Riassunto esame Neurologia, prof. Pinessi, libro consigliato Il Bergamini di Neurologia, Bergamini: Sclerosi multipla

Sclerosi multipla e malattie demielinizzanti

Introduzione

Nell'ambito delle patologie che interessano il SNC, le patologie che colpiscono la mielina sono piuttosto frequenti. La mielina è il sistema isolante che permette la conduzione dell'impulso elettrico lungo la fibra nervosa. Quindi una patologia che va a colpire la mielina, andrà ad interferire con la conduzione nervosa determinando sintomi e segni neurologici.

Mielina SNC (centrale) → oligodendrociti
Mielina SNP → cellule di Schwann

Una volta queste malattie erano considerate strettamente connesse alla mielina centrale, oggi invece si sa che non è proprio così. Le demielinizzazioni primarie possono riconoscere diverse cause: tossiche, infettive, metaboliche, idiopatiche e autoimmuni. La più importante è la SM ma ci sono anche altre cause di demielinizzazione del SNC ad es:

• Infettive: Borrelia
• Tossiche
• Metaboliche carenziali: mielinolisi centrale pontina negli alcolisti e nelle persone in cui si corregge brutalmente la natriemia (Es. anoressici)
• Idiopatiche/disimmuni: es. l'ADEM e la neuromielite ottica di Devic

La SM è la malattia infiammatoria demielinizzante del SNC per eccellenza, descritta per la prima volta da Charcot che descrisse i sintomi neuroastenici (la fatica cronica del SM può essere confusa con quella psicologica del neuroastenico) quindi un mix tra la neurologia e la psichiatria. La SM è la patologia demielinizzante più frequente e si tratta di una patologia infiammatoria demielinizzante del SNC, acquisita e multifocale (con disseminazione spaziale e temporale delle lesioni) a verosimile patogenesi autoimmune. Il segno particolare sono le placche che all'inizio sono placche attive con una forte componente infiammatoria ed edema e poi residuano in cicatrici gliotiche con atrofia neuronale e morte cellulare che porta a dei danni residui non indifferenti.

Definizione

Malattia infiammatoria cronica della mielina centrale, mediata da linfociti CD4+, probabilmente scatenata da uno o più agenti esogeni in un soggetto geneticamente suscettibile. La manifestazione clinica è rappresentata da segni/sintomi focali, multifocali, episodici o persistenti.

Nell'ambito di una patogenesi non ancora nota, ci sono dei punti chiave:

• I fattori ambientali: sono degli agenti esogeni che agirebbero su un soggetto geneticamente suscettibile.
• Sintomi associativi, segni focali (fanno riferimento ad un'unica lesione nell'ambito del SNC) o multifocali (interessamento di più aree), episodici o persistenti.
• All'esordio della malattia i segni tendono ad essere episodici e quindi a regredire ma con il passare del tempo, soprattutto per quanto riguarda i disturbi motori, possono diventare persistenti.

Epidemiologia

Colpisce preferenzialmente soggetti giovani ed è la prima causa di invalidità nel giovane adulto dopo i traumi cranio-midollari. Incidenza: 4/100000 in Italia, il rapporto F:M si sta spostando verso il 3:1, picco massimo di incidenza attorno ai 30 anni (rare le diagnosi sotto i 10 anni e sopra i 65).

Prevalenza: non è uniforme nelle diverse aree geografiche, le aree equatoriali hanno una frequenza estremamente bassa; invece l'impatto aumenta man mano che ci spostiamo verso i poli → gradiente latitudinale. L'Europa continentale è un'area a medio/elevato tasso; le aree di derivazione anglosassone invece hanno un'incidenza più alta, quindi si è pensato che la malattia nasca da un progenitore vichingo (UK, USA, Canada). In Italia la prevalenza è di 100/100000 facendo una media delle regioni italiane: infatti non tutte le aree hanno la stessa prevalenza, abbiamo dei cluster di incidenza nelle isole come per esempio la Sardegna e la Sicilia che hanno prevalenze simili a quelle canadesi. Attualmente si assiste ad un aumento di prevalenza in tutto il mondo, forse portato da un miglioramento delle tecniche diagnostiche; ma si riscontra anche un aumento di incidenza che, come già detto in precedenza, sta portando ad un rapporto femmine: maschi di 3 a 1.

Eziopatogenesi

La SM è una malattia auto-immunitaria in cui gli autoantigeni si ritiene siano a livello della mielina o comunque nell'ambito del SNC. La causa della SM è ancora ignota; l'ipotesi più accreditata è che sia determinata dalla sfortunata interazione tra fattori genetici e fattori ambientali.

Fattori genetici

• Aumentato rischio di malattia tra consanguinei
• Predisposizione genetica

È interessante porre attenzione sui gemelli monozigoti: vediamo che la concordanza arriva ad essere di 1 caso su 3, quindi una copia su 3 condivide la malattia, ma il DNA è lo stesso: questo fa capire che la genetica conta ma sicuramente contano anche altri fattori dato che neanche i gemelli sono del tutto concordi.

Responsabile di questa molteplicità ovviamente non è un solo gene: è stato identificato il ruolo importante del sistema HLA, il gene più importante è il DR2 (aplotipo DRB1*1501): nella popolazione avere DR2 vuol dire avere un rischio importante. Nell'HLA sono stati identificati anche degli alleli di tipo protettivo. Gli studi più recenti hanno messo in evidenza un numero enorme di geni che entra nel rischio di SM che hanno un contributo minimo rispetto alla malattia: la maggior parte di questi geni (oltre 50) è di tipo immunologico, quindi rafforza l'ipotesi che vi sia una disgregolazione dell'immunità.

Recettore dell'IL2, recettore IL7: spesso si tratta di geni che interferiscono con lo spegnimento della risposta immunitaria. Un altro gene identificato è stato il recettore della vitamina D.

Fattori ambientali

1) Studi su migranti

Si è visto che c'è un'età critica all'esposizione dei fattori di rischio che è quella antecedente ai 15-20 anni. Si acquisisce il fattore di rischio di un'area se ci si trasferisce durante l'adolescenza; successivamente si mantiene il rischio della propria area di origine. Verosimilmente il periodo di latenza è piuttosto lungo: raramente insorge prima dei 20 anni ma anche qui si è visto che c'è un trend mondiale di anticipazione dell'età di manifestazione.

2) Ruolo della vitamina D

Consente in parte di spiegare come mai all'equatore la prevalenza è bassa (alto irraggiamento=alti livelli di vitamina D); se invece ci spostiamo verso aree in cui c'è pochissima esposizione della pelle ai raggi UV possiamo pensare che abbiano poca vitamina D. Però si è visto che ulteriori studi hanno dimostrato che livelli bassi di vitamina D espongono ad un rischio elevato di SM soprattutto se in epoca giovanile: si pensa che i livelli di vitamina D agiscano in modo cruciale anche nell'ambiente intrauterino, e probabilmente modulano il rischio anche nell'età adulta.

3) Fumo

4) Virus

Sono stati fatti collegamenti tra SM e praticamente qualsiasi virus, ma recenti dati hanno accresciuto l'interesse su l'EBV sulla base di evidenze epidemiologiche. I soggetti che non vengono mai a contatto con EBV hanno un rischio bassissimo (però quasi tutta la popolazione è stata infettata); il rischio aumenta di 10 volte per quei soggetti che contraggono EBV nella prima infanzia (che passa come paucisintomatica); invece coloro che contraggono la malattia nella tarda adolescenza come mononucleosi infettiva avrebbero un rischio 30 volte superiore rispetto a quello dei negativi. Quindi contrarre un virus particolare ha un significato differente in base al livello di maturazione del sistema immunitario.

C'è un'ipotesi che spiega la maggiore incidenza della SM nel fatto che ora i bambini non incontrano certi virus in età infantile perché vivono in un ambiente più pulito, li incontrano poi successivamente in età adolescenziale/adulta quando il sistema immunitario è più sviluppato e completo. Non è ancora chiaro in che modo EBV possa agire, si pensa al mimetismo molecolare: si suppone che possa indurre una risposta da parte dei linfociti T rendendoli in grado di superare la BEE e riconoscere tra gli antigeni della mielina, alcuni determinanti simili a quelli dell'EBV.

Mimetismo molecolare: I linfociti T e alcuni Ab reagiscono simultaneamente con determinanti antigenici condivisi da:

• Virus
• Mielina

Può essere che alcuni linfociti T autoreattivi verso gli oligodendrociti non vengano eliminati durante la maturazione timica → quindi in circolo troviamo dei linfociti T che possono venir attivati da antigeni non self cross-reagenti. Una volta attivati, i linfociti T passano la BEE e provocano danno tissutale. Studi RM indicano sempre un aumento della permeabilità della BEE prima che si formino nuove lesioni. La malattia quindi inizierebbe nel sangue periferico dove l'agente patogeno attiverebbe dei linfociti T CD4+ effettori autoimmuni. Nel SNC i linfociti troverebbero, negli individui predisposti, un ambiente immunitario alterato che ne perpetua l'attivazione, cronicizzando la malattia. Durante la malattia cloni di cellule B vengono intrappolate all'interno del SNC e iniziano a produrre IgG: dato che non si è ancora identificato il bersaglio di questi Ab, sono definiti non-sense. Quindi il ruolo del sistema immunitario è centrale, si tratta di una malattia cellulo-mediata con linfociti T autoreattivi che dal torrente ematico riescono ad attraversare la BEE e qui dare luogo ad una cascata infiammatoria:

• Rilascio di fattori come il TNFα
• Richiamo di cellule in grado di determinare direttamente un'azione di demielinizzazione cellulo-mediata (fagocitosi).

Aspetti fisiopatologici

La demielinizzazione determina un danno parziale o totale sulla guaina mielinica degli assoni. Possiamo avere:

• Danno sulla conduzione: quindi l'impulso viaggia più lentamente (per esempio sensazione tattile ridotta)
• Azzeramento della conduzione
• Ci può essere anche l'interruzione fisica dell'assone con degenerazione retrograda

In genere se il soggetto è giovane, ci sono delle ampie capacità plastiche che vicariano la degenerazione servendosi di altri pathways. Invece nel midollo c'è meno plasticità e quindi è più facile avere una correlazione tra danno assonale e funzionale.

Aspetti neuropatologici

Le tipiche lesioni della SM sono rappresentate dalle placche multiformi di demielinizzazione situate nella sostanza bianca con particolare interessamento di:

• Nervi ottici
• Aree periventricolari
• Corpo calloso
• Tronco encefalico
• Cervelletto
• Midollo spinale

Le placche sono costituite da infiltrati infiammatori localizzati specialmente in sede perivasale e contenenti linfociti T, macrofagi e prodotti della degradazione della mielina. In ordine temporale abbiamo:

• Degenerazione delle guaine mieliniche delle fibre nervose comprese nella placca → reazione gliale conseguente alla demielinizzazione → area cicatriziale

Alle autopsie si sono viste 2 principali tipologie di danno:

• Riduzione del numero di oligodendrociti durante le fasi attive di danno, ma con possibilità di rimielinizzazione parziale
• Sofferenza di oligodendrociti lontani dal luogo di attiva infiammazione e scarsa o assente possibilità di rimielinizzazione

Si sono identificati 4 pattern neuropatologici delle lesioni di SM:

• Pattern I: demielinizzazione + macrofagi
• Pattern II: demielinizzazione + macrofagi + precipitazione IgG + complemento
• Pattern III: poca attività flogistica + oligodendrociti ridotti in numero e sofferenti metabolicamente + primaria alterazione dei processi più distali
• Pattern IV: degenerazione primaria degli oligodendrociti

Pattern I e II → le placche sono tipicamente perivascolari, la demielinizzazione non è molto intensa e c'è molta rimielinizzazione.
Pattern III e IV → le placche hanno sede atipica perché si trovano in profondità nella sostanza bianca, c'è una scarsa possibilità di rimielinizzazione dato che si tratta di un danno primitivo dell'oligodendrocita. Il pattern di demielinizzazione è eterogeneo.