Riassunto esame Endocrinologia, prof. Arosio, libro consigliato Principi di medicina interna, Harrison

Il sistema endocrino

Il sistema endocrino (SE) è un sistema di comunicazione complesso che controlla funzioni essenziali per la sopravvivenza, la crescita e la conservazione della specie. SE svolge le sue funzioni tramite gli ormoni, che sono secrete da cellule specializzate, le cellule endocrine. Esse possono formare le ghiandole endocrine, oppure possono essere presenti come una componente minoritaria all'interno di altri organi formando il SE diffuso.

Cellule e produzione ormonale

In passato si riteneva che il SE diffuso fosse costituito da cellule di derivazione della cresta neurale capaci di captare i precursori delle amine e convertirli in amine (cellule APUD, amine precursor uptake and decarboxylation), ora questo sistema include cellule con caratteristiche e derivazione embriologica diversa (come la leptina).

• Un dato ormone può essere prodotto da citotipi diversi.
• Una cellula può produrre ormoni diversi.

Gli ormoni

In base alla struttura chimica si dividono in:

• Peptidici o proteici
  • Peptidi o polipeptidi
    • ACTH
    • Angiotensina II
    • Vasopressina o ormone antidiuretico (ADH)
    • Calcitonina
    • Fattore natriuretico atriale
    • Gastrina
    • Glucagone
    • Insulina
    • Leptina
    • Ossitocina
    • Paratormone
    • Peptide natriuretico atriale
    • Polipeptide pancreatico
    • Prolattina
    • Renina
    • Secretina
    • Somatostatina
    • Somatotropo
  • Glicoproteine
    • Eritropoietina
    • Follicolo stimolante (FSH)
    • Gonadotropina corionica
    • Luteotropo
    • Tireotropo
• Ormoni steroidei
  • Aldosterone
  • Corticosterone
  • Cortisolo
  • Diidrotestosterone
  • Estradiolo
  • Progesterone
  • Testosterone
  • 1,25-diidrossicolecalciferolo
• Ormoni derivati da AA
  • Derivati dal triptofano
    • Serotonina
    • Melatonina
  • Derivati dalla tirosina
    • Adrenalina
    • Dopamina
    • Noradrenalina
    • Tiroxina (T4)
    • Triidotironina (T3)
  • Derivati dall'istidina
    • Istamina
• Ormoni derivati da acidi grassi polinsaturi
  • Leucotrieni
  • Prostaglandine
  • Trombossani

Interazione e trasporto degli ormoni

Necessario è il legame dell'ormone al recettore: alcuni ormoni (liposolubili) superano la membrana plasmatica liberamente o legandosi a specifici trasportatori di membrana ed attivano un recettore nucleare che regola la trascrizione genica; altri (idrosolubili) richiedono la presenza di un recettore di membrana, che attiva una serie di segnali intracellulari, detti secondi messaggeri.

Sintesi e secrezione

Ormoni polipeptidici

La sintesi avviene a livello del RER in seguito alla traduzione delle sequenze AA codificate dall'acido ribonucleico messaggero (mRNA). (fig 1.1) La regolazione dell'espressione genica avviene attraverso lo splicing alternativo (combinazione di esoni diversi che quindi danno vita a peptidi diversi): in questo modo un gene può codificare per più di un ormone. Per esempio da un trascritto comune nella tiroide si forma la calcitonina, mentre nel SNC viene sintetizzato il peptide correlato al gene per la calcitonina (fig 1.2).

Numerose modificazioni post-traduzionali avvengono sia nel RE che nel Golgi. Se dopo la perdita della sequenza segnale della molecola intera che lo contiene (pre-ormone), l'ormone possiede AA non presenti nell'ormone definitivo, esso viene definito pro-ormone. In diversi casi il pro-ormone è il precursore di diversi ormoni (poliproteina). Un esempio è la pro-opiomelanocortina (POMC) che può formare numerosi peptidi (fig 1.3). Al contrario altri ormoni subiscono in questa sede l'assemblaggio di sub unità codificate da geni distinti. RER  Golgi, dove si completa il loro processo di maturazione (glicosilazione). Segue la raccolta in granuli di secrezione per la successiva esocitosi, in presenza di stimoli adeguati.

Ormoni non peptidici

• Ormoni steroidei  sintesi a livello surrenalico, testicolare ed ovarico a partire dal colesterolo a livello del citoplasma, REL e mitocondri. Controllo offerto da ACTH. Ormoni steroidei non vengono immagazzinati all'interno della cellula ma una volta che si formano vengono liberati: il ritmo di secrezione è condizionato dal ritmo di sintesi. Quote di alcuni ormoni steroidei circolanti sono prodotte dalla conversione extraghiandolare di altre molecole ormonali (se deriva dalla ghiandola stessa si parla di secretion rate, se deriva dalla trasformazione periferica di precursori ormonali si parla di production rate).
• Catecolamine  iniziano da L-tirosina che per interventi enzimatici dà origine alla dopamina, alla noradrenalina ed all'adrenalina. La tirosina viene captata dalle terminazioni adrenergiche e dalle cellule cromaffini e successivamente idrossilata a L-diidrossi-fenilananina (L-DOPA). La L-DOPA viene poi decarbossilata a dopamina dalla DOPA-decarbossilasi nel citoplasma.
• Ormoni tiroidei  L-tirosina rappresenta anche il precursore della tiroxina (T4) e della triiodotironina (T3) sintetizzate a livello tiroideo. Si formano attraverso processi di iodazione ed accoppiamento di tirosine usando come supporto la tireoglobulina (Tg), molecola prodotta dai tireociti ed immagazzinata all'interno del follicolo.
• Eicosanoidi  derivano da trasformazione enzimatica dall'acido arachidonico ed includono prostaglandine, trombossani, leucotrieni e le lipossine. Agiscono su cellule bersaglio vicine alla sede di produzione dove svolgono funzioni difensive, contrattili ed ormonali.

Caratteristiche degli ormoni

Emivita, trasporto, metabolismo ed eliminazione

Permanenza in circolo è molto variabile. L'emivita (o tempo di dimezzamento) è meno di un minuto per l'adrenalina, qualche minuto per glucagone, decine di minuti per cortisolo, qualche ora per gli steroidi, un giorno per T3 e 7 giorni per T4. L'emivita dipende da numerosi fattori tra i quali le proteine leganti o di trasporto che legano l'ormone in base alla loro capacità o affinità. Gli ormoni tiroidei e steroidei sono massimamente legati e solo la parte libera rappresenta la forma attiva dell'ormone. Infatti le proteine di trasporto:

• Facilitano distribuzione periferica
• Rallentano il catabolismo periferico
• Fungono da serbatoio di riserva per le rapide modificazioni.

Modalità e tipi di attività ormonale

• Meccanismo endocrino  cellule bersaglio lontane
• Meccanismo paracrino  su cellule situate nell'immediata vicinanza
• Meccanismo autocrino  Un ormone può esercitare la sua attività con differenti modalità.

Le azioni ormonali possono essere:

• Singole (effetto selettivo su un unico tessuto) o multiple (agisce su diversi tessuti determinando effetti biologici distinti).
• Sinergica (più ormoni concorrono nel determinare lo stesso effetto biologico)
• Permissiva su altri ormoni
• Azioni tropiniche se ha un ruolo trofico sulle ghiandole endocrino bersaglio (ormoni prodotti dall'ipofisi anteriore controllano la secrezione ormonale ed il trofismo delle ghiandole bersaglio).

Meccanismi dell'azione ormonale

I recettori

Tutti gli ormoni per svolgere la propria funzione devono legarsi ai recettori. Duplice funzione: riconoscere esclusivamente una data molecola ormonale tra le migliaia presenti e trasmettere alla cellula i segnali intracellulari coinvolti nella risposta biologica. Le caratteristiche dei recettori sono:

• Specificità
• Affinità
• Saturabilità

Recettori di membrana

Glicoproteine integrate nel doppio strato lipidico caratterizzate da più domini strutturali corrispondenti a diversi ruoli funzionali (fig. 1.4).

• Recettori accoppiati alle proteine G (fig1.5 - 1.6)  R con 7 domini trans membrana N-terminale extracellulare e C-terminale intracellulare. Per attivare la risposta biologica questi R devono attivare i secondi messaggeri, come: cAMP, cGMP, Ca²⁺, DAG e IP³. I secondi messaggeri sono prodotti da effettori intracellulari come adenilato-ciclasi, guanilato-ciclasi e la fosfolipasi C che idrolizza i fosfolipidi con formazione di DAG e IP³ ed i canali ionici. I R e gli effetto sono molecole distinte e perché si abbia il loro accoppiamento sono necessarie le proteine G:
• Gs  stimolatore dell'adenilato-ciclasi
• Gi  inibitore dell'adenilato ciclasi
• Gq, G11  stimolatore della fosfolipasi C
• Gi1-3, G0  modulatori dei canali per K⁺ e Ca²⁺

Il cAMP agisce legando le due sub unità regolatorie della proteinchinasi A permettendo la liberazione delle subunità catalitiche e la conseguente fosforilazione di un'ampia varietà di substrati. Il cGMP può essere regolato anche dai livelli di NO. L'IP³ determina la liberazione massiva di Ca²⁺ da strutture endoplasmatiche. Il SAG attiva proteinchinasi C che determina la fosforilazione di numerosi substrati coinvolti nei processi di secrezione e proliferazione cellulare (fig. 1.6).

• Recettori ad attività tirosinchinasica  utilizzano l'autofosforilazione del loro dominio citoplasmatico per la trasmissione del segnale. Regione esterna per legame all'ormone, regione idrofobica attraverso membrana e regione citoplasmatica sito di autofosforilazione.

Prototipo è il R per l'insulina: tetramero costituito da 2 alfa (porzione esterna) connesse da ponti disulfuro alle sub unità beta (regione trans membrana e citoplasmatica del R). Altri R hanno struttura monometrica, ma dimerizzano in seguito al legame con l'ormone. R caratterizzati da attività tirosinchinasica localizzata nella regione citoplasmatica. Il legame con l'ormone determina auto fosforilazione del R, a cui segue l'interazione con proteine adattatrici e quindi di modulare l'attività di altre molecole, quali ras ed attivare quindi vie coinvolte nella proliferazione cellulare, come quella MAPK.

• Recettori associati a chinasi citoplasmatiche  fosforilano substrati citoplasmatici per la trasmissione del segnale. Comprende R per GH, prolattina, EPO, citochine ed interleuchine. L'ormone si lega alla porzione extra di due molecole recettoriali, determinando la formazione di un complesso dimerico essenziale per attivare meccanismo trasduzione (attivazione di chinasi, come JAK, che poi fosforilano di residui di tirosina o serina che migrano nel nucleo).
• Recettori con funzione di canale  più sub unità che formano canali trans membrana: recettore nicotinico per acetilcolina e quello per GABA. Interazione con l'ormone determina apertura del canale e passaggio di ioni all'interno della cellula. Attraverso l'attivazione di secondi messaggeri i recettori di membrana regolano anche la trascrizione genica attraverso l'attivazione di proteinchinasi che determinano la fosforilazione di proteine regolatorie che possono così traslocare nel nucleo dove attivano sequenze responsive dell'ormone (fig 1.5).

Recettori nucleari

Appartengono ad una superfamiglia di proteine altamente omologhe che include i recettori per gli steroidi, gli ormoni tiroidei e la vitamina D. Sono proteine formate da:

• Sequenza centrale  deputata al legame con DNA (DNA binding domain). Ricca di molecole di cisteina che formano due formazioni digitiformi, ciascuna stabilizzata da un atomo di zinco (zinc finger).
• Regione C-terminale  hormone binding domain. Formata da AA idrofobici che formano una tasca in cui si impegna l'ormone.
• Regione N-terminale  ipervariabile; attivazione dei meccanismi di trascrizione.

I R nucleari, attivati dall'ormone, modulano la trascrizione genica. Importante è processo di dimerizzazione: i R nucleari si legano al DNA come dimeri e questa conformazione conferisce stabilità del legame e maggiore affinità del R per il proprio HRE (gene regolatore). Il processo di dimerizzazione costituisce la base molecolare del fenomeno della dominanza negativa. Mutazione dei R nucleari causano una ridotta risposta all'azione ormonale. Infatti, la presenza di un R mutato, riduce grandemente la possibilità del R normale di formare omo ed etero-dimeri e quindi di attivare la trascrizione genica.

La trascrizione genica è inoltre regolata da proteine corepressori e coattivatori:

• Corepressori  inibiscono la trascrizione genica rendendo più compatta la cromatina attraverso la de-acetilazione degli istoni.
• Coattivatori  determinano acetilazione degli istoni e maggior acetilazione del DNA alla polimerasi II e maggior efficienza nella trascrizione.

Sistemi di regolazione

Possono essere semplici o complessi. I sistemi semplici sono costituiti dal meccanismo di feedback attraverso il quale l'effetto indotto dall'ormone sulla cellula-bersaglio regola l'ulteriore secrezione dell'ormone stesso. I sistemi complessi (o assi) comportano una regolazione plurimediata attraverso meccanismi di feedback lunghi, corti, ultracorti, positivi o negativi.

Feedback

Regola la secrezione ormonale in base alla concentrazione dell'ormone o al soddisfacimento di funzioni a esso correlate. Di solito è negativo, ma può essere anche positivo, nei sistemi più complessi. Esistono tre tipi di feedback (fig 1.9):

• Feedback lungo  la riduzione dei livelli circolanti di un dato ormone determina aumentata secrezione dello specifico neuro-ormone ipotalamico di liberazione (releasing hormone), che stimola a livello ipofisario la secrezione della tropina corrispondente, che a sua volta stimola l'organo bersaglio a produrre l'ormone in difetto. Quest'ultimo, quando viene raggiunto l'equilibrio, inibisce gli ormoni di regolazione ipotalamici e ipofisari.
• Feedback corto  ormone ipofisario regola la secrezione del proprio neurormone ipotalamico.
• Feedback ultracorto (auto feedback)  meccanismo autocrino per cui un ormone è in grado di controllare la propria secrezione direttamente sulla cellula di produzione.

Infine si possono distinguere in lenti e rapidi.

Interazioni tra sistema endocrino e altri sistemi

Sistema nervoso

Fitta interazione tra SE e SNC. Aree cerebrali specializzate (ipotalamo) liberano peptidi (neurormoni) che regolano il trofismo e l'attività secretiva delle cellule ipofisarie bersaglio. I neuroni ipotalamici sono a loro volta controllati da NT classici.

Sistema immunitario

Anche qui fitte interazioni dal momento che alcuni ormoni regolano la risposta immunitaria (ACRH e glicocorticoidi inibiscono la sintesi delle citochine, mentre estrogeni hanno un effetto regolatorio), mentre cellule immunocompetenti svolgono azioni di tipo endocrino. Il timo può essere considerato una ghiandola endocrina perché produce peptidi (timosine) capaci di stimolare la secrezione di tropine ipofisarie. Le citochine prodotte dai linfociti T possono svolgere azione di tipo ormonale su cellule-bersaglio specifiche, mentre i macrofagi e linfociti possono produrre ormoni come ACTH, GH e PRL.

Il SI è coinvolto nell'insorgenza di numerose patologie endocrine: malattie autoimmuni in cui antigeni self diventano bersaglio di distruzione immunitaria. L'evento patologico è la perdita di tolleranza delle cellule T. Sembra necessario un substrato genico, che sembra essere dovuto a MHCII. Ci sono associazioni autoimmuni (diabete mellito I e malattia di Graves) e aplogruppi dell'antigene leucocitario umano (HLA), nelle varianti DR e DQ. In altri casi, sono state identificate mutazioni inattivanti del gene AIRE: AIRE indurrebbe la trascrizione di molti auto-antigeni, come l'insulina, in un set di cellule specializzate del timo e questo promuoverebbe la selezione negativa (delezione) dei timociti autoreattivi.

Un altro meccanismo è una cross-reattività diretta contro agenti infettivi virali che poi si portano contro auto-antigeni (mimetismo molecolare). In alternativa l'induzione della risposta autoimmune potrebbe conseguire al rilascio di citochine da parte di un tessuto danneggiato in cui è presente stato di infiammazione. Le citochine potrebbero attrarre cellule effettrici come macrofagi e linfociti B che potrebbero rilasciare antigeni tessuto specifici, con una presentazione.