Riassunto esame Endocrinologia, prof. Arosio, libro consigliato Principi di medicina interna, Harrison

(GHRH)

Gonadotropin-relaising Peptide 10 aa Nucleo arcuato, Sintesi e liberazione di

hormone (GnRH) nucleo LH e FSH

soprachiasmatico

Thyrotropin-rekeasing Peptide 3 aa Parte parvicellulare Sintesi e liberazione di

hormone (TRH) del nucleo TSH e PRL

paraventricolare

Vasoactive intestinal Peptide 28 aa Diffuso nell’ipotalamo, Liberazione di PRL

polypeptide (VIP) amigdala

INIBITORI

Somatotropin release- Peptide 14 aa Area paraventricolare Sintesi e liberazione di

inhibiting hormone GH e TSH

(SRIH)

Dopamina Catecolamina Nucleo arcuato Sintesi e liberazione di

PRL e TSH

I vari peptidi riconoscono R accoppiati alle proteine G e sono secreti dai neuroni ipotalamici in

maniera pulsatile. Alcuni neurormoni riconoscono un unico R, mentre per altri i R sono multipli, per

esempio sono stati clonati 5 diversi sottotipi recettoriali per la somatostatina (SRIH). Alcuni

neurormoni controllano la secrezione di una sola tropina mentre altri controllano la secrezione di

più tropine.

Regolazione neurotrasmettitoriale

NT GH PRL ACTH TSH LH/FSH

Dopamina + - - - + -

Noradrenalina + + + + +

Serotonina + + + + + -

GABA - + - + + -

Acetilcolina + + + +

Istamina + +

AA eccitatori + + +

Oltre a questi (classici), altri peptidi partecipano al controllo della secrezione ipofisaria:

1. Ghrelin (stomaco e nucleo arcuato)  + su GH, PRL, ACTH, azione oressigena.

2. Peptidi oppiodi (endorfine)  - su ACTH, LH, AVP; + su PRL e GH.

3. Melanocortina, colecistochinina, neuropeptide Y  regolazione dell’apporto calorico e

modulazione secrezione LH, PRL e GH.

4. Leptina  azione anoressigena

Ipofisi

Costituita per due terzi da una parte anteriore o adenoipofisi e per un terzo da quella posteriore o

neuroipofisi, mentre la pars intermedia è rudimentale. Collocata nella sella turcica; circondata dalla

dura madre e seperata dall’encefalo da un setto durale (diaframma sellare) che è attraversato dal

peduncolo ipofisario e dai vasi. Le pareti laterali sono costituite dai seni cavernosi nei quali

decorrono il III, IV ed il VI paio dei nervi cranici. Il chiasma ottico passa sopra il diaframma,

anteriormente al peduncolo. L’apporto ematico è assicurato dal circolo portale (arterie ipofisarie

superiore ed inferiore, carotide interna, connessi con le vene ipofisarie tramite il peduncolo con il

plesso capillare secondario ipofisario). L’ipofisi posteriore è vascolarizzata da arterie ipofisarie

media ed inferiore. L’adenoipofisi deriva ad estroflessione ectodermica dell’orofaringe (tasca di

Rathke) che migra sino a porsi in contatto con la neuroipofisi. La postipofisi origina da

evaginazione dell’ipotalamo ventrale ed è costituita essenzialmente da terminali assonici della

porzione magnocellulare dei nuclei SO e PV. Funge da deposito per la liberazione di AVP e OT.

Ormoni dell’ipofisi anteriore

Sono ormoni proteici, denominati tropine perché mantengono il trofismo degli organi bersaglio.

Somatotropo (GH)

1. Polipeptide di 191 aa, pm 21 500 D. Presenta elevata omologia con la PRL ed il lattogeno

placentare e viene sintetizzato e secreto dalle cellule somatotrope, che costituiscono circa il

30-50% delle cellule ipofisarie.

2. Funzione  promuovere l’accrescimento corporeo. E’ principalmente svolta tramite

l’induzione della sintesi di un fattore di crescita insulino-simile di tipo I (IGF-1) che avviene

per l’80% a livello epatico. IGF-I circola legato ad almeno 6 differenti tipi di proteine di

trasporto che ne aumentano l’emivita in circolo. IGF-I stimola la sintesi proteica,

aumentando la captazione cellulare di AA ed accelerando la trascrizione e la traduzione del

mRNA (processo particolarmente attivo su cartilagini di crescita e masse muscolari). IGF-I

ha effetti simil-insulinici sul ricambio glucidico e lipidico. Il GH ha effetto lipolitico

provocando la liberazione di acidi grassi non esterificati (NEFA). La disponibilità di questa

fonte energetica consente un risparmio di proteine che sono così utilizzabili per il processo

accrescitivo.

3. Regolazione  secrezione di GH è pulsatile e regolata in senso stimolatorio da GHRH e dal

ghrelin ed in senso inibitorio dalla somatostatina, che sono a loro volta modulati da fattori

nervosi, metabolici ed ormonali. L’IGF-I esercita feedback negativo diretto e tramite

aumento delle somatostatine (fig 2.3).

Prolattina (PRL)

1. Polipeptide di 198 aa, pm 22 000 D. Secreto da cellule lattotrope che sono raggruppate

nelle regioni laterali del’ipofisi ed aumentano di numero durante l’allattamento (dal 10-25%

al 30-60%).

2. Funzione  PRL stimola la lattazione durante il puerperio. Durante la gravidanza, la PRL

concorre con altri ormoni, quali estrogeni, progesterone, lattogeno placentare (hPL) alla

preparazione della ghiandola mammaria per la lattazione. La sua azione si verifica quando,

a parto espletato, cade il livello degli estrogeni circolanti. L’eccesso secretivo di PRL

inibisce la funzione gonadica e l’ovulazione (per cui l’elevazione della PRL durante

l’allattamento riduce la possibilità di un’ulteriore gravidanza).

3. Regolazione  inibito da DA ipotalamica (i farmaci antidopaminergici ne aumentano quindi

la secrezione) e glicocorticoidi; stimolato da TRH e VIP (+ estrogeni ed oppiacei).

Secrezione pulsatile: aumenta durante il sonno con picco prime ore del mattino (fig 2.2).

Stimolano secrezione PRL: stress fisici e psichici, ipoglicemia, stimolazione del capezzolo

tramite il riflesso di suzione il cui mediatore finale è la serotonina.

Corticotropina (ACTH)

1. Polipeptide di 39 aa, pm 4 500 D. Derivato dalla proopiomelanocortina (POMC) da cui

deriva anche beta-LPH, beta-endorfina (regolazione del dolore), frammento N-terminale e

nell’animale anche beta-MSH ed alfa-MSH. E’ sintetizzato da cellule corticotrope.

2. Funzione  ACTH stimola la steroidogenesi corticosurrenalica ed il trofismo del surrene. In

più stimola l’espansione dei melanofori cutanei e mucosi.

3. Regolazione  regolato in senso stimolatorio da CRH ipotalamico ed in minor misura da

AVP. CRH stimola ACTH in maniera pulsatile secondo un ritmo circadiano con nadir alle 24

ore e zenit alle prime ore del mattino. Gli stress attivano la secrezione di CRH sollecitando

la secrezione di ACTH, provocando così la risposta cortisolemica necessaria a fronteggiare

l’evento stressante. L’AVP interviene soprattutto negli stress emorragici ove occorre

garantire anche vasocostrizione e mantenimento del volume circolante (qui interviene

anche beta-endorfina). Il controllo inibitorio è costituito da feedback negativo esercitato dal

cortisolo, distinguibile in un feedback rapido (sensibile alle variazioni di concentrazioni di

cortisolo) e feedback lento (sensibile ai livelli cortisolemici assoluti). Inoltre ACTH presenta

un autofeedback.

Tireotropina (TSH)

1. Ormone glicoproteico con pm di 28 000 D, composto da 2 subunità: alfa e beta codificate

da geni differenti. La subunità alfa è identica a quella di LH, FSH e gonadotropina

corionica. La subunità beta conferisce la specificità funzionale e immunologica. Secreta da

cellule tireotrope, localizzate nella parte anteromediale dell’ipofisi.

2. Funzione  sintesi e secrezione ormoni tiroidei e trofismo tiroide.

3. Regolazione  pulsatile con ritmo circadiano: zenit tra le 22 e le 2. Stimolata da TRH ed

inibita da somatostatina e da DA. Il meccanismo regolatorio più importante è il feedback

negativo esercitato da ormoni tiroidei.

Gonadotropine (ormone luteinizzante, LH e ormone follicolostimolante, FSH)

1. Ormoni glicoproteici di pm 30 000 D. Composti da alfa e beta subunità (quest’ultima

conferisce la specificità e la bioattività). Secrete da un’unica cellula, mentre solo una

piccola parte secerne singolamente FSH o LH.

2. Funzione  regolano la produzione steroidea gonadica e la gametogenesi.

a. Nel maschio l’LH stimola la produzione di testosterone dalle cellule interstiziali

(cellule di Leydig) del testicolo. L’FSH stimola la componente tubulare e la

produzione da parte delle cellule di Sertoli di un proteina di legame per gli androgeni

(ABP) che mantiene elevata localmente la concentrazione di testosterone,

necessaria per la maturazione dei gameti.

b. Nella femmina, l’FSH controlla la maturazione dei follicoli ovarici e con l’LH stimola

la produzione di estrogeni dai follicoli. L’LH stimola la secrezione di estrogeni e di

progesterone ed è responsabile della produzione delle quote androgeniche

ovariche. A metà ciclo un picco secretorio di LH provoca l’ovulazione, cui segue la

formazione del corpo luteo la cui attività è promossa e mantenuta dall’LH.

3. Regolazione  in senso stimolatorio GnRH. La sua secrezione pulsatile ultradiana si riflette

in una secrezione pulsatile delle gonadotropine, con picchi ogni 90-120 minuti. Gli estrogeni

esercitano un diverso feedback:

a. Feedback positivo  durante la fase follicolare del ciclo: 12-24 ore dopo l’ascesa

estrogenica si verifica un picco gonadotropico che precede l’ovulazione di circa 12

ore. Dopo l’ovulazione l’LH stimola la formazione ed il mantenimento del corpo

luteo, alla cui involuzione successiva segue il sanguinamento mestruale.

b. Feedback negativo  esercitato da estrogeni e testosterone, testimoniato

dall’ascesa delle gonadotropine che consegue a insufficienza gonadica e dalla loro

soppressione dopo somministrazione di steroidi sessuali.

Una selettiva inibizione di FSH è esercitata da inibina prodotta dai tubuli seminiferi e dai

follicoli ovarici (ciò spiega aumento di FSH a seguito di lesioni selettive dei tubuli seminiferi

nell’uomo o durante la menopausa nella donna).

Ormoni dell’ipofisi posteriore

La neuroipofisi immagazzina e libera due nonapeptidi prodotti dai neuroni magnocellulari dei nuclei

SO e PV: l’ossitocina (OT) e l’argininvasopressina (AVP). La loro sintesi è associata a quella di

due specifiche proteine di trasporto: neurofisina I che lega OT e neurofisina II che lega AVP. I geni

codificanti per i due ormoni codificano anche per la relativa neurofisina.

1. Ossitocina coinvolta in meccanismi del parto e dell’eiezione del latte (R sono presenti

soprattutto a livello muscolatura uterina e cellule mioepiteliali dei dotti mammari). Lo

stiramento di strutture anatomiche correlate (tratto genitale, cervice uterina, capezzolo)

attivano archi riflessi che conducono a un’aumentata secrezione di OT che è potenziata

dagli estrogeni.

2. Vasopressina (AVP o ADH)  nota anche come antidiuretico, agisce legandosi a tre tipi di

recettori.

a. R V1  mediano la contrazione della muscolatura liscia vascolare a livello arteriolare

sistemico, del glomerulo e dei vasi retti renali, determinando un