Definizione, classificazione ed epidemiologia

Sebbene ogni malattia presa singolarmente sia rara (non parliamo certo di demenza, ipertensione, Parkinson), il gruppo ormai conta circa 450 patologie e impone ad ogni medico di sapere almeno riconoscere questa famiglia di malattie poiché qualunque specialità prima o poi le incontrerà. Hanno una certa importanza da un punto di vista scientifico, grazie al fatto che è possibile studiarle in vivo, che è possibile fare biopsie (il muscolo è facilmente biopsiabile), fare studi in vitro, studi sperimentali; sono molto adatti nella ricerca di nuove terapie (mentre una volta la ricerca verteva sulle cause, che ora sono conosciute), che potrebbero in futuro essere usate per altre malattie più frequenti, nonché nuove tecnologie.

Inoltre sono patologie ad alto impatto per la disabilità che portano, ad alto impatto sociale. Sono molto recenti e su PubMed ogni mese ci sono molte pubblicazioni poiché continuano ad essere scovate, ma il personale sanitario è spesso disinformato e non le conosce.

Il termine distrofia, contrapposto a miopatia, indica specificamente il processo di alterazione e necrosi del muscolo e sostituzione del tessuto muscolare con tessuto fibro-adiposo, che causa perdita funzionale del muscolo, in una situazione di peggioramento progressivo. Ne deriva una atrofia muscolare, una retrazione muscolare, una perdita di forza e una perdita del movimento. Nella miopatia invece pur avendo il deficit funzionale non abbiamo la necrosi e successiva fibrosi.

Tipologie di malattie muscolari

• Malattie della giunzione neuromuscolare: (Minor numero) miastenia acquisita autoimmune → epidemiologicamente più significativa, non è geneticamente determinata ma è causata dalla presenza di autoanticorpi contro il recettore dell'Ach post-sinaptico; l'individuo può nascere asintomatico e sviluppare i sintomi nel corso della vita, quando compaiono gli anticorpi. Miastenia congenita autoimmune → rarissime, si tratta soprattutto di neonati con madri miasteniche, che soffrono una transitoria miastenia finché non eliminano gli anticorpi. Miastenie congenite geneticamente determinate → causate da mutazioni dei geni che codificano per il recettore della ACh o mutazioni delle proteine che compongono la placca; l'individuo presenta il disturbo precocemente e non risponderà ovviamente alla terapia immunosoppressiva.
• Miopatie: (più numerose) Sono malattie che colpiscono direttamente il tessuto muscolare, in contrapposizione alle atrofie muscolari neurogene, secondarie a patologie del motoneurone o del nervo periferico, e che causano un danno muscolare da denervazione. Comprendono un gran numero di malattie ereditarie ed acquisite: di conseguenza per una diagnosi precisa è utile la consulenza genetica.

Classificazione delle miopatie

Miopatie geneticamente determinate

Derivano da mutazioni di geni che sono stati già identificati e studiati. Divise in 5 grandi gruppi:

• Distrofie muscolari progressive (DMP): gruppo classico, ne parlano i media, sono malattie socialmente impattanti (quelle dei ragazzini in carrozzina, anche se in realtà il gruppo è molto vario). In questi casi ci sono mutazioni genetiche ma la malattia non compare subito, c'è una prima fase di sviluppo totalmente normale, poi ad un certo punto inizia la progressione della malattia. Ad esempio nella Duchenne i sintomi solitamente appaiono verso i 5 anni, con perdita di deambulazione a 12 anni. Esistono forme però che iniziano a 50-60 anni: questo significa che ci sono compensi post-traslazionali in certi individui che ritardano l'esordio della patologia, ma che prima o poi si manifesta, e da quel momento progredisce. È importante riconoscere anche queste forme, senza sbagliare diagnosticando ad esempio artrosi, anche perché diventa importante seguire la famiglia con una consulenza genetica, oltre che ovviamente fornire al paziente una terapia idonea.
• Distrofie muscolari congenite (DMC): mutazioni genetiche di altre proteine, che stanno sul versante esterno della fibra. Presenti precocemente, sono seguite da un processo distrofico. La sintomatologia è più grave, quasi sempre legata a malformazione del SNC, dunque abbiamo delle vere e proprie sindromi. Sono patologie che esordiscono presto, di interesse soprattutto pediatrico e neonatologico.
• Miopatie congenite: sono malattie muscolari geneticamente determinate, genericamente ad esordio precoce, ma che non alterano la struttura del tessuto muscolare in senso distrofico con sostituzione con tessuto fibroso. Ci sono invece mutazioni a livello interno alla fibra (miofibrille): possono esserci fibre mal strutturate, alterazioni della troponina, della tropomiosina, altre proteine interne; ma non c'è necrosi della fibra muscolare, né sostituzione fibroadiposa. Ci sarà debolezza ma non blocco articolare o retrazioni: la debolezza è molto più affrontabile se non c'è blocco articolare.
• Miotonie e malattie dei canali ionici: cosiddette patologie elettriche. Geneticamente determinate, sono alterati i funzionamenti dei canali ionici (Cl, Ca, Na, K). Ciascuno dei canali ha una conformazione complessa con sintesi di subunità da parte di geni, se le subunità sono mutate avremo malformazioni a seconda del canale interessato in modo abbastanza peculiare. Ad esempio per il canale del Cl avremo l'impossibilità di rilassare il muscolo dopo contrazione volontaria sostenuta (miotonia). È facile individuarla nel paziente: basta chiedergli di stringere il pugno e di riaprirlo velocemente. Solitamente si nota per gli occhi. Se il problema fosse solo questo non sarebbe molto grave. Na e K: paralisi periodiche, classiche paralisi ipokaliemiche. Dunque se arriva un paziente in PS paralizzato, sempre dosare il K perché potrebbe essere una paralisi ipokaliemica. Sono tutte malattie che possono comparire in ogni età, spesso seconda e terza decade. Di nuovo è un gruppo sconosciuto, spesso in PS non vengono riconosciute e trattate a dovere. Queste patologie rispetto ad una distrofia potrebbero essere più facilmente curabili farmacologicamente.
• Miopatie metaboliche: queste patologie sono causate da mutazioni di enzimi. Il corpo produce energia, per mettere in moto i muscoli, ma anche ad esempio per mantenere la temperatura: grazie ai mitocondri la produzione di questa energia è costante. Vengono usati glicidi e lipidi, metabolizzati da enzimi: se l'enzima è mutato, avremo la patologia. Ad esempio nelle glicogenosi c'è un blocco nel catabolismo del glicogeno, che viene accumulato nella cellula. Sono patologie abbastanza frequenti, patologie inoltre per cui la ricerca è all'avanguardia, poiché è disponibile la terapia eziologia, enzimatica sostitutiva: ad esempio nella glicogenosi di tipo 2 (Malattia di Pompe), in cui manca la maltasi acida, possiamo evitare l'accumulo di glicogeno iniettando per via endovenosa l'enzima ricombinante, salvando la vita a bambini che morivano entro l'anno di vita. In Italia ad esempio questa terapia è cominciata nel 2006. Ci sono quindi grandi prospettive, verso la terapia genica soprattutto. Oppure nelle sindromi da mioglobinuria, in cui c'è mancanza di ATP e successiva necrosi muscolare: rabdomiolisi acuta, in cui la mioglobina derivante dal danno muscolare finisce in torrente circolatorio e poi in urina, e abbiamo una CK ematica molto alta.

Miopatie acquisite

Possono colpire chiunque, sono il gruppo che incide di più. Quindi comprendono tutte le affezioni che colpiscono il tessuto muscolare per cause esogene.

• Infiammazioni (polimiositi, dermatomiositi, miositi a corpi inclusi, overlap syndrome, altre, ecc.).
• Miopatie in corso di malattie endocrine (tiroide, surrene, ecc.).
• Miopatie associate a malattie internistiche (diabete, malassorbimento, neoplasie, ecc.).
• Miopatie tossiche/iatrogene (alcol, statine, steroidi, ecc.).

Cenni storici

Le prime distrofie muscolari sono state descritte all'inizio dell'800, da Duchenne; in quel periodo la grande scuola era francese (Duchenne appunto, Charcot, Magendie) e tedesca. Costoro avevano i microscopi, disegnavano in modo molto accurato perché non avevano le macchine fotografiche. In Italia ad esempio all'inizio dell'800 la distrofia di Duchenne veniva chiamata 'scrofola del sistema muscolare' (si credeva un'infezione da TBC).

L'era delle malattie muscolari moderna è iniziata da poco, dal 1990, con la scoperta della distrofina. Si è partito dallo studio dei pazienti, scoprendo 50 nuove proteine presenti nel muscolo, nonché nuovi meccanismi. Le malattie neuromuscolari sono tante, eterogenee, comprese nelle malattie rare. C'è una complessa diagnosi differenziale. A differenza delle altre malattie neurologiche, sono malattie sistemiche: il tessuto muscolare è presente un po' dappertutto, ma prevalentemente in diaframma e cuore, oltre che nel muscolo scheletrico: cardiologi e pneumologi devono essere a conoscenza di queste patologie. Ci sono ad esempio forme che si manifestano solo per il tessuto cardiaco, non nello scheletrico, e sono cardiopatie complicate da riconoscere, che non spesso i cardiologi riconoscono in quanto aventi eziologia distrofica. Questi pazienti hanno problemi endocrinologici, nutrizionali, gnatologici, maxillo-facciali, ortopedici, hanno bisogno di logopedisti, fisiatri: necessitano di un apporto multidisciplinare. Inoltre molte di esse sono infantili e dunque generano un'alta necessità assistenziale e un grande carico emotivo nelle famiglie. Nelle diagnosi tardive invece, ci sono persone che possono rimanere sole, e che devono essere prese in carico.

Fisiopatologia

La fibra è l'unità funzionale del muscolo: contiene le miofibrille composte da proteine contrattili. La distrofina è intracitoplasmatica e subsarcolemmale, elega le proteine contrattili. Ci sono altre proteine esterne, intrasarcolemmali. Possiamo vedere le proteine muscolari come una catena in progressione: se c'è una mutazione che rende malformata una proteina, la catena salta → si rompe la membrana plasmatica, entra il Ca che attiva le proteasi che distruggono la cellula con la necrosi (distrofia). Invece se mancano le proteine contrattili il muscolo non si contrarrà bene ma la membrana rimane integra (miopatia).

Trattamenti e prognosi

20 anni fa' queste patologie venivano considerate incurabili e inguaribili: ora non possono essere guarite, come tante altre malattie (ipertensione, diabete...), ma curate sì. Ci sono tante possibilità di trattare queste patologie:

• Terapia farmacologica
• Interventi preventivi/conservativi (controllo postura e retrazioni, stretching, ortesi, FKT respiratoria, ventilazione di supporto, stato nutrizionale, ecc...)
• Studi terapeutici sperimentali

In molte forme se si riesce a fare una giusta diagnosi e a impostare precocemente la terapia, possiamo parlare di una prognosi raddoppiata (ora abbiamo distrofici che raggiungono i 40-50 anni). La qualità della vita purtroppo rimane bassa, un 40enne distrofico fa poco, ma può comunicare tramite computer con movimenti oculari, muovendo 2 dita. Esistono distrofici di 40-50 anni che riescono a guidare l'auto tramite comandi tecnologicamente avanzati. Tutto questo grazie al fatto che esistono terapie farmacologiche preventive avanzate e fisioterapia. Per approfondire www.treat-mnd.eu, sito dell'UE per gli standard assistenziali che devono essere implementati in quei pazienti.

Segni e sintomi

Il sintomo cardine di una miopatia è l'astenia, che può corrispondere ad una semplice affaticabilità soggettiva o ad una debolezza muscolare oggettivabile. L'affaticabilità soggettiva può associarsi a molte altre condizioni ➢ la riduzione obiettiva della forza muscolare invece è spesso indicativa di una patologia del ➢ muscolo. All'astenia possono accompagnarsi altri segni/sintomi caratteristici come:

• Dolori muscolari o mialgie
• Crampi, contratture
• Ipotrofia con ipotonia
• Alterazione della consistenza muscolare (nelle distrofie abbiamo sostituzione fibroadiposa)
• Retrattazioni tendinee
• Miotonia → incapacità di decontrarre rapidamente un muscolo
• Mioglobinuria (in seguito a rabdomiolisi acuta)

Come si può facilmente comprendere, si tratta di sintomi non utili per fare diagnosi differenziale in quanto tutti sono aspecifici. Spesso però i pazienti con questi sintomi proprio per questo vanno dal medico e vengono sottovalutati: sta al medico valutare, ad esempio con la CK (anche se ci sono miopatie con CK normali). Sta al medico capire se il paziente è uno che si lamenta o se davvero soffre di un deficit funzionale.

In questi casi si parla di "retrazioni tendinee" ma in realtà non bisogna pensare ad un tendine che si accorcia trascinando dietro di sé il muscolo: è il muscolo che si accorcia, spesso per un mancato utilizzo e diminuito apporto trofico. Questo fa sì che si sbilanci il normale equilibrio tra i gruppi muscolari flessori/estensori di un segmento: il gruppo affetto verrà quindi "vinto" dall'altro funzionante e di conseguenza avremmo una posizione anomala dell'arto. La mioglobinuria è un'emergenza medica per l'elevato rischio di insufficienza renale acuta e va trattata rapidamente con idratazione ed eventuale dialisi.

Diagnosi

Anamnesi patologica e familiare accurata:

• Porre attenzione ad eventuali casi in famiglia, a concomitanti malattie internistiche o all'assunzione di farmaci (miopatia ereditaria/secondaria).
• Bisogna chiedere ad esempio se i nonni sono parenti, come cugini primi, cosa che potrebbe causare il manifestarsi di una patologia recessiva.

Esempio distrofia miotonica di Seinert: è una malattia ad espansione trinucleotidica, ovvero c'è una tripletta che aumenta di generazione in generazione, dunque se si presenta la malattia si può chiedere se i nonni avevano i segni minimi di quella patologia, ovvero che si presentano con un numero limitato di replicazioni; indagare morti improvvise giovanili: magari troviamo una serie di morti di origine cardiaca, per disturbi di conduzione, che probabilmente non avevano un infarto, ma una cardiomiopatia genetica: in un paziente con CK alte possiamo orientarci verso una forma cardiaca. Per indagare la patologia possiamo inoltre chiedere vecchie fotografie, poiché spesso il paziente non era cosciente del disturbo. Utili ai fini diagnostici: età di esordio dei primi sintomi, persistenza o episodicità.