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dallo stato chetonico a quello enolico (tautomeria cheto-enolica) interagendo con la guanina. Tale

transizione, durante la replicazione dell’acido nucleico, porta all’inserimento della guanina al posto

dell’adenina e nelle successive replicazioni la stessa guanina si legherà alla citosina. Si verificherà

quindi una transizione da A-T a G-C.

2) modificazione chimica nelle basi : le basi possono essere alterate dall’idrossilammina o

dall’acido nitroso. Ad esempio, in presenza di quest’ultimo, si ha una deaminazione dell’adenina

con formazione dell’ipoxantina che durante la replicazione del DNA si legherà alla citosina. Alla

replicazione successiva la guanina tornerà a legarsi alla citosina e, anche qui, si verificherà quindi

una transizione da A-T a G-C.

3) legame di un agente chimico alle basi : è un evento che può avvenire in seguito ad alchilazione

da parte di gas mostarde, alchil-sulfonati o epossidi. Questi mutageni alchilano la posizione N7

della guanina (o, in misura minore, l’O6 della guanina) . L’alchilazione dei gas mostarde, ad

esempio, permette alla guanina di legarsi non solo alla citosina ma anche alla timina e nella

successiva replicazione del DNA si ha una transizione da G-C ad A-T.

In seguito alla formazione di un addotto cancerogeno-DNA, la permanenza dell’addotto è il

determinante più importante per quello che sarà il suo effetto finale e dipende dall’abilità della

cellula a riparare tale alterazione nell’acido nucleico. Durante la riparazione del DNA, le regioni

che contengono addotti vengono rimosse per poi sintetizzare nuovi frammenti di acido nucleico

usando il filamento opposto, non danneggiato, come stampo. Per ripristinare completamente le

condizioni normali della cellula, la riparazione del DNA deve avvenire prima della divisione

cellulare ; se la riparazione non è completa prima della nuova replicazione del DNA, la presenza di

addotti può causare riarrangiamento o traslocazione di segmenti di acido nucleico. Gli addotti

possono formarsi tra cancerogeni e basi, fosfati o zuccheri lungo la catena del DNA. Oltre alla DNA-

polimerasi, le cellule ricorrono ad altri meccanismi per riparare l’acido nucleico :

1) riparazione di appaiamenti scorretti di singole basi (riparazione mismatch) : spesso nel DNA in

replicazione si verificano delle mutazioni puntiformi, ossia, un cambio di un singolo paio di basi

nella sequenza dell’acido nucleico. Il problema nella riparazione di tale appaiamento scorretto è la

discriminazione tra filamento di DNA normale e quello danneggiato in modo tale da riparare l’emi-

elica mutata e ripristinare il corretto appaiamento delle basi. L’evento più comune nelle

riparazioni è la depurinazione con formazione di un sito apurinico sul quale va ad interagire una

endonucleasi apurinica ( che taglia il DNA vicino a siti apurinici ) La rottura risultante dopo il taglio

viene riparata da DNA-polimerasi e ligasi.

2) riparazione per escissione di basi o nucleotidi : gli addotti sul DNA possono provocare delle

distorsioni nella struttura dell’acido nucleico. Le proteine che scorrono sulla superficie della

doppia elica di DNA individuano l’irregolarità nella forma della doppia elica ed inducono la

riparazione della lesione. Si avranno, ad esempio, escissioni timina-timina in seguito

all’alterazione prodotta da radiazioni UV. L’escissione di nucleotidi si verifica solo in seguito a

lesioni gravi del DNA.

3) saldatura delle estremità non omologhe del DNA : la rottura nel doppio filamento di DNA può

essere riparata per saldatura delle estremità terminali libere. L’unione delle due estremità porterà

alla traslocazione di parti di DNA da un cromosoma ad un altro. Tali rotture possono essere

provocate da radiazioni ionizzanti oppure da farmaci antitumorali e vengono correttamente

riparate solo quando le estremità dell’acido nucleico si riuniscono correttamente.

4) riparazione post-replicativa per ricombinazione

GENOTOSSICITA’

Nella sezione precedente abbiamo parlato di alcune tipologie di mutazioni che possono

interessare il DNA cellulare. Tali mutazioni si verificano essenzialmente allo stesso modo sia in

cellule somatiche sia in cellule germinali. La mutagenesi in cellule germinali, però, desta un

particolare interesse perché il danno può essere ereditato dalla progenie e trasmesso alle

generazioni future. Le mutazioni autosomiche (negli alleli) dominanti sono più pericolose di quelle

recessive perché possono causare l’effetto dannoso nelle prime generazioni. Va anche considerato

il periodo che intercorre tra esposizione all’agente chimico e la replicazione del DNA della cellula

germinale. La cellula staminale spermatogoniale, ad esempio, ha un ciclo cellulare estremamente

lungo (otto giorni o più) e solo una piccola parte è occupata dalla fase S e la probabilità che la

riparazione del DNA si verifichi prima della replicazione è alta sia in seguito ad esposizione acuta

che in seguito ad esposizione cronica alla sostanza nociva. Cellule somatiche e germinali non

sono esclusivamente soggette a mutazioni ma anche ad aberrazioni cromatidiche e

cromosomiche : radiazioni ed agenti chimici radiomimentici provocano aberrazioni di tipo

cromatidico in fase S e G2 del ciclo cellulare ed aberrazioni di tipo cromosomico in fase G1 o G0

che interessano entrambi i cromatidi; quest’ultima tipologia di aberrazione si spiega perché in fase

G1 o G0 il cromosoma si comporta come un’unica molecola di DNA e le alterazioni che avverranno

in tali fasi saranno replicate in fase S coinvolgendo entrambi i cromatidi fratelli . Dunque , nelle

aberrazioni di tipo cromatidico un cromatide resta intatto e geneticamente inalterato mentre nelle

aberrazioni cromosomiche entrambi i cromatidi sono danneggiati.

Variazione numeriche dei cromosomi (aneuploidie, come monosomia o trisomia, oppure le

poliploidie) derivano un’alterazione di uno dei vari componenti cellulari implicati nella

segregazione dei cromatidi fratelli durante la separazione in due cellule figlie. Un numero limitato

di agenti chimici (griseofulvina, colchicina, vinblastina…) può causare aneuploidie destabilizzando

il processo di polimerizzazione della tubulina che va a formare i microtubili essenziali nella

struttura del fuso mitotico. Altre aberrazioni cromosomiche interessano lo scambio di materiale

genetico tra i cromatidi fratelli in fase S , che spesso sono la conseguenza di errori nel processo

replicativo.

La valutazione e la successiva classificazione di una sostanza chimica come “cancerogena” è il

risultato di studi epidemiologici e sperimentali (questi ultimi effettuati in vitro o su animali) . Uno

dei primi schemi messi a punto per la classificazione della cancerogenicità di un composto chimico

è stato definito dalla IARC (agenzia internazionale per la ricerca sul cancro). La IARC classifica il

composto o la miscela chimica in 5 gruppi, in funzione di un effetto cancerogeno sull’uomo

possibile, probabile o definito :

GRUPPO 1 : l’agente è cancerogeno per l’uomo

EVIDENZA : forti evidenze in uomo e animali

GRUPPO 2A : l’agente è un probabile cancerogeno per l’uomo

EVIDENZA : dati epidemiologici rilevanti in uomo e dati positivi in animali

GRUPPO 2B : l’agente è un possibile cancerogeno per l’uomo

EVIDENZA : deboli dati epidemiologici in uomo e dati positivi in animali

GRUPPO 3 : l’agente non è classificabile come cancerogeno per l’uomo

EVIDENZA : dati inadeguati in uomo e animali

GRUPPO 4 : l’agente probabilmente non è cancerogeno per l’uomo

EVIDENZA : dati negativi in uomo e animali

Sono attualmente disponibili numerosi sistemi sperimentali per valutare il potenziale cancerogeno

delle sostanze chimiche. Tra i più comuni troviamo il “saggio di trasformazione maligna cellulare “ ,

ovvero, un saggio in vitro che si basa sull’osservazione delle alterazioni morfologiche provocate da

un composto capace di trasformare una cellula normale in cellula maligna. Durante il saggio, le

cellule normali aderiscono alla superficie della piastra formando un monostrato (distribuzione

uniforme) mentre quelle trattate con cancerogeno si riproducono senza attaccarsi alla superficie

solida crescendo al di sopra del monostrato; la presenza di tali colonie multistratificate indica la

trasformazione maligna che può essere confermata iniettando tali cellule nell’animale e

osservando lo sviluppo di tumori maligni.

Diverse altre tipologie di saggio sono classificate in base al tempo impiegato a condurre il test :

avremo quindi saggi a breve termine (alcuni giorni o poche settimane) a medio termine (da poche

settimane a max un anno) e a lungo termine ( da sei mesi a 2 anni) . Tali saggi possono essere

eseguiti in vitro o in vivo. L’efficacia dei test a breve termine dipende da :

a) meccanismo dell’effetto cancerogeno : in cancerogeni non genotossici non danno risultati

positivi ai test di mutagenesi (non potendo interagire direttamente con il DNA ) e i metalli

cancerogeni non danno risultati positivi al test di Ames.

b) potenza della sostanza : in generale, l’efficacia del saggio aumenta all’aumentare della potenza

cancerogena

c) specie-specificità : composti che inducono tumori in più specie animali sono identificati più

esattamente rispetto a composti cancerogeni per una sola specie. Ad esempio, confrontando i

risultati del test di Ames con quelli di cancerogenesi animale per le ammine aromatiche e

nitrocomposti, è risultato che il test effettuato singolarmente sulle specie ratto e topo dava un

esito positivo del 93% mentre lo stesso test svolto contemporaneamente sulle due specie dava un

esito positivo del 100% .

d) falsi negativi in studi di cancerogenesi animale : spesso può capitare una errata valutazione del

test

Il test di Ames è il saggio a breve termine più utilizzato (semplice ed economico) e si basa

sull’utilizzo di ceppi cellulari di una particolare specie di Salmonella che non presenta sistemi di

riparazione del DNA e non sintetizza istidina. In presenza di un agente mutageno, il gene

dell’istidina può essere mutato ad uno stato funzionale permettendo alle cellule batteriche di

sopravvivere in un terreno di coltura privo di istidina. Il test di Ames, ovviamente, può rivelare

esclusivamente agenti genotossici diretti ( a meno che non si utilizzi una sorgente metabolica in

grado di promuovere l’azione di agenti non genotossici)

I dati degli studi di genotossicità a breve termine vengono utilizzati per contribuire alla valutazione

del potenziale cancerogeno di una sostanza (decisione da prendere prima o dopo l’immissione

della sostanza nell’ambiente) ; per indirizzare i produttori nella scelta delle sostanze da sviluppare

(farmaci, pesticidi…) ; per individuare le priorità di studi più approfonditi nei confronti di sostanze

già immesse nell’ambiente.

Oltre al test di Ames, altri due test di mutagenesi sono : test con linee cellulari di mammifero

( saggio in vitro che utilizza linee CHO (chinese hamster ovary) caratterizzate da cellule con

cariotipo ben definito, stabile e con un basso numero di cromosomi di grandi dimensioni. Le

cellule vengono trattate durante la fase S del ciclo cellulare e le aberrazioni si osservano alla prima

divisione cellulare) e test con animali transgenici (saggio in vivo che prevede l’utilizzo di un

animale transgenico dotato di un DNA con sequenze estranee aggiunte all’acido nucleico in un

secondo momento. Tali sequenze di DNA estraneo sono presenti in tutte le cellule somatiche

dell’animale e sono trasmessi alla linea cellulare della progenie. Tale test di mutagenesi è molto

promettente perché può tenere in considerazione l’effetto del metabolismo in vivo su sostanze

tossiche come agenti alchilanti, nitrosamine, idrocarburi policiclici aromatici…Gli animali più

utilizzati come cavie sono i roditori nel cui genoma vengono introdotte sequenze di geni

provenienti dal batterio E. Coli)

In generale, nei test in vivo il tessuto analizzato è il midollo osseo che fornisce un gran numero di

cellule in replicazione; i fattori critici sono sempre la dose dell’agente tossico, la via di

somministrazione, il tempo che intercorre tra somministrazione e raccolta delle cellule, numero

degli animali. Alcuni saggi in vivo non misurano direttamente il danno cromosomico ma si basano

sugli effetti osservabili del danno (il test del dominante letale si basa sulla misurazione delle morti

embrionali o fetali della progenie di animali trattati con tossici)

Tra i saggi dell’aberrazione cromosomica troviamo, invece, il test dei micronuclei (i micronuclei

sono frammenti di cromosoma o cromosomi interi che non vengono incorporati nel nucleo

durante la mitosi e sono indice di danno cromosomiale. Può essere effettuato sia in vitro che in

vivo misurando negli eritrociti immaturi i micronuclei, i quali rimangono nel globulo rosso anche

dopo l’estrusione del nucleo durante la fase di maturazione. ) ed il test di aneuploidia-poliploidia

(rilevano cambiamenti nel numero di cromosomi . Come sappiamo, l’aneuploidia rileva mancanza

o eccesso di uno o più cromosomi rispettivamente in monosomie e trisomie mentre la poliploidia è

la condizione in cui una cellula si ritrova ad avere un intero corredo cromosomico in eccesso come

quello triploide. Gli agenti aneugeni non agiscono sul DNA ma sugli apparati mitotici e meiotici

come le fibre del fuso. Tali saggi prevedono l’impiego di cellule di funghi, piante, Drosophila e

mammiferi )

Un saggio a parte per analizzare la genotossicità è il test SCE (sister chromatid exchange) in cui si

determina lo scambio di segmenti tra i due cromatidi di un cromosoma, fenomeno indiretto di

danno genetico. Può essere effettuato in vivo o in vitro. Tuttavia non è noto il meccanismo

responsabile dell’effetto e i dati ottenuti sono meno attendibili rispetto a quelli di aberrazione

cromosomica.

L’evidenza più convincente di rischio per l’uomo è rappresentata da uno studio epidemiologico

ben condotto nel quale sia stata osservata una associazione positiva tra esposizione e malattia.

Questi studi iniziano confrontando soggetti esposti con soggetti non esposti. Anche se convincenti,

gli studi epidemiologici soffrono di limitazioni importanti tra cui la lunga latenza prima della

comparsa di manifestazioni cliniche. Esistono tre tipi di studi epidemiologici (studi trasversali,

studi di coorte, studi caso-controllo) che analizzeremo in una sezione a parte.

Per adesso è utile definire l’epidemiologia molecolare, ovvero, l’integrazione tra biologia

molecolare ed epidemiologia tradizionale che permette di correlare meccanismi molecolari alla

patogenesi delle malattie grazie anche all’utilizzo di sofisticati marker molecolari. In questo modo,

gli epidemiologi possono associare potenziali fattori genetici a fattori di rischio ambientali legati

all’insorgere di una malattia.

In mancanza di dati epidemiologici, la valutazione del rischio di cancro si effettua mediante

monitoraggio della mutagenicità nelle popolazioni umane. Gli studi condotti più frequentemente

includono l’utilizzo di test SCE, micronuclei… Una fase importante nel monitoraggio di una

popolazione è la selezione dei gruppi di studio (in base a sesso, età, fumatori…) che devono essere

sufficientemente grandi da evitare qualsiasi dubbio sulle indagini effettuate (gruppi di venti o più

persone) E’ stato dimostrato che la frequenza di aberrazioni cromosomiche aumenta con l’età del

soggetto e gli individui con una maggiore frequenza di aberrazioni cromosomiche risultano più a

rischio di morte per cancro.

TOSSICOLOGIA NELLA RIPRODUZIONE E NELLO SVILUPPO

La tossicologia riproduttiva si occupa dello studio delle sostanze chimiche in tutti gli ambiti della

riproduzione mediante valutazioni tramite test su animali da laboratorio (alterazioni della fertilità,

danni pre e post-natali, difetti nelle generazioni successive)

La tossicologia dello sviluppo si occupa dei danni dell’organismo in crescita riconducibili ad

esposizione a sostanze chimiche, prima del concepimento oppure durante lo sviluppo intrauterino

e post-natale fino alla maturazione sessuale.

Come logico punto di partenza prenderemo in considerazione la gametogenesi, nota come il

processo di formazione delle cellule germinali aploidi ( oocita e spermatozoo). Questi gameti si

fondono dando vita allo zigote diploide (embrione unicellulare) in una fase detta “fecondazione” .

Gametogenesi e fecondazione sono entrambe sensibili all’effetto di alcuni agenti tossici (nella

gametogenesi avviene l’imprinting, meccanismo di differenziazione di geni paterni e materni, il

quale coinvolge la metilazione della citosina oltre a cambi di conformazione della cromatina e per

questo può essere sensibile ad agenti tossici). In seguito alla fecondazione, lo zigote viene

trasportato lungo la tuba di Falloppio e si impianta nell’utero. A questo punto inizia la fase di

embriogenesi (suscettibile a teratogenesi) e infine si ha fetogenesi, nascita, sviluppo post-natale.

Come possiamo notare, la valutazione del rischio tossicologico per l’uomo nella sfera riproduttiva

risulta particolarmente difficile a cause della complessità e della durata del ciclo riproduttivo ;

infatti, gli esperimenti in laboratorio devono valutare non solo l’unione di gameti maschili e

femminili con corredo cromosomico normale, impianto-sviluppo intrauterino-nascita-fase

postnatale con allattamento ma anche lo sviluppo fino alla maturità riproduttiva della progenie.

Questo perché alcuni effetti tossici alterano il processo riproduttivo dei genitori e possono

ripercuotersi sui figli. In questo caso, quando parliamo di agenti tossici ci riferiamo a sostanze in

grado di provocare alterazioni della fertilità maschile (si intende la spermatogenesi ormono-

dipendente che si instaura dopo la pubertà. Essa avviene nei testicoli all’interno dei tubuli

seminiferi dove le cellule di Sertoli, oltre a secernere ormoni fondamentali per il processo, danno

luogo alla barriera sangue-testis che impedisce l’ingresso di sostanze polari o macromolecole nei

tubuli) ed alterazioni della fertilità femminile (nella donna, dalla pubertà alla menopausa,

maturano circa 400 oociti e durante il ciclo ovarico matura una singola cellula uovo in ogni

follicolo ) . Alcuni farmaci possono impedire la formazione degli spermatozoi (etanolo, metalli

pesanti, agenti citotossici ) , minare la loro capacità riproduttiva (anti-androgeni, sulfasalazina,

agenti citotossici ) e infine provocare anomalie nella progenie (agenti citotossici)

Agenti genotossici possono danneggiare il DNA degli oociti durante la meiosi ed alterare la fertilità

provocando la morte dell’embrione nella prima fase della gravidanza.

E’ utile quindi distinguere gli effetti di un agente tossico su cellule somatiche e germinali : le cellule

somatiche dell’embrione o del feto esposte al tossico possono andare incontro a teratogenesi da

cui scaturiranno malformazioni congenite ; alterazioni tossiche letali nei confronti di cellule

germinali porta all’aborto mentre le semplici modifiche nel patrimonio genetico della cellula

porteranno alla nascita di un soggetto con anomalie cromosomiche e malattie genetiche .

La teratologia si occupa dello studio delle alterazioni indotte nel periodo che va dal concepimento

alla nascita dell’individuo. Le conseguenze della teratogenesi furono scoperte in seguito

all’associazione tra assunzione di talidomide e nascita di bambini gravemente malformati (1961) .

I principi di teratologia di Wilson affermano che :

1) la sensibilità dell’embrione o del feto nei confronti di agenti tossici dipende dal suo genotipo o

da fattori ambientali (salute materna…)

2) la sensibilità dell’embrione o del feto nei confronti di agenti tossici dipende dallo stadio del suo

sviluppo

3) agenti embriotossici differenti agiscono con pochi meccanismi specifici che portano

all’alterazione dello sviluppo embrionale

4) in uno sviluppo embrionale alterato sono possibili i processi di : riparazione e sviluppo normale,

morte , inibizione della crescita, malformazioni, alterazioni della funzione di organi, tumori

5) il modo con cui l’agente embriotossico raggiunge l’embrione dipende dalle caratteristiche

chimico-fisiche della sostanza

6) l’effetto embriotossico è dose-dipendente

La modalità d’azione di uno xenobiotico sul feto può avvenire in seguito a somministrazione

diretta, dopo passaggio trans-placentare , indirettamente sulla placenta, come effetto secondario

in seguito ad azione sull’organismo materno.

La placenta rappresenta un’efficace barriera solo per singole somministrazione di farmaci

idrosolubili; infatti, dopo somministrazioni ripetute c’è il rischio che il farmaco raggiunga

gradualmente una concentrazione apprezzabile anche nel sangue fetale. I farmaci liposolubili

passano facilmente la barriera placentare, anche se la placenta possiede anche sistemi di trasporto

attivo e un’ottima attività endocitosica. La barriera placentare diventa pienamente efficace solo

dopo la fine del secondo mese di gestazione . La tossicità nei confronti della placenta può

compromettere le sue funzioni legate spesso alla produzione di ormoni per il mantenimento della

gravidanza e alla capacità di metabolizzare gli xenobiotici. Fortemente tossici per la placenta sono

Cd (interferisce con il trasferimento dello Zn attraverso la placenta) , As, Hg, fumo di tabacco,

etanolo, cocaina, salicilato di sodio

Gli effetti della teratogenesi si ripercuotono principalmente nel periodo pre-impianto ( da

fecondazione dello zigote fino all’impianto nell’utero. Durata della fase: 10 giorni . Le alterazioni

portano all’aborto o vengono riparate secondo la legge del tutto o nulla. A volte, si ha la nascita di

gemelli siamesi craniopagi, toracopagi, ischiopagi ) nel periodo dell’embriogenesi (dalla seconda

alla settima settimana ; l’embrione è molto sensibile agli effetti tossici durante morfogenesi ed

organogenesi ) nel periodo fetale (danni all’accrescimento corporeo, alterazioni

comportamentali…)

La classificazione dell’FDA relativa a farmaci e teratogenesi è la seguente : classe A (studi

sull’uomo controllati non hanno mostrato rischi per il feto ) classe B (studi sugli animali non hanno

mostrato rischi fetali ma non esistono studi umani controllati ) classe C (effetti teratogeni o di

morte embrionale evidenziati in studi animali ma non in studi umani controllati) classe D (esiste

una evidenza di rischio umano-fetale ma in alcuni casi i benefici superano i rischi ) classe X (studi o

esperienze hanno mostrato rischi fetali che sovrastano ogni possibile beneficio )

Farmaci non teratogeni consentiti sono: vitamina B9 (acido folico) , vitamine a basso dosaggio con

particolare attenzione alla vitamina A , paracetamolo, metaclopramide, alcuni antibiotici, farmaci

per ridurre le contrazioni uterine, anestetici, insulina…

Farmaci teratogeni : antimicotici (malformazioni congenite osservate solo per lunghe esposizioni e

dosaggi elevati) , antitumorali (effetto teratogeno a SNC ed arti ) , antitiroidei (danno alla tiroide e

gozzo fetale ) , ormoni androgeni e progestinici ( mascolinizzazione su feti di sesso femminile) ,

vaccino anti-rosolia, tetracicline

I meccanismi di teratogenesi comprendono mutazioni, rottura di cromosomi, alterazioni nella

mitosi, citotossicità, alterazioni negli acidi nucleici, ridotto apporto energetico, alterazione della

membrana cellulare, inibizione enzimatica, alterazioni di geni che regolano lo sviluppo embrionale,

alterazione nella trasduzione dei segnali.

Un teratogeno può essere: specie specifico, organo specifico (evidenziabile in organogenesi

durante sviluppo embrionale) , dose specifico (solo in seguito al superamento della dose-soglia si

manifestano effetti embriotossici e teratogeni negli esperimenti su animali )

Gli agenti chimici chiaramente correlati con alterazioni dello sviluppo prenatale sono :

Talidomide : introdotto nel 1956 come sedativo/ipnotico, usato anche per migliorare la nausea ed

il vomito durante la gravidanza . Nei test tossicologici, alle dosi terapeutiche, non aveva

dimostrato effetti nell’uomo o negli animali ; tuttavia, aumentò il numero di neonati con evidenti

amelie (completa assenza di arti ) e focomelie (riduzione della lunghezza delle ossa degli arti)

associate spesso a coesistenza di malformazioni cardiache e dell’orecchio esterno oppure ad

anomalie oculari…Il farmaco fu ritirato nel 1961

Dietil-stilbestrolo : è un estrogeno con struttura non steroidea. L’uso materno nei primi tre mesi di

gravidanza causa nei nati di sesso femminile una maggiore incidenza, tra i 15 e i 22 anni, di

adenocarcinomi vaginali. Nel maschio aumenta l’incidenza di cisti dell’epididimo, di testicoli

ipotrofici e ridotto volume di sperma.

Vitamina A : l’eccesso di tale vitamina, nota anche come retinolo, induce malformazioni degli arti,

faccia, cuore, SNC, scheletro.

Acido valproico : è un anti-convulsivante che può provocare malformazioni del tubo neurale (spina

bifida)

Bendectina : è utilizzata per alleviare la nausea mattutina e no sembra essere tossica per lo

sviluppo umano. Ritirata dal commercio per un solo caso di nascita di un neonato con riduzione

della lunghezza del braccio.

Etanolo : La sindrome feto-alcolica (SFA) è definita dalla serie di anomalie somatiche (dismorfismi

cranio facciali, ritardo nella crescita) e neurologiche (ritardo psicomotorio ed intellettivo )

caratteristiche dei figli di donne che hanno assunto alcol durante la gravidanza o nei giorni

immediatamente precedenti ad essa. L’alcol è il teratogeno chimico più diffuso nel mondo come

causa di malformazioni e ritardo mentale nell’uomo.

E’ verosimile che il livello di assunzione di etanolo in grado di causare SFA sia di circa 100g/die

Si è valutato che il periodo della gravidanza più a rischio di SFA è il primo trimestre (durante lo

svolgimento dell’organogenesi) anche se l’effetto teratogeno dell’alcol può interessare tutto il

periodo gestazionale.

Il segno clinico di maggior riscontro nell’individuo affetto da SFA è il ritardo della crescita

accompagnato da microcefalia ; a livello biochimico, queste sono le conseguenze della distruzione

delle cellule placentari che regolano gli scambi tra circolazione materna e fetale con la successiva

riduzione dell’apporto energetico. Le alterazioni comportamentali, invece, possono essere

ricollegate ad un danno neuronale che porta alla riduzione del Q.I. , problemi di apprendimento e

nel linguaggio, deficit di attenzione, iperattività. Le alterazioni ossee come la bassa statura, piede

torto, anomalia cassa toracica…sono la conseguenza della inibizione degli osteoblasti

accompagnata dal danno all’omeostasi fosfo-calcica (paratormone, vitamina D )

Il migliore trattamento contro la SFA rimane la prevenzione e, quindi, l’astensione dal bere alcol in

gravidanza. I casi meno gravi possono essere curati con riabilitazione neuropsichiatrica.

Cocaina : alcaloide della coca con proprietà vasocostrittrici che blocca i canali veloci del sodio

interrompendo la trasmissione dell’impulso nervoso. Per la madre gli effetti euforizzanti durano

un massimo di venti minuti ma la cocaina permane a livello fetale per ben due settimane. Inoltre,

nell’utero, il feto è spesso riesposto alla cocaina perché anche se questa non passa attraverso la

placenta rimane nel liquido amniotico. Le conseguenze dell’effetto tossico della cocaina possono

essere : riduzione del peso o lunghezza del neonato, microencefalia, deficit di attenzione-

apprendimento-memoria del bambino.

Eroina : aumenta il rischio di aborto, ritardo di crescita intrauterina, prematurità, basso peso

neonatale, morte infantile improvvisa.

NB = per il trattamento di oppiacei in gravidanza è prevista la terapia sostitutiva con metadone

poiché quest’ultimo diminuisce l’auto-somministrazione di eroina nel periodo della gestazione

proteggendo il feto da pericolose fluttuazioni nella concentrazione ematica della morfina (in caso

di assunzione di eroina) e da altri fattori di rischio (infezioni virali…) L’unico svantaggio della

terapia è la sindrome astinenziale che porta alla nascita di neonati, precedentemente esposti a

metadone in utero, con crisi di pianto convulso, insonnia, tremori…

MALATTIE IN CORSO DI GRAVIDANZA

Asma : pericolo di mortalità perinatale o di nascita pretermine aumentate del 40% . Vengono

somministrate alla madre soluzioni inalatorie di salmetrolo e terbutalina.

Virus del complesso TORCH : per TORCH si intende toxoplasma, rosolia, citomegalovirus, herpes

simplex and others . Tutti i microrganismi del complesso TORCH attraversano la placenta ed

infettano il prodotto di concepimento.

Sifilide congenita : la trasmissione del virus T. pallidum attraverso la placenta si può verificare in

ogni stadio della gravidanza. Le lesioni fetali si sviluppano dopo il quarto mese di gestazione. Il

danno fetale è direttamente proporzionale all’intensità della risposta immune dell’ospite. I

risultati dell’infezione sono l’aborto precoce, manifestazioni infettive nelle prime settimane di vita

del neonato, manifestazioni tardive (dopo i due anni) che richiamano alcuni aspetti dell’infezione

dell’adulto (artropatie, cheratiti…)

AIDS : trasmissione al feto dalla madre sieropositiva con una frequenza quattro volte superiore al

virus dell’epatite B . Il passaggio del virus è transplacentare con trasmissione materno-fetale.

Epilessia : necessaria la sospensione di farmaci anti-epilettici. La Carbamazepina al terzo trimestre

di gravidanza può indurre carenza di vitamina K e rischio di sanguinamento neonatale ; il

Fenobarbitale provoca malformazioni congenite sempre relative alla diminuzione di vitamina K ; il

sodio valproato al primo e al terzo trimestre di gravidanza provoca difetti al tubo neurale ;

etosuccimide al primo trimestre di gravidanza può essere teratogena

Diabete : il diabete mellito è la più comune patologia cronica che comporta complicazioni in

gravidanza. Costituisce un rischio significativo per malformazioni congenite, mortalità intrauterina

e perinatale. Vale sia per diabete mellito I (insulino-dipendente. Esordio giovanile. Distruzione

cellule beta del pancreas) sia per diabete mellito II (insulino-indipendente. Esordio tardivo. Spesso

associato ad obesità. Insensibilità tissutale ad insulina ) . Il meccanismo teratogeno del diabete

prevede la perdita dell’omeostasi carboidrati, grassi , proteine, oltre alle complicazioni vascolari

con relativa ipossia o bassa clearance di tossine. Inoltre, la condizione di iperglicemia provoca un

decremento dei carrier del glucosio con conseguente diminuzione di tale zucchero per l’embrione

che provoca l’invio del segnale di morte cellulare con incremento dell’espressione del fattore pro-

apoptotico Bax che provoca una maggiore attività delle caspasi e successiva apoptosi. Tutto ciò

porta alla nascita di soggetti con gravi malformazioni. La stessa iperglicemia, peraltro, provoca una

riduzione nell’espressione del fattore trascrizionale Pax 3 necessario per il regolare sviluppo del

tubo neurale.

Per la prevenzione delle malformazioni congenite in madri diabetiche si effettua sempre il

controllo della glicemia, si somministrano antiossidanti/acido folico 4 mg al giorno per i primi tre

mesi di gravidanza e 1 mese prima del concepimento, si prosegue con la terapia insulinica e con

l’utilizzo di ipoglicemizzanti orali (questi dopo il primo trimestre di gravidanza)

Malaria: pirimetamina associata a dapsone non dovrebbe essere usata in gravidanza . Proguanil

associato ad Atovacuone dovrebbero essere evitate. L’associazione meflochina-clorochina ha,

invece, dimostrato assenza di danni

PROTOCOLLI SPERIMENTALI

Le linee guida internazionali per la tossicologia del sistema riproduttivo si basano sullo schema :

Segmento I : studio della fertilità e della funzione riproduttiva. Lo scopo è quello di accertare la

capacità riproduttiva di un animale trattato prima/durante l’accoppiamento e nella fase di

impianto dello zigote. Si utilizzano cavie maschi 60 giorni prima dell’accoppiamento e femmine 2

settimane prima dell’accoppiamento. Si osserva lo sviluppo di gameti, parto e lattazione. Al

termine del test, si valuta la capacità riproduttiva del maschio, dopo esposizione al tossico, per un

singolo ciclo spermatogenico e la fertilità della femmina per diversi cicli di ovulazione.

Segmento II : Test di teratogenesi. L’esposizione si valuta dall’inizio dell’impianto al termine

dell’organogenesi. Lo scopo è quello di individuare gli effetti tossici sulla femmina gravida e

sull’embrione/feto in seguito all’esposizione. Si valutano anche la vitalità e la morfologia del

prodotto del concepimento subito dopo la nascita (esame esterno : occhi orecchie arti…ed esame

interno: cuore, polmoni, fegato, apparato genito-urinario…). Si espone la madre ad una bassa

concentrazione di tossico per favorire l’adattamento metabolico materno e una maggiore

esposizione dell’embrione nel periodo di massima vulnerabilità.

Segmento III : Studio perinatale. L’esposizione si valuta dal terzo trimestre di gestazione fino alla

lattazione. Si valuta la sopravvivenza postnatale, la morfologia e la crescita del prodotto di

concepimento fino alla maturità sessuale.

IL RISCHIO TOSSICOLOGICO NELL’ALLATTAMENTO

L’escrezione di sostanze tossiche nel latte materno rappresenta un rischio rilevante per il neonato.

La maggior parte delle sostanze (farmaci, inquinanti ambientali, additivi alimentari) assorbite dalla

madre si ritrovano nel latte. E’ buona norma considerare, così come avviene per il passaggio

transplacentare, che ogni farmaco assunto passi nel latte. L’escrezione nel latte avviene

principalmente per diffusione passiva e d è influenzato da liposolubilità (sostanze lipofile secrete

nel latte insieme a lipidi provenienti dalla circolazione sistemica materna) , legame alle proteine

plasmatiche (maggiore è la quota libera dalle proteine maggiore sarà la quantità di sostanza che

passa nel latte) , pH (viene favorita l’escrezione di basi deboli. Si ricorda che il pH del latte 6,5-7,2 è

più acido del pH plasmatico 7,4)

Il tipo e l’entità delle reazioni avverse che possono manifestarsi a carico del lattante dipendono

dalla quantità di latte ingerita dal neonato (durata e frequenza poppata nell’arco della giornata) ,

dalla quantità e tipologia di xenobiotico presente nel latte materno (la dose ingerita dal lattante

può essere calcolata in base al rapporto AUC latte \ AUC plasma materno ) , dalla biodisponibilità

orale dello xenobiotico (ad esempio, i farmaci a struttura gammaglobulinica sono degradati nel

tratto gastrointestinale del neonato ) , dallo stato di salute del neonato , dalla clearance dello

xenobiotico nel neonato (nel bimbo è minore rispetto all’adulto . Il neonato mantiene per un

periodo di tempo post-natale molte caratteristiche fetali ed i sistemi di eliminazione come quello

renale, biliare, coniugativo con acido glucuronico o solfoconiugativo, non sono completamente

sviluppati. Quindi, dosi non tossiche per l’adulto possono esserlo per i neonati. I farmaci possono

essere ritenuti sicuri se la dose/kg del lattante è < 10% rispetto alla dose/kg della madre anche se

per farmaci molto tossici come antitumorali o immunosoppressori è necessaria la sospensione

dell’allattamento. )

I sistemi organici del neonato più vulnerabili al tossico sono chiaramente quelli non

completamente sviluppati come : SNC, sistema immunitario, sistema riproduttivo.

Per quanto riguarda il SNC, bisogna sottolineare l’importanza degli ormoni come regolatori delle

fasi di sviluppo cerebrale nel periodo post-natale ; gli ormoni tiroidei permettono lo sviluppo

dell’ippocampo e della corteccia mentre gli ormoni steroidei consentono la crescita neuronale

(oltre a quella del sistema riproduttivo) . La maggioranza dei contaminanti ambientali nel latte

materno sono neurotossici e possono provocare nel neonato disordini neurocomportamentali

come autismo o ritardo mentale (diossine, furani, pesticidi organoclorurati mimano gli effetti di

alcuni ormoni provocando alterazioni di neuroni e cellule gliali oppure inducono la riduzione

dell’ormone T4, oltre ad interagire con i recettori degli ormoni steroidei portando allo sviluppo di

deficit cognitivi )

Vediamo l’effetto di alcuni farmaci presenti nel latte materno : Tetracicline (chelano il calcio e

passano in elevate quantità nel latte causando macchie dentali permanenti o ipoplasia dentaria

nel bambino) Sulfamidici ( spiazzano la bilirubina dall’albumina provocando bilirubinemia e

neurotossicità) Sedativi/ipnotici/ansiolitici (da evitare perché raggiungono il latte e danno

sedazione nel neonato se assunti ad alte dosi. Se usati nella terapia dell’epilessia non è possibile la

sospensione del trattamento e quindi vanno assunti alla minima dose efficace lontano dalle

poppate. I farmaci più sicuri sono la carbamazepina e la fenitoina ) Diazepam (benzodiazepina a

lunga durata d’azione che nel neonato viene metabolizzata ancora più lentamente perché i sistemi

di eliminazione non sono completamente maturi ) Fenobarbital (barbiturico che crea dipendenza e

scatena una sindrome di astinenza alla sospensione del trattamento nel neonato)

Per quanto riguarda le sostanze di abuso ad uso voluttuario :

Eroina (passa in elevate quantità nel latte e , se assunta anche in gravidanza, induce dipendenza

scatenando una sindrome di astinenza nel neonato ) Cannabis (i suoi costituenti sono molto

lipofili e passano nel latte modificandone quantità e composizione per poi causare alterazioni

nutrizionali. Può ridurre lo sviluppo motorio del bambino ) Etanolo (interferisce con sistema

immunitario ed ormoni steroidei ) Caffeina e Nicotina (se assunte in piccole quantità non

dovrebbero causare effetti avversi nel neonato )

Tra i metalli, un contaminante neurotossico del latte può essere il Pb grazie alla sua analogia con il

calcio.

STUDI DI TOSSICITA’ PRECLINICI E CLINICI

E’ molto difficile avere sufficienti dati preclinici e clinici poiché, nella maggioranza dei casi,

l’esposizione ad agenti neurotossici non induce malformazioni cerebrali evidenti ma danni sottili

che provocano alterazioni del comportamento solo in una fase di sviluppo successiva, anche vicina

all’età adulta.

Studi preclinici : individuano possibili effetti tossici durante la gestazione/allattamento e dopo la

nascita in seguito ad esposizione. Lo sviluppo dei nati è seguito fino alla maturità sessuale. Non è

sempre possibile estrapolare informazioni dall’animale di laboratorio utili per l’uomo perché la

funzioni cognitive e le strutture nervose maturano in tempi e velocità differenti tra le varie specie

nel periodo post-natale

Studi clinici : non potendo effettuare esperimenti, si ricorre a studi di coorte (follow-up di

popolazioni esposte e non esposte con verifica di esistenza o mancanza di effetti

neurocomportamentali) . La valutazione dell’esposizione tiene in considerazione le vie di

esposizione (intrauterina, latte materno, respirazione, ingestione…) La quantità di latte ingerito

varia da neonato a neonato e la concentrazione del contaminante nel latte varia nel tempo.

La valutazione degli effetti deve considerare le possibili latenze tra esposizione ed effetto, gli

effetti meno evidenti, variabilità degli effetti (su funzioni cognitive, motorie, linguistiche…) , fattori

genetici/salute/età della madre .

Data la persistenza di molti contaminanti nell’organismo, una modifica delle abitudini alimentari

della donna in gravidanza potrebbe essere insufficiente a proteggere feto e neonato. Tuttavia, va

segnalato alle donne che la dieta può contribuire a ridurre il rischio per feto e neonato. Si consiglia

un’alimentazione variata con ridotto consumo di grassi animali e consumo esclusivo di frutta o

verdura provenienti da coltivazioni biologiche certificate.

I benefici dell’allattamento al seno sono, nella maggior parte dei casi, significativamente maggiori

dei rischi . Il latte materno rappresenta il nutrimento ottimale per il bambino poiché offre un

beneficio nutrizionale (carboidrati, proteine, grassi vitamine…) immunologico (anticorpi ed altri

fattori immunitari ancora assenti nel neonato) endocrinologico (prolattina, cortisolo, insulina,

corticosterone ) neurologico (fattori di crescita ) neuropsicologico

FISIOLOGIA E FARMACI CONSENTITI IN GRAVIDANZA

Gli eventi respiratori considerati fisiologici in gravidanza sono : congestione delle vie aeree,

aumento della frequenza respiratoria (azione del progesterone sul centro respiratorio ) , alcalosi

respiratoria , aumento del consumo di ossigeno, anche a riposo, per via delle maggiore velocità

metabolica, innalzamento del diaframma.

Gli eventi cardiovascolari considerati fisiologici in gravidanza sono : aumento della gittata cardiaca

e della frequenza cardiaca.

Gli eventi renali considerati fisiologici in gravidanza sono : aumento del circa 60% della velocità di

filtrazione glomerulare al quarto mese di gestazione con innalzamento della clearance della

creatinina, iperaldosteroidismo con aumento del contenuto corporeo totale di acqua e sodio.

I farmaci non teratogeni con effetti sul feto non sono controindicati ma sconsigliati ; quindi, è

necessario valutare sempre il rapporto rischio/beneficio prima della somministrazione. Tali

farmaci possono essere : diuretici , ansiolitici (benzodiazepine), salicilati (acido acetilsalicilico da

evitare nel terzo trimestre di gravidanza per chiusura dotto di Botallo o ipertensione polmonare

fetale), antidepressivi, antipsicotici, antibiotici (cloramfenicolo e rifampicina) , antidiabetici orali,

vaccini (colera, epatite A e B, rabbia…)

L’antiipertensivo di scelta in gravidanza è il Metildopa : dose quotidiana 500-3000 mg

somministrati in 2 o 4 dosi . La sicurezza per madre e feto è assicurata dopo il primo trimestre di

gestazione ma bisogna sospendere se vengono alterati gli indici di funzionalità epatica.

Altri antiipertensivi (benazepril, quinapril, ramipril…) sono controindicati perché hanno portato ad

un’alta incidenza di aborto negli animali, insufficienza renale neonatale…

Dire che un farmaco è teratogeno non significa sicuramente che la donna che lo ha assunto darà

alla luce un bambino con malformazioni, ma solo che la donna ha una maggiore probabilità che ciò

possa accadere. Quasi tutti i foglietti illustrativi presentano l’indicazione “controindicato in

gravidanza” ma nella maggior parte dei casi si tratta solo di una forma di cautela proprio perché il

farmaco non possiede un’adeguata documentazione sull’impiego durante la gestazione.

FITOTERAPICI IN GRAVIDANZA

I fitoterapici hanno una fama di maggiore sicurezza rispetto ai comuni farmaci di impiego

considerati più nocivi e con più effetti avversi. Inoltre, per l’acquisto del fitoterapico non è

necessaria la ricetta (autoprescrizione).

Tuttavia, le reazioni avverse dei fitoterapici sono sottovalutate anche perché lo studio

epidemiologico ha garantito pochi dati. In realtà, si possono avere tipologie differenti di effetti

collaterali indotti da fitoterapico : Tipo A (dose dipendente. Vedi ipertensione data da yohimbina)

Tipo B ( dose indipendente. Reazioni allergiche ) Tipo C ( durante terapie a lungo termine. Vedi

ipokaliemia da antrachinoni lassativi come senna, aloe…) Tipo D (effetti teratogeni).

Da considerare anche le interazioni negative tra fitoterapico e farmaco comune.

Vediamo alcuni fitoterapici :

Echinacea : proprietà immunostimolanti, antivirali (inibizione neuraminidasi virale che permette al

virus di penetrare nelle cellule ), cicatrizzante (inibizione dell’enzima ialuronidasi )

Va usata con cautela nei soggetti con patologie autoimmuni e non va associata a farmaci

immunosoppressori (ciclosporina o corticosteroidi) . In seguito ad uso prolungato può dare

epatotossicità, allergie, rush, asma

Ginkgo Biloba : albero antichissimo il cui utilizzo in medicina risale ai tempi dell’antica cultura

cinese. E’ ricco di flavonoidi e ginkgolidi che agiscono regolando la circolazione. Possiede azione

antiallergica, cura arteriopatia degli arti inferiori, combatte la demenza senile. Durante la

gravidanza può causare danni al feto (accumulo di colchicina nella placenta) e bisogna evitare

l’assunzione nel primo trimestre di gestazione. Può interferire con antiepilettici e anticoagulanti

Ginseng (Panax Ginseng) : pianta originaria della Cina, considerata tonica, afrodisiaca, elisir di

longevità. Induce astenia fisica e mentale, combatte la disfunzione erettile, si comporta da

ipoglicemizzante e riduce il colesterolo nel sangue. Tra gli effetti collaterali troviamo l’emorragia

vaginale, insonnia, tachicardia, rischio di cancro al seno. E’ controindicato in concomitanza di

estrogeni, antiipertensivi. Si consiglia l’uso non superiore ai tre mesi.

Iperico (Hypericum Perforatum ) : pianta erbacea perenne. Dai suoi fiori gialli si ricava l’estratto

secco provvisto di ipericina anche se l’attività farmacologica sembra essere ricondotto ad

iperforina. Viene utilizzata nel trattamento della depressione, inibisce la MAO, induce l’enzima

CYPA3 attraverso il quale circa il 50% dei farmaci viene metabolizzato (riduzione emivita indinavir

e ciclosporina) . Tra gli effetti collaterali spiccano l’inibizione dell’assorbimento di ferro, il danno

alla motilità degli spermatozoi e la lesione degli oociti ad alte dosi, ostacolamento dell’azione del

warfarin/farmaci anti HIV/contraccettivi , induzione di allergie/disturbi G.I./ansia . Da evitare in

gravidanza e nel periodo precedente poiché stimola le contrazioni dell’utero.

Zenzero : antica spezia ricavata dal rizoma dell’omonima pianta perenne. E’ un anti-emetico noto

con effetti a livello gastrointestinale e potenzia l’effetto di farmaci anticoagulanti.

REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’

Come già accennato, la reazione di ipersensibilità origina in seguito al contatto con un allergene

che in tempi precedenti aveva già sensibilizzato le difese immunitarie dell’organismo. Quindi, i

sintomi si manifestano sempre dopo il secondo contatto. L’allergene è essenzialmente un antigene

con struttura chimica proteica. Le reazioni di ipersensibilità possono essere indotte anche da un

farmaco con un abnorme attivazione del sistema immunitario (sensibilizzazioneelaborazione

risposta immunitaria 7-14 giorninuovo contatto e reazione allergica) La reazione non assomiglia

all’effetto farmacologico della sostanza, viene evocata da piccole dosi del farmaco come seconda

somministrazione e può essere indotta anche con l’assunzione di farmaci dotati di struttura simile.

I fattori che favoriscono l’insorgenza di reazioni immunologiche sono: il grado di esposizione al

farmaco, la via di somministrazione, il soggetto con età e sesso definiti, metabolismo individuale,

patologie concomitanti. Le reazioni allergiche da farmaci possono essere : sistemiche (malattia da

siero, vasculite…) ; cutanee (orticaria, rush, fotosensibilità, dermatite ) ; polmonari (asma

bronchiale, edema laringeo) ; midollari (anemia emolitica, iperplasia linfatica, trombocitopenia ) ;

renali (glomerulonefrite ) ; epatiche (ittero e d epatite cronica )

Vediamo nello specifico le reazioni di ipersensibilità :

Reazione di ipersensibilità di I tipo : ipersensibilità anafilattica. Intervento di anticorpi IgE contro

l’antigene e risposta immunitaria immediata che coinvolge anche leucociti e macrofagi tissutali.

Gli esempi clinici sono: orticaria, dermatite atopica, asma

Reazione di ipersensibilità di II tipo : citolosi. Danno mediato dal complemento con coinvolgimento

di anticorpi IgM e IgG. Spesso si ha in seguito a trasfusione di sangue incompatibile. Bersagli tipici

sono globuli rossi e piastrine : l’anticorpo complessato all’antigene si lega sulla superficie cellulare

attivando il complemento che induce lisi cellulare con conseguente emolisi, per i globuli rossi, o

emorragia, per le piastrine. Gli esempi clinici sono: malattia emolitica del neonato, nefrite,

citopenia

Reazioni di ipersensibilità di III tipo : formazione immunocomplessi. Risposta infiammatoria

mediata dal complemento ed iniziata da complessi solubili antigene-anticorpo (IgG in particolare)

Gli esempi clinici sono : malattia da siero, glomerulonefrite, febbre da farmaco

Reazioni di ipersensibilità di IV tipo: ipersensibilità ritardata. Danno diretto (citolisi) o indiretto

(mediato da linfochine) con l’intervento di linfociti T sensibilizzati e macrofagi. L’antigene reagisce

con un linfocita T sensibilizzato stimolando la produzione di citochine (linfochine) che richiamano

macrofagi trattenendoli nel sito interessato; in particolare, il macrofago interagente con linfocita T

diventa “attivato” rilasciando enzimi lisosomiali che causano distruzione dl tessuto e

infiammazione. Gli esempi clinici sono : dermatite da contatto, rigetto nei trapianti, ipersensibilità

da tubercolina

Vediamo alcuni esempi clinici nello specifico :

Dermatite atopica : cute secca e pruriginosa con vascolarità cutanea alterata e valori di IgE elevati.

Si hanno manifestazioni nel soggetto di 2 mesi-2 anni, 4-10 anni, adolescente, adulto. La forma

infantile prevede placche infiammatorie diffuse (volto, collo…) e prurito imponente mentre la

variante adulta è più localizzata. Nella diagnosi occorre rilevare segni clinici come prurito e

secchezza cutanea, lesioni da grattamento o infiammatorie…

Orticaria ed Angioedema : L’orticaria prevede lesioni circoscritte alla superficie del derma mentre

l’angioedema è caratterizzato da edema nella zona facciale a livello dello strato sottocutaneo.

Sono entrambe manifestazioni che insorgono dopo alcune ore o alcuni giorni. La terapia prevede

la sospensione del farmaco, somministrazione di antistaminici, somministrazione di steroidi solo

in seguito a peggioramento

Malattia da siero : segue all’inoculazione di siero contenente antitossina difterica o tetanica. Con

l’antitossina il paziente riceve un’elevata dose antigenica di Ig di cavallo contro le quali vengono

prodotti anticorpi dall’organismo. Se le Ig di cavallo non vengono eliminate tempestivamente, esse

si legheranno ad IgG e IgM circolanti con formazione di complessi che, se non eliminati in tempo,

si depositeranno a livello di glomeruli o membrane di articolazioni scatenando reazioni

infiammatorie.

Morbo celiaco : malattia infiammatoria cronica dell’intestino tenue che, in seguito ad atrofia dei

villi, porta ad una sindrome di malassorbimento. Responsabili della reazione allergica sono le

gliadine (frazione proteica del glutine) contro le quali vengono rilasciate IgM ed IgA con successiva

risposta immunitaria amplificata che distrugge i tessuti che le contengono (le gliadine) . La

celiachia è una condizione tipica di soggetti geneticamente predisposti e la terapia, quindi,

consiste solo nella cura dei sintomi.

Glomerulonefrite : processo flogistico che altera l’integrità strutturale e funzionale della rete dei

capillari glomerulari. Viene così ridotta la capacità di filtrazione con elevata fuoriuscita vascolare di

granulociti e leucociti che provocano infiammazione. In realtà, i meccanismi immunologici iniziali

responsabili del danno glomerulare sono gli immunocomplessi circolanti che si depositano a livello

renale.

Vasculite da ipersensibilità : infiammazione con danno a cute e piccoli vasi in seguito a deposito di

immunocomplessi IgM-antigene e intervento del complemento.

Necrolisi tossica epidermica : perdita estesa dell’epidermide dovuta a necrosi. Alcuni casi sono

stati riscontrati dopo assunzione del farmaco antiepilettico carbamazepina. Di recente, per la cura

di tale patologia, è stato introdotto l’uso delle membrane amniotiche (provengono dall’amnios,

strato interno della placenta, e si ottengono al momento della nascita di un bambino) che servono

da matrice per la crescita dei cheratinociti. Nella terapia è anche molto utilizzato il farmaco

Ulinastatim che diminuisce fortemente la produzione di citochine infiammatorie, le quali

contribuiscono alla morte cellulare dei cheratinociti.

Dermatite allergica da contatto : viene scatenata dal contatto con alcune piante (compositae,

liliacee, umbrellifere...) , metalli (solfato di nichel, cloruro ferrico, nitrato d’argento, cloruro di

alluminio) , sostanze chimiche industriali (gomma, plastica, conservanti alimentari, cosmetici,

insetticidi, detersivi)

Fotosensibilità : provocata soprattutto dall’estratto di iperico (o di alcuni agrumi) contenente

un’alta concentrazione di furocumarine che producono composti tossici per la pelle in presenza di

radiazioni solari.

Reazione granulomatosa : dipende dalla persistenza, all’interno dei macrofagi, di microorganismi

intracellulari che la cellula è incapace di distruggere. Si può assistere alla formazione di un

granuloma immunologico o non immunologico ( (non presenta linfociti nell’infiltrato). Spesso, la

reazione granulomatosa è associata al morbo di Crohn, malattia cronica infiammatoria

dell’intestino. La natura dell’antigene che dà inizio alla manifestazione granulomatosa è

sconosciuta.

TOSSICOLOGIA DEI VELENI DI IMENOTTERI

Il veleno degli imenotteri, nel caso delle api, serve a difendere l’alveare dalle intrusioni mentre,

per quanto riguarda le vespe, il veleno è utile ad immobilizzare altri insetti per potersene cibare.

Durante una singola puntura di ape o vespa viene iniettata una quantità di veleno di 0,5-2 ml di

veleno.

Veleno delle vespe : contiene sostanze a basso peso molecolare (istamina che provoca dolore e

dilatazione dei capillari sanguigni ) , peptidi (provocano degranulazione dei mastociti con

successiva liberazione di mediatori chimici come l’istamina, la serotonina, l’eparina, responsabili

della maggior parte degli effetti locali causati dalla puntura) , sostanze ad alto peso molecolare

(fosfolipasi, ialuronidasi e fosfatasi alcalina sono potenti allergeni che possono causare reazioni

anafilattiche)

Veleno delle api : contiene sostanze a basso peso molecolare (istamina, dopamina, norepinefrina.

Sono tutte ammine biogene rilasciate in quantità elevata) peptidi (l’estratto secco del veleno d’api

contiene un’elevata quantità di melittina, peptide che provoca delle lacerazioni nelle membrane

cellulari con successivo flusso di ioni da e verso l’ambiente extracellulare che porta alla caduta del

potenziale di membrana con conseguente invio dello stimolo doloroso. L’apamina, invece, blocca i

canali di calcio e potassio nelle membrane cellulari potenziando l’effetto della melittina. Il peptide

401 provoca la liberazione di istamina dai mastociti) , sostanze ad alto peso molecolare (fosfolipasi

A2 provoca la citolisi. La ialuronidasi agisce come fattore di diffusione del veleno sciogliendo

l’acido ialuronico presente nel tessuto connettivo come collante delle cellule contigue.

L’anafilassi da veleno di imenotteri è una patologia allergica IgE mediata scatenata dopo un

secondo contatto con il soggetto già sensibilizzato. Non è geneticamente determinata e pertanto

non è annoverata tra le forme atopiche.

Dopo la prima puntura di imenottero, più della metà dei soggetti colpiti sviluppa IgE specifiche che

scompaiono entro qualche mese ma, se insorge una seconda puntura prima della scomparsa delle

immunoglobuline, si corre un rischio molto elevato di subire una reazione allergica. Quest’ultima

può essere locale (gonfiore in sede di puntura che dura poco più di un giorno) oppure sistemica

(grado 1 caratterizzato da orticaria-prurito-malessere ; grado 2 caratterizzato dai sintomi del

grado1-angioedema-nausea-vertigini ; grado 3 caratterizzato da sintomi del grado 2 associati a

dispnea-confusione mentale-debolezza ; grado 4 caratterizzato da sintomi del grado 3 associati a

collasso cardiocircolatorio-perdita di coscienza-incontinenza-cianosi ). Nel peggiore dei casi si

riscontrano malattia da siero (febbre, artrite vasculite), glomerulonefrite, reazioni epilettiche,

anemia emolitica, infarto miocardico. Il trattamento della puntura in seguito a reazione

anafilattica prevede la somministrazione di idrocortisone oppure metilprednisolon+definidramina.

Molte reazioni allergiche sono scatenate anche dal contatto o inalazione di acari della polvere

TIS (TERAPIA IPOSENSIBILIZZANTE SPECIFICA)

La TIS si basa sul principio di evitare il contatto tra l’allergene e le IgE somministrando dosi

crescenti di allergene per modificare la risposta immunologica dal paziente in modo tale da

indurre la produzione di IgG bloccanti che evitano il legame tra IgE e l’antigene. La TIS è indicata

contro allergie respiratorie, ipersensibilità al veleno di imenotteri, allergia alimentare, allergia da

farmaci (farmaci che provocano reazioni IgE mediate come l’insulina o gli antibiotici beta-

lattamici). La via di somministrazione scelta è quella orale, sublinguale, inalatoria nasale e

bronchiale. La TIS va effettuata solo in situazioni gravi, quando non esiste alternativa terapeutica.

REAZIONE IDIOSINCRASICA

La reazione idiosincrasica è una reazione avversa provocata dalla somministrazione di un farmaco

e determinata da un’alterazione della costituzione genetica dell’individuo. Il termine idiosincrasia

deriva dal greco idios (proprio) sykhrasis (costituzione). Tale reazione tende a manifestarsi in

seguito alla somministrazione di normali dosi terapeutiche di farmaco (non necessario il

sovradosaggio) , dipende dal polimorfismo genetico dell’individuo, può essere reversibile-

irreversibile-letale, si manifesta in forma acuta già alla prima somministrazione del farmaco. Un

esempio è senz’altro quello del favismo, dove in seguito all’ingestione di fave si riscontra anemia

emolitica in soggetti con carenza di glucosio 6 fosfato deidrogenasi nei globuli rossi (G6DP è

essenziale per mantenere adeguati livelli di glutatione, la cui presenza è importante per assicurare

l’integrità anatomico-funzionale dell’eritrocita).

In determinati soggetti, invece, l’attività anticoagulante del Warfarin appare talmente ridotta che

è necessario somministrare una dose 20 volte superiore al normale. Questo perché, in tali

soggetti, vi è una riduzione, geneticamente determinata, dell’affinità del Warfarin con la vitamina

K epossido reduttasi.

La porfiria è una malattia metabolica ereditaria molto rara, dovuta alla diminuita attività di uno

degli enzimi della catena biosintetica dell’eme. Si ha, quindi, una iperproduzione e accumulo di

porfirine. La porfiria viene classificata in base alla sede di espressione del difetto enzimatico

(porfiria eritropoietica e porfiria epatica) o in base alla sintomatologia (acuta o non acuta)

La porfiria acuta può essere determinata da alcuni farmaci, diete povere in carboidrati,

infezioni…ed i sintomi più gravi sono il coma, paralisi che persiste per anni, atrofia del nervo ottico,

allucinazioni, paralisi respiratoria con rischio di morte ; i sintomi sono tutti di natura neurologica

(dolori addominali, tachicardia, ipertensione, instabilità emotiva…)

La porfiria non acuta eritropoietica congenita (morbo di Gunther) causa principalmente anemia e

grave sensibilità alla luce. I pannolini dei neonati sono rosso scuro per l’elevata quantità di

porfirine eliminate attraverso le urine ed è presente eritrodonzia (illuminando i denti con luce

ultravioletta questi appaiono rosso fluorescente a causa del deposito di porfirine nel fosfato di

calcio dei denti)

La porfiria non acuta cutanea tarda è la più frequente in Italia e compare intorno ai trenta o

quarant’anni. Le regione della cute esposte alla luce subiscono la formazione di bolle seguite da

erosioni che si trasformano in croste.

Alcuni farmaci (fenobarbital, carbamazepina, rifampicina…) aumentano il bisogno di eme, usato

nella sintesi del CYP450, inducendo la formazione di maggiori quantità di CYP450 nel fegato con

conseguente stimolazione della produzione di porfirine. L’induzione del CYP450 avviene dopo

giorni mentre la sua inibizione si esplica in pochi minuti o ore ; dunque, la manifestazione dei

sintomi porfirici sarà ritardata.

DISTRUTTORI ENDOCRINI

I distruttori endocrini sono un eterogeneo gruppo di sostanze esogene caratterizzate dalla

capacità di interferire con il funzionamento del sistema endocrino, causando effetti dannosi su un

organismo o sulla sua progenie. La riproduzione e lo sviluppo pre e post-natale sono le fasi

biologiche più sensibili agli effetti endocrini dei distruttori. Gli effetti di tali sostanze, osservati in

vivo ed in vitro, sono : compromissione della capacità riproduttiva, presenza di difetti morfologici

o funzionali alla nascita, sviluppo di cancro, alterazione sistema immunitario.

I distruttori endocrini sono un gruppo di contaminanti persistenti e bioaccumulanti, i cui livelli di

esposizione sufficienti a causare profondi e significativi effetti a livello fisiologico non sono molto

elevati. L’esposizione in utero a tali sostanze crea un forte impatto sullo sviluppo producendo

risultati visibili alla nascita. In via generale è possibile raggruppare questi composti in quattro

categorie : 1) farmaci o estrogeni sintetici (dietil-stilbestrolo…) 2) pesticidi (organofosforici,

carbammati, piretroidi sintetici, organoclorurati) 3)plastificanti e prodotti di combustione

(diossine) 4) sostanze di origine industriali (fenoli, metalli pesanti come Pb Cd Hg)

Il meccanismo d’azione dei distruttori endocrini è estrogeno mimetico (legame ed attivazione del

recettore degli estrogeni ) o anti-estrogeno (legame ed inattivazione del recettore degli estrogeni).

Diversi composti possono sagire come estrogeni o anti-estrogeni in funzione della condizione

cellulare oppure in relazione alla concentrazione. Ad esempio, i polibenzoclorurati a

concentrazioni standard interferiscono con il sistema endocrino ma ad elevate quantità legano i

recettori degli estrogeni attivando la trascrizione genica.

Il DDT induce alterazioni riproduttive perché il metabolita DDE agisce come anti-androgeno

bloccando il recettore per il testosterone. Il TCDD , invece, è anti-estrogenico.

I distruttori endocrini hanno un carattere lipofilo e questo permette loro di diffondere attraverso

la membrana cellulare legando eventualmente i recettori per gli ormoni steroidei e accumulandosi

a livello del tessuto adiposo ; molte sostanze derivanti dall’inquinamento ambientale vengono

assunte tramite l’ingestione del grasso di carne…

La valutazione del rischio per la salute umana legata all’esposizione dei distruttori endocrini deve

tenere conto di sistemi sperimentali in vitro e in vivo che caratterizzano con precisione gli effetti di

queste sostanze sul sistema endocrino. Occorre, inoltre, acquisire informazioni sui livelli di

inquinamento ambientale, esposizione della popolazione generale, relazione tra dose assorbita ed

effetti patologici.

Esistono due saggi in vitro per analizzare l’attività estrogenica dei distruttori endocrini:

Saggio di proliferazione cellulare : utilizzo di linee cellulari di carcinoma di mammella. Si determina

il rapporto tra la minima concentrazione di estradiolo, necessaria alla massima resa di crescita

cellulare, e la minima concentrazione di xenobiotico necessaria per ottenere lo stesso effetto.

Saggio di regolazione del promotore endogeno : consiste nell’uso di costrutti contenenti

promotori di geni che rispondono all’azione degli estrogeni. L’induzione del promotore sensibile

all’estrogeno ad opera del composto in esame (in presenza del recettore per gli estrogeni) viene

rivelata come maggiore livello di trascrizione del gene ed è facilmente quantificabile.

TOSSICITA’ D’ORGANO

Tossicità del sistema immunitario : la natura del sistema immunitario, per la presenza di vari tipi

cellulari in ogni tessuto dell’organismo e per la necessità del mantenimento dell’omeostasi

interna, lo rende suscettibile alla modulazione da parte di molti xenobiotici. Nonostante molti

agenti tossici che vedremo a breve presentino un’azione immunosoppressiva, bisogna ricordare

che la maggior parte di queste sostanze nocive si comporta da immunomodulatori (possono

indurre sia immunosoppressione che immunostimolazione)

I meccanismi attraverso i quali uno xenobiotico altera la risposta immunitaria possono coinvolgere

diverse proteine o recettori anche se un ruolo rilevante lo possiede anche la dose della sostanza

stessa. Tra gli xenobiotici più tossici per il sistema immunitario troviamo: Idrocarburi alogenati

aromatici : il più potente membro di questa famiglia è il TCDD (tetracloro-dibenzo-tossina ) il quale

rappresenta un pericoloso contaminante ambientale formatosi come prodotto secondario durante

la combustione di materiali clorurati . Gli idrocarburi alogenati aromatici possono indurre atrofia

timica, immunosoppressione e promozione tumorale, agendo mediante l’interazione con recettori

citosolici degli idrocarburi arilici che subiscono una modifica conformazionale permettendo al

complesso xenobiotico-recettore di raggiungere il nucleo dove la diossina potrà facilmente legarsi

al DNA. Il TCDD è il composto che si lega con maggiore affinità al recettore degli idrocarburi arilici

provocando una severa atrofia linfoide mediante riduzione del numero delle cellule T immature

(CD4+ e CD8+ ) nel timo a causa dell’innesco del meccanismo apoptotico. Il TCDD è anche in grado

di sopprimere la risposta immune umorale compromettendo, mediante interazione con il

recettore degli idrocarburi arilici, la differenziazione terminale dei linfociti B i quali non saranno in

grado di produrre anticorpi. Sono stati rilevati, poi, alcuni effetti tossici della TCDD rivolti verso la

popolazione cellulare del midollo osseo con conseguente riduzione del processo di produzione di

linfociti pro-T. Effetti simili alle dibenzo-

diossine policlorurate (TCDD in primis) sono prodotti dai dibenzo-furani policlorurati mentre le

miscele di bifenili policlorurati (PCB), utilizzate come plastificanti o adesivi, sono un ottimo mezzo

per testare l’immunotossicità degli stessi PCB. E’ stato osservato, infatti, che i PCB svolgono una

forte azione soppressiva anticorpale che si aggiunge al danno ad organi linfoidi con inevitabile

depressione delle difese immunitarie, le quali contrastano con più difficoltà l’attacco da parte di

agenti virali. Idrocarburi

policiclici aromatici (IPA) : rappresentano una classe ubiquitaria di contaminanti ambientali. Essi

entrano nell’ambiente tramite diverse vie tra cui la combustione dei combustibili fossili e gli

incendi nei boschi. Oltre ad essere cancerogeni e mutageni, gli IPA sono dei potenti

immunosoppressori che provocano una forte depressione della immunità umorale e cellulo-

mediata (la morte dei linfociti B avviene per apoptosi in seguito all’induzione della p53 ad opera

degli IPA) . I composti più studiati di questa classe sono il dimetil-benzo-antracene ed il benzo-a-

pirene. L’attività tossicologica degli IPA dipende sempre dall’interazione con i recettori degli

idrocarburi arilici alla quale segue l’induzione trascrizionale di alcuni isoenzimi del CYP450

necessari al metabolismo di questi tossici. Alcuni IPA, tra cui il benzo-a-pirene, inducono nel

linfocita delle alterazioni biochimiche, indipendenti dall’interazione con il recettore degli

idrocarburi arilici, che portano ad uno stress ossidativo.

Pesticidi : comprendono tutti gli xenobiotici la cui funzione specifica è quella di uccidere un’altra

forma di vita. Di essi fanno parte le categorie: insetticidi (insetti) rodenticidi (roditori) erbicidi

(piante). Molti pesticidi vengono studiati per il loro effetto sul sistema immunitario. I composti

organofosforici (malathion, parathion, diazinion) possono agire da immunosoppressori o da

immunostimolanti ; ad esempio, un’esposizione subacuta di malathion inibisce l’immunità

umorale mentre una sua esposizione acuta per via orale aumenta la risposta proliferativa e

l’immunità umorale. Il parathion è molto più dannoso perché provoca immunosoppressione sia

della risposta umorale che di quella cellulo-mediata.

I composti organoclorurati (DDT, dieldrin, clordano, esaclorobenzene, mirex…) sono tra i pesticidi

più persistenti ed hanno la tendenza ad accumularsi nel suolo o nelle acque, fornendo un forte

tasso di esposizione. Il DDT inibisce sia la risposta umorale (IgM ed IgG) che quella cellulo-mediata

(linfociti T)

I composti organostannici una severa ma reversibile atrofia timica.

I carbammati (adicarb, sodio metilditiocarbammato…) provocano una forte riduzione di linfociti

CD4+ e CD8+ oltre ad inibire l’attività delle cellule NK in seguito ad esposizione sia orale che

dermica.

L’Atrazina è un erbicida utilizzato in diverse coltivazioni e mostra un forte effetto

immunomodulatore a cui è ricollegata la proliferazione delle cellule T, l’attività citolitica, riduzione

del peso di timo e milza…

Metalli : nel considerare l’immunotossicità dei metalli, è importante ricordare che ad alte

concentrazioni essi si comportano da immunosoppressivi mentre a basse dosi conferiscono

immunopotenziamento. Il Pb ostacola la presentazione dell’antigene alle cellule T da parte dei

macrofagi alterando il riconoscimento immunologico. L’As per via orale o sottocutanea riduce la

resistenza a patogeni virali tramite una forte inibizione della proliferazione dei linfociti umani.

Hg, in forma organica ed inorganica, riduce la risposta immunologica tramite innesco di apoptosi e

deplezione del glutatione (suscettibilità al virus dell’encefalomiocardite). Il Cd somministrato per

via orale aumenta la predisposizione all’infezione del virus herpes simplex, sopprime la

proliferazione di linfociti T e B ma aumenta la fagocitosi da parte dei macrofagi. I danni del Cd alle

cellule immunitarie sono legate alla sua interazione con la proteina metallotioneina (anche il Hg),

ricca di residui di cisteina, con conseguente spiazzamento di metalli quali Cu o Zn necessari a

diversi processi biochimici cellulari.

Solventi e composti correlati : l’esposizione a solventi organici o a composti correlati provoca

immunosoppressione. Tra gli idrocarburi aromatici spiccano gli effetti tossici del benzene che

induce anemia, linfocitopenia e ipoplasia midollare. Tale mielotossicità sembra essere collegata

all’alterazione del processo di differenziazione delle cellule linfoidi nel midollo osseo. L’esposizione

orale e inalatoria del benzene provoca danni all’immunità umorale (anticorpi) e cellulo-mediata

(linfociti T e B) . Il nitrobenzene ha, invece, come bersaglio principale gli eritrociti.

Tra gli alogenoalcani è giusto citare Il CCl4 che provoca un forte calo della risposta anticorpale e

linfocitaria. Questo accade esclusivamente quando il CCl4 viene metabolizzato dal CYP450 a livello

epatico (CCl3.)

Tossicità epatica : La risposta del fegato all’insulto delle sostanze chimiche dipende dell’intensità

dell’insulto e dalla tipologia di esposizione (acuta o cronica). Un insulto di lieve entità può causare

disfunzioni cellulari reversibili. Tuttavia un avvelenamento acuto da paracetamolo o CCl4 può

causare necrosi cellulare. L’esposizione all’etanolo induce steatosi che, a sua volta, aumenta la

sensibilità alle alterazioni infiammatorie. La morte dell’epatocita può avvenire per necrosi o

apoptosi (necrosi = rigonfiamento cellulare, frammentazione contenuto cellulare, disintegrazione

nucleo. Durante la necrosi vengono rilasciate le proteine allarmine, riconosciute dalle cellule di

Kupfer, che stimolano il rilascio di citochine con il compito di regolare la risposta infiammatoria,

conseguenza dello stato necrotico del tessuto ; apoptosi = riduzione della dimensione cellulare,

condensazione cromatina, frammentazione nucleo, formazione corpi apoptotici fagocitati in un

secondo momento dalle cellule di Kupfer, assenza di reazione infiammatoria. L’attivazione delle

caspasi è alla base del processo apoptotico poiché sono in grado di attivare gli enzimi che

provocano la frammentazione del DNA )

Uno dei danni epatici più comuni è quello prodotto a livello dei dotti biliari da parte di agenti

tossici, la cui persistenza può ulteriormente aggravare il quadro patologico inducendo la

proliferazione del tessuto dei dotti stessi con inevitabile fibrosi.

Da non trascurare il danno all’epatocita a livello dei sinusoidi, capillari specializzati ad alta

permeabilità con numerose fenestrature. L’integrità dei sinusoidi può essere compromessa dalla

dilatazione (ostruzione al flusso ematico nel sinusoide) o blocco del suo lume oppure dalla

progressiva distruzione della parete endoteliale, registrata in seguito ad esposizione al

paracetamolo.

La steatosi epatica è caratterizzata dall’aumento lipidico (soprattutto trigliceridi) nell’epatocita e la

causa più comune sembra essere l’insulino resistenza del diabete mellito II anche se non va

dimenticata l’influenza dell’ esposizione acuta a CCl4 , farmaci, etanolo…

La frequenza di danni epatici indotti da sostanze tossiche può essere spiegata dal fatto che i

processi di captazione e secrezione biliare producono una concentrazione molto elevata di

xenobiotici. Essendo la tappa finale del circolo ematico portale, il fegato rappresenta il punto di

arrivo delle sostanze chimiche assorbite dal tratto gastrointestinale. I composti lipofili, in

particolare, come farmaci ed inquinanti ambientali, diffondono rapidamente negli epatociti perché

l’epitelio fenestrato dei sinusoidi favorisce l’assorbimento, non solo per diffusione ma anche

tramite meccanismi di trasporto attivo. La falloidina (micotossina del fungo Amanita phalloides) e

microcistina sono due esempi di agenti tossici che colpiscono il fegato in seguito a captazione

sinusoidale. Una delle funzioni fondamentali del fegato è la detossificazione ; tuttavia, gli epatociti

contengono un numero elevato dei enzimi di fase I che possono trasformare gli xenobiotici in

metaboliti reattivi elettrofili, ed enzimi di fase II che aumentano l’idrofilia di composti lipofili,

generando metaboliti stabili successivamente escreti, anche se resta il rischio della formazione di

intermedi reattivi. Inoltre, se la quantità di metabolita reattivo supera di molto la capacità

detossificante epatica, il tossico formerà legami covalenti con macromolecole cellulari con

successivo danno cellulare.

Il paracetamolo, uno dei più diffusi analgesici, in seguito a sovradosaggio può causare seri danni al

fegato fino a determinare insufficienza epatica. Il 90% della dose terapeutica di paracetamolo

viene sottoposta a solfoconiugazione oppure a coniugazione con acido glucuronico con solo una

piccola percentuale di formazione dell’intermedio reattivo N-acetil-parabenzo-chinone (NAPQI) .

Al contrario, dopo sovradosaggio, vengono prodotte elevate quantità di tale intermedio che

provoca deplezione del glutatione e forma in seguito legami covalenti con proteine intracellulari ;

livelli elevati di citocromo P450 e bassi livelli di glutatione provocano lo stato necrotico che si

osserva nel fegato dopo intossicazione da paracetamolo. Alla base della terapia contro tale

avvelenamento esiste la somministrazione di sostanze che re-integrino la concentrazione di

cisteina, amminoacido essenziale per la sintesi di glutatione ( somministrazione di N-

acetilcisteina). Un fattore molto importante nell’epatotossicità da paracetamolo è costituito dal

consumo di bevande alcoliche poiché l’etanolo è un potente induttore del CYP2E1, principale

enzima responsabile dell’attivazione metabolica del paracetamolo nell’uomo.

La mortalità associata al consumo di alcol è sempre ricollegata all’effetto tossico provocato a

livello epatico. Questa tossicità specifica è sinonimo del fatto che la quasi totalità dell’etanolo è

metabolizzata nel fegato tramite: alcol deidrogenasi (ossida etanolo ad acetaldeide, a sua volta

ossidata ad acetato dall’aldeide deidrogenasi. L’eccessiva produzione di acetato stimola la sintesi

degli acidi grassi con conseguente steatosi) , CYP2E1 (anche lui ossida l’etanolo ad acetaldeide. Si

trova negli epatociti e necessita di ossigeno e NADPH. La reazione catalizzata da questo citocromo

è fondamentale in presenza di alte dosi di etanolo e di alcolismo cronico, considerata l’elevata

inducibilità dell’enzima in tali condizioni. La tossicità è legata all’attività prolungata del citocromo

che porta alla formazione di ROS) , catalasi (catalizza la reazione in cui l’etanolo funge da donatore

di elettroni per la riduzione del perossido di idrogeno ad acqua)

Un’altra causa di tossicità epatica è l’alcol allilico, sostanza chimica utilizzata nella produzione di

resine o materiale plastico. Questo alcol è metabolizzato dall’alcol deidrogenasi ad acroleina,

un’aldeide fortemente reattiva che viene ulteriormente ossidata dall’aldeide deidrogenasi ad

acido acrilico con conseguente deplezione di glutatione.

Il danno epatico prodotto da CCl4 si deve, invece, attribuire alla sua trasformazione in radicale

CCl3. (e successivamente a CCl3OO. ) da parte del CYP450 . Il radicale prodotto avvia la

perossidazione lipidica agendo sulle membrane cellulari degli epatociti tramite sottrazione di

idrogeni agli acidi grassi che compongono i fosfolipidi. La perossidazione incrementa la

permeabilità degli ioni calcio attraverso la membrana dell’epatocita con alterazione dell’omeostasi

e necrosi cellulare.

Tossicità cardiovascolare : l’effetto principale della tossicità cardiaca è rappresentato dalla

ipoperfusione tissutale con morte delle cellule miocardiche per apoptosi. Per valutare

correttamente la tossicità cardiaca bisogna riconoscere le sostanze tossiche in grado di

determinare insufficienza cardiaca distinguendole da quelle che, al contrario, inducono un effetto

protettivo. Inoltre, le risposte tossicologiche prolungate inducono spesso ipertrofia che innesca nel

cuore un’aritmia maligna in grado di portare a morte improvvisa l’individuo.

La cardiomiopatia tossicologica più nota colpisce il muscolo cardiaco di alcolisti e viene chiamata

cardiomiopatia alcolica (ACM) , alla quale contribuiscono farmaci, prodotti naturali e sostanze

chimiche ambientali o industriali. In condizioni di ACM, il danno al miocardio provocato dall’alcol

determina una riduzione della capacità di pompa del cuore alla quale segue un meccanismo di

protezione compensatorio attuato dal sistema renina-angiotensina ; tuttavia, se la situazione

persiste per un lungo periodo di tempo , si sviluppa un danno a livello ventricolare. Da non

trascurare l’elevata concentrazione di acetaldeide, prodotta dall’alcol deidrogenasi in seguito a

metabolismo dell’etanolo, la quale raggiunge il cuore provocando blocco della sintesi proteica e

disturbi alla respirazione mitocondriale.

La cardiotossicità delle sostanze farmacologiche rappresenta uno dei principali problemi nello

sviluppo dei farmaci e nella loro applicazione clinica. Nella categoria di farmaci impiegati per

trattare cardiopatie, la cardiotossicità è spesso rappresentata dalla sovraespressione dei principali

effetti farmacologici non sempre legati al sovradosaggio. Infatti, digitossina e chinidina causano

tossicità acuta anche a concentrazioni non troppo elevate ed il loro effetto tossico si interrompe

quando viene sospeso il loro uso.

Gli antiaritmici vengono classificati in base al loro meccanismo d’azione : la classe I include i

bloccanti del canale del sodio tra cui troviamo la lidocaina, procainamide, chinidina… Il blocco del

canale del sodio a livello cardiaco riduce la velocità di conduzione degli impulsi nell’asse atrio-

ventricolare e la tossicità genera aritmie soprattutto nei pazienti già curati in precedenza per

infarto miocardico. La classe II racchiude i beta-bloccanti tra cui troviamo acebutololo,

propanololo…Se le catecolamine (adrenalina, noradrenalina…) aumentano contrattilità, frequenza,

e conduzione cardiaca attraverso l’interazione con i recettori beta-adrenergici nel cuore , i beta-

bloccanti esercitano l’effetto opposto divenendo utili nel trattamento della tachicardia anche se

possono provocare un effetto tossico legato a condizioni di ipotensione. La classe III comprende i

farmaci con azione bloccante nei confronti dei canali del potassio che, a volte, inducono un

eccessivo prolungamento del potenziale d’azione ed una depolarizzazione precoce alla quale

segue tachicardia. La classe IV include farmaci bloccanti il canale del calcio e tra i più comuni

troviamo il diltiazem ed il verapamil. Questi due sono diidropiridine che agiscono a livello del

canale del calcio allo stato inattivo esercitando un effetto inotropo e cronotropo negativi a cui

spesso è ricondotto uno stato di bradicardia.

Tra i farmaci inotropi più importanti troviamo la digitossina e la digossina , glicosidi cardioattivi,

utilizzati per combattere l’insufficienza cardiaca. Il loro meccanismo d’azione consiste

nell’inibizione della pompa Na+ K+ ATPasi e nell’aumento del calcio a livello intracellulare per

favorire la contrazione. Gli effetti tossici di queste sostanze sono il rallentamento della conduzione

dell’impulso elettrico a livello atrio-ventricolare e, in seguito ad overdose, si sviluppa tachicardia

che può degenerare in fibrillazione ventricolare.

Alcuni farmaci che agiscono sul SNC presentano effetti considerevoli sul sistema cardiovascolare e

tra di essi troviamo gli antidepressivi triciclici (TCA) che possono generare aritmie, morte cardiaca

improvvisa. Inoltre, come conseguenza del blocco alfa-adrenergico, provocano ipotensione ; i TCA

possono provocare anche ridotto flusso in entrata di calcio e potassio e un ridotto flusso in uscita

di potassio con danni diretti ai cardiomiociti. I farmaci antipsicotici come le fenotiazine hanno un

effetto più blando rispetto ai TCA anche se non mancano danni diretti al cuore come l’aumento

della frequenza cardiaca generata in seguito a somministrazione di clozapina. Gli anestetici

generali, tra cui l’alotano, riducono la portata cardiaca con successiva depressione della

contrattilità del miocardio e nascita di aritmie; l’alotano, in particolare, altera l’omeostasi del

calcio intracellulare ostacolando l’attività delle proteine contrattili. Tra gli anestetici locali vale la

pena citare la cocaina, molto utile per bloccare l’invio dell’impulso dolorifico nella fibra nervosa

mediante blocco reversibile del canale del sodio ma anche in grado di svolgere un effetto tossico

sul cuore tramite il prolungamento del potenziale d’azione e la ridotta velocità di conduzione

dell’impulso elettrico nell’asse atrio-ventricolare.

E’ risaputo che la cardiotossicità può essere anche un effetto collaterale della chemioterapia

contro i tumori maligni : le antracicline (doxorubicina, valrubicina, epirubicina)), impiegate contro

neoplasie mammarie o leucemie, possono provocare tossicità cardiaca sia acuta che cronica

(aritmie, tachicardia, insufficienza cardiaca) e le varie cardiomiopatie registrate possono essere

ricollegate ad induzione di stress ossidativo, deterioramento mitocondriale, alterazione

dell’espressione genica. La formazione di ROS si riscontra soprattutto nella somministrazione di

doxorubicina, dotata di una struttura simil-chinonica che accetta un elettrone formando un

radicale semichinonico successivamente ossidato a chinone per azione dell’ossigeno molecolare

con conseguente nascita di radicali superossido che danno inizio allo stress ossidativo.

Altri antineoplastici noti sono il 5-fluorouracile, che provoca ipotensione o fibrillazione atriale, e la

ciclofosfamide, che può indurre necrosi cardiaca emorragica.

Gli antibiotici tetracicline e cloramfenicolo deprimono l’attività contrattile del miocardio

attraverso interazione diretta con le cellule cardiache o per riduzione di ioni calcio nell’ambiente

extracellulare (tetracicline sono chelanti del calcio). Gli antifungini, come l’amfotericina B,

deprimono la contrattilità miocardica bloccando i canali lenti del calcio ed inibendo l’entrata di

sodio.

Ci sono molte sostanze chimiche di origine industriale che causano cardiotossicità; alcuni metalli

pesanti, come il Cd, bloccano i canali del calcio alterando il ritmo cardiaco e generando aritmie

mentre l’As ha un’elevata affinità per i gruppi sulfidrilici delle proteine regolatorie e carrier.

L’ossidazione degli alcoli porta alla formazione di aldeidi che svolgono una forte azione

simpaticomimetica grazie alla liberazione delle catecolamine. L’attività delle aldeidi si riduce con

l’aumento della lunghezza della catena carboniosa, a differenza degli alcoli. Effetti cardiodepressivi

di alcol e aldeidi sono correlati all’inibizione del trasporto di calcio intracellulare e allo stress

ossidativo. L’esposizione ambientale ad alcoli è maggiormente correlata a cardiotossicità acuta che

include un effetto dromotropo negativo (riduzione della conduzione dell’impulso) ; il metanolo è

ossidato dall’ADH a formaldeide la quale è ossidata a sua volta dall’ALDH ad acido formico con

successiva riduzione della frequenza cardiaca mentre l’isopropanolo genera tachicardia.

I metalli pesanti associati frequentemente a cardiotossicità sono Cd, Pb e cobalto, che esercitano

un effetto inotropo e dromotropo negativo generando anche modifiche strutturali nel cuore.

L’esposizione cronica a Cd provoca ipertrofia cardiaca, il Pb dà aritmia ed il cobalto induce

cardiomiopatia. In generale, gli effetti cardiotossici dei metalli pesanti sono legati alla loro capacità

di formare complessi con le macromolecole intracellulari ed antagonizzare lo ione calcio

intracellulare.

PESTICIDI

Come per tutti i composti chimici, inclusi i farmaci, anche per i pesticidi bisogna considerare i

benefici ed i possibili rischi nei confronti della salute umana e dell’ambiente. Oltre agli insetticidi,

anche erbicidi e fungicidi svolgono un ruolo essenziale. L’esposizione ai pesticidi può avvenire per

via orale, cutanea o inalatoria. L’assunzione di alte dosi di pesticidi per via orale, che ha come

causa una grave intossicazione o la morte, avviene solitamente per scopi suicidi o per la

conservazione del prodotto chimico in contenitori non appropriati. I lavoratori coinvolti nella

produzione, nel trasporto e nell’uso dei pesticidi hanno il rischio maggiore di esposizione per via

cutanea o inalatoria. Per misurare la dose di pesticida assorbita si utilizza il monitoraggio biologico

mediante analisi delle urine che dà informazioni qualitative e quantitative. L’evidenza che alcuni

pesticidi sono in grado di alterare il sistema endocrino e contribuire ad effetti avversi

nell’organismo umano (tumori, tossicità riproduttiva e dello sviluppo) ha portato molta

preoccupazione e la necessità di prendere varie iniziative. Gli insetticidi sono la categoria di

pesticidi più tossica a livello acuto mentre gli erbicidi hanno bassa tossicità acuta (ad eccezione del

paraquat, fatale dopo ingestione); la tossicità acuta dei fungicidi varia a seconda del prodotto ma

in genere è bassa.

Insetticidi : sono prodotti chimici in grado di contrastare gli insetti ed esercitano un forte effetto

neurotossico avvelenando il sistema nervoso degli organismi bersaglio. Il SNC degli insetti è molto

sviluppato e non estremamente dissimile da quello dei mammiferi ; per questo, la maggior parte

degli insetticidi non sviluppa un’azione selettiva e può diventare dannosa anche per l’uomo.

COMPOSTI ORGANOFOSFORICI : agiscono per contatto o per ingestione ma la maggior parte ha

un’azione residua di breve durata. Sono poco idrosolubili, con buona liposolubilità e la loro

degradazione è favorita in ambiente alcalino. Non sono utilizzati in ambiente domestico ma

trovano largo impiego in agricoltura. Il loro meccanismo d’azione prevede l’inibizione della

colinesterasi con conseguente accumulo di acetilcolina. Quest’ultima viene generalmente

rilasciata attraverso le fibre nervose colinergiche e successivamente idrolizzata proprio dall’enzima

acetilcolinesterasi ; quindi, l’accumulo di acetilcolina, dovuto al blocco dell’enzima, nelle sinapsi

colinergiche esercita una sovrastimolazione dei recettori nicotinici e muscarinici. L’ipereccitazione

del recettore muscarinico provoca la stimolazione di fibre parasimpatiche postgangliari con

inevitabile aumento delle secrezioni, broncocostrizione, crampi gastrointestinali, diarrea,

lacrimazione. L’ipereccitazione del recettore nicotinico genera invece tachicardia, ipertensione,

tremori, debolezza muscolare. L’interazione della sostanza organofosforica con l’acetilcolinesterasi

è stata ampiamente studiata: il composto organofosforico fosforila tramite il gruppo P=O un

idrossile sulla serina nel sito attivo dell’enzima ostruendo l’entrata dell’acetilcolina (vedi figure su

fotocopie) Vedendo la struttura del composto organofosforico nella figura a pag. 919 : il gruppo x

viene rilasciato quando il composto organofosforico fosforila l’acetilcolinesterasi ed è molto

sensibile all’idrolisi; R1 e R2 sono solitamente gruppi CH3O (metossile) oppure CH3CH2O (etossile)

; al fosforo sono legati con doppio legame un ossigeno o uno zolfo (in quest’ultimo caso il

composto è organofosforotioato) . I composti organofosforotioati devono necessariamente essere

bioattivati in vivo ai loro analoghi ossigenati per poter esercitare la loro tossicità (solo quest’ultimi

possono inattivare l’acetilcolinesterasi) . I principali prodotti organofosforici sono il Diclorvos,

Soman, Malathion, Parathion. Nel caso di ingestione, le procedure per diminuire l’assorbimento

gastrointestinale si basano sulla somministrazione endovenosa dell’atropina, un antagonista dei

recettori muscarinici che compete con gli organofosforici. Anche una particolare ossima, la

pralidossima, viene utilizzata contro l’intossicazione poiché essa contiene nella struttura l’azoto

con carica positiva che permette il legame al sito anionico dell’acetilcolinesterasi facilitando la

defosforilazione dell’enzima (figura su fotocopia) . La tossicità cronica da composti organofosforici

provoca sintomi neuropsicologici, neuropatia ritardata (spasticità, ipertonia, riflessi anomali che

indicano lesione dei motoneuroni) , debolezza muscolare dei nervi cranici (muscoli del collo e della

respirazione) e degli arti. I nuovi insetticidi sintetici presenti attualmente in commercio sono:

composti nitrometilenici (neurotossici ad azione rapida, efficaci per ingestione o contatto.

Bloccano i recettori nicotinici postsinaptici) , Imidacloprid (è un cloronicotinile, poco persistente

nell’ambiente e con bassa tossicità nell’ambiente. Si lega come agonista parziale al recettore

nicotinico) , Fipronil (è un fenilpirazolo, dotato anche di proprietà erbicide ed acaricide. Inibitore

non competitivo del GABA. Alta selettività, bassa tossicità nei mammiferi, alta efficacia a basse

dosi). Gli insetticidi naturali sono: Nicotina (in commercio con il nome blackleaf 40, ovvero, una

soluzione acquosa al 40% di solfato di nicotina. E’ estremamente tossica e nel ratto la DL50 è circa

50-60 mg/kg. Determina negli insetti un blocco nel legame sinaptico di neuroni motori) , Rotenoidi

(alcaloidi estratti da Derris Eliptica. Bloccano il trasporto degli elettroni nella catena di trasporto

mitocondriale tramite inibizione dell’ossidazione legata all’NADH2 ).

CARBAMMATI : sono dei derivati dell’acido carbammico (la maggior parte sono N-

metilcarbammati) nella cui molecola i tre atomi di idrogeno possono subire sostituzioni con

radicali metilici. Il meccanismo di inibizione è quello degli organofosforici ma l’inibizione

dell’acetilcolinesterasi è transitoria e rapidamente reversibile, oltre ad avvenire in tempi più brevi

perché i carbammati non necessitano di bioattivazione. Tra questi composti, alcuni hanno una

tossicità sufficientemente bassa da poter essere impiegati in ambito domestico. Anche i sintomi

derivati dall’intossicazione e la terapia dei carbammati sono simili a quelli dei composti

organofosforici ; tuttavia, come già accennato, l’intossicazione acuta è decisamente meno potente

e si risolve nel giro di qualche ora. I carbammati più comuni sono l’Adicarb ed il Carbaryl (vedi

meccanismo d’azione su fotocopie)

PIRETROIDI : Inizialmente erano le piretrine (ottenute dalla pianta Chrisanthmum Pyrethrum) ad

essere utilizzate come insetticidi grazie all’effetto rapidissimo per contatto dell’acido piretrico sul

sistema nervoso gangliare degli insetti e alla sua facile degradazione per idrolisi. Successivamente

le piretrine furono abbandonate a causa della loro natura poco viscosa e apolare, per la

suscettibilità alla degradazione da parte della luce ultravioletta del sole, per la scarsa persistenza

nell’ambiente, per la bassa tossicità negli insetti e per l’efficacia limitata. Tutti questi fattori

portarono all’invenzione dei piretroidi, analoghi sintetici delle piretrine, tutti dotati di un gruppo

acidico, un legame estere centrale ed un gruppo alcolico. Poiché il gruppo acidico contiene due

carboni chirali, ogni piretroide è dotato di due stereoisomeri (cis e trans) .Esistono piretroidi di

tipo I (permetrina, cismetrina,resmetrina, tetrametrina, fenotrina) e piretroidi tipo II

(cipermetrina, fenvalerato, fluvalinato, deltametrina, fenpropatrina) . In entrambe le tipologie di

piretroidi, la struttura contiene una funzione alcolica 3-fenossibenzilica che conferisce stabilità alla

luce ma nei piretroidi di tipo II tale funzione presenta un legame con il cianogruppo CN che

aumenta la potenza dell’insetticida (vedi figura su fotocopia). I sintomi da intossicazione di

piretroidi di tipo I sono : aggressività, aumentata sensibilità a stimoli esterni, tremore esteso,

mentre i sintomi da tossicità di piretroidi di tipo II sono : ingente salivazione, tremore, convulsioni.

In particolare, tutti i piretroidi agiscono determinando un ritardo nella chiusura dei canali del

sodio, prolungando la fase di depolarizzazione della membrana neuronale e permettendo al sodio

di passare in maggiore quantità determinando uno stato di ipereccitazione (maggiore effetto dei

piretroidi di tipo II) . La struttura stereochimica del piretroide influenza decisamente il suo effetto

tossico: gli isomeri cis, infatti, sono più tossici dei trans. Alcuni piretroidi, come permetrina e

cipermetrina, inibiscono la calcio-ATPasi neuronale con successivo aumento del calcio

intracellulare, liberazione di neurotrasmettitori (calcio agisce da secondo messaggero) e

depolarizzazione postsinaptica. I piretroidi di tipo II sembrano essere in grado, inoltre, di legarsi ad

un sito allosterico dei recettori del GABA a livello encefalico con effetti sovrapponibili a quelli

causati dai composti organoclorurati. La minor sensibilità dei mammiferi alla tossicità dei piretroidi

è legata alle numerose reazioni di detossificazione che avvengono nell’organismo : ossidazione ad

opera del CYP450, idrolisi tramite carbossilesterasi, coniugazione con formazione di glucuronidi;

tutti i metaboliti prodotti dal processo di detossificazione sono sempre meno attivi del composto

iniziale. La maggiore sensibilità del gatto è in parte spiegabile con la ridotta capacità

glucuronidativa tipica di tale specie. Nell’uomo, la prolungata esposizione a piretroidi di I e II tipo

può causare dermatiti allergiche; inoltre, alcuni piretroidi possono formare legami covalenti con

diverse molecole dando luogo a mutagenesi e cancerogenesi.

COMPOSTI ORGANOCLORURATI : questi composti sono caratterizzati da un’elevata resistenza a

fenomeni di degradazione, elevata capacità di accumulo nelle strutture lipidiche nervose e nel

grasso di deposito, alta persistenza ambientale, tossicità acuta bassa e tossicità cronica legata

all’accumulo della sostanza nell’organismo animale. In questa categoria di insetticidi troviamo

diverse classi ; tra gli idrocarburi clorurati spicca decisamente il DDT (figura su fotocopia) la cui

sigla sta per dicloro-difenilcloroetano . Il DDT penetra la chitina degli insetti , raggiunge il SNC

grazie alla sua liposolubilità e provoca morte per paralisi motoria. Il DDT, una volta assunto

dall’organismo (spesso con gli alimenti) , viene trasformato nei metaboliti DDA o DDE. Il DDA è il

principale metabolita del DDT e viene eliminato con le urine o con le feci. Il DDE è più liposolubile

e si concentra maggiormente nelle strutture adipose venendo eliminato solo in piccola parte. La

caratteristica del DDT è quella di interferire con lo stato di polarizzazione della membrana assonale

aumentando l’eccitabilità immediatamente dopo lo sviluppo del potenziale d’azione (post-

potenziale prolungato) grazie alla riduzione del trasporto di potassio attraverso i pori della

membrana del neurone. Il DDT è anche in grado di interagire con le pompe ATPasi : l’inibizione del

sodio e magnesio ATPasi non sembrano, però, contribuire all’effetto neurotossico dell’insetticida il

quale sembra piuttosto scaturire dall’inibizione della calcio ATPasi. La funzione di questa pompa,

infatti, è quella di mantenere alte le concentrazioni di calcio extracellulare contribuendo allo

sviluppo di potenziali d’azione ripetitivi. Nella terapia dell’intossicazione da DDT vengono spesso

somministrati fenobarbital e diazepam per contrastare le convulsioni. Il DDT ed il DDE sono in

grado di provocare ipertrofia epatica e successiva necrosi oltre ad essere potenti induttori del

CYP450 (qualche volta è stato riscontrato tumore epatico. Possibile, ma non certo, effetto

cancerogeno ). La tossicità cronica di tali composti è senz’altro più frequente rispetto a quella

acuta e sono stati riscontrati effetti dimagranti, anoressia e anemia. Si ricorda che nella maggior

parte dei paesi il DDT è stato bandito per la sua elevata tossicità e capacità di accumularsi

nell’organismo, nonostante abbia dato anche effetti benefici contro lo sviluppo della malaria e

contro lo sviluppo di vari insetti pericolosi per le piantagioni. Maggiormente utilizzato è il

metoxiclor, derivato dimetossilico del DDT, il quale risulta più velocemente metabolizzato e con

minori proprietà di accumulo nei tessuti. Altre classi di composti organoclorurati sono gli

esaclorocicloesani (lindano) ed i ciclodieni (aldrin, dieldrin, clordano). L’uso principale del clordano

è volto verso il controllo delle termiti. Il lindano ed i ciclodieni hanno una tossicità acuta medio-

alta e, a differenza del DDT, sono facilmente assorbiti attraverso la pelle. Il loro bersaglio

principale è il SNC e il loro effetto ostacola l’azione del GABA. Il GABA è un importante

neurotrasmettitore del SNC e, in particolare, nella giunzione neuromuscolare degli insetti. I

recettori del GABA contengono un canale per il cloro e, quando il neurotrasmettitore si lega al

recettore, l’apertura dei canali per il cloro causa iperpolarizzazione della membrana. Il lindano ed i

ciclodieni si legano al canale del cloro bloccandone l’apertura ed impedendo l’effetto inibitorio del

GABA. Il risultato degli effetti tossici provocati da questi composti è, nella fase acuta, malessere e

convulsioni mentre, in seguito ad intossicazione cronica, si ha ansia, insonnia ed irritabilità. Da non

trascurare il fatto che il lindano ed i ciclodieni, come il DDT, si accumulano nei tessuti.

Erbicidi : sono composti usati in agricoltura per distruggere o inibire lo sviluppo di piante

indesiderate. Erbicidi inorganici come il clorato di sodio o potassio non sono selettivi e vengono

anche utilizzati come sbiancanti nell’industria tessile o della carta. Le fonti dell’intossicazione sono,

generalmente, l’ingestione accidentale (confusi con il comune NaCl) , il consumo di piante trattate,

avvelenamenti dolosi. Il meccanismo d’azione prevede l’ossidazione dell’emoglobina a

metaemoglobina (con Fe +3 non in grado di legare ossigeno) e la sintomatologia comprende

coliche intense, vomito, diarrea, emoglobinuria per emolisi, cianosi (data da metaemoglobina) ,

tachicardia. L’intossicazione può essere diagnosticata mediante l’osservazione del colore

brunastro delle mucose ed in seguito all’insorgere di gastroenteriti, emorragie e necrosi nella

corticale del rene, associate all’analisi di urine e sangue. La terapia prevede la somministrazione di

antiossidanti come acido ascorbico o tiosolfato di sodio. Tra gli erbicidi organici di sintesi troviamo:

DINITROFENOLI : comprendono dinitrofenolo (DNP) e dinitro-ortocresolo. Sono poco solubili in

acqua ed esplosivi. La DL50 per via orale è 200 mg/kg nel coniglio e 20-30 mg/kg nel cane.

Vengono utilizzati come erbicidi soli o in associazione ad altri prodotti, sono poco persistenti

nell’ambiente ma inquinano facilmente acque-pascoli-foraggio. Il loro meccanismo d’azione

prevede: 1) alterazione della fosforilazione ossidativa della catena mitocondriale con conseguente

blocco della respirazione ed inibizione della formazione di ATP con incremento delle reazioni

ossidative e buona parte dell’energia eliminata sotto forma di calore (ipertermia) o movimento

(ipermotilità, tachicardia) 2) inibizione della creatin-fosfochinasi che catalizza la reazione di

formazione di ATP da ADP e fosfocreatina. 3)produzione di metaemoglobina (produzione di

ossigeno proveniente dal processo di riduzione dei nitrogruppi ad amminogruppi nei ruminanti…)

La tossicità acuta dei dinitrofenoli provoca ipertermia, anoressia, debolezza, urine e feci giallastre,

coma spesso seguito da morte. La tossicità cronica è invece legata strettamente a debolezza ed

anoressia. Le lesioni anatomo-patologiche riscontrate sono: rigor mortis immediato per l’elevato

consumo di ossigeno e glicogeno, sangue di colore scuro, colore giallastro delle mucose, cianosi,

degenerazione epatica e renale. La terapia precoce (immediatamente l’assunzione dell’erbicida)

prevede somministrazione di emetici come apomorfina e ipecacuana, lavanda gastrica, purganti ;

la terapia tardiva (in seguito all’insorgenza dei sintomi) richiede bagni freddi per contrastare

l’ ipertermia, sedativi per ridurre l’ipermotilità, reidratazione, diuretici.

COMPOSTI DIPIRIDILICI : in questa classe spicca tra tutti il paraquat (vedi figura pag. 943), un

erbicida di contatto non selettivo ad azione rapida utilizzato per il controllo di piante infestanti. Il

paraquat possiede una scarsa permanenza nell’ambiente, un ottimo assorbimento al suolo, una

notevole fotodegradazione ed è poco assorbito per via cutanea. Qualunque sia la via di

esposizione, questo erbicida si accumula nei polmoni e nei reni oltre ad essere poco metabolizzato

ed escreto nelle urine in forma immodificata. La struttura molecolare del paraquat, grazie alla

presenza dell’ammonio quaternario, causa una forte azione corrosiva ; esso, inoltre, viene ridotto

per formare un radicale libero che, in presenza di ossigeno, si riossida rapidamente a catione con

contemporanea produzione di anione superossido (O2.-) Quest’ultimo può innescare la

perossidazione lipidica che porta a morte cellulare. La riduzione del paraquat, che funge da

accettore di elettroni, porta all’ossidazione dell’NADPH (il processo di riduzione del paraquat è

tipico delle reazioni NADPH-dipendenti come quelle catalizzate dal citocromo c o dal glutatione)

provocando una sua forte riduzione.

AMMINOACIDI FOSFONOMETILICI : citeremo soltanto il glifosato, un erbicida non selettivo che

non lascia residui e che viene utilizzato nei parchi. L’azione principale del glifosato è l’inibizione

della biosintesi di amminoacidi aromatici (acido scichimico) oltre all’effetto tipico degli erbicidi

legato all’alterazione della fosforilazione ossidativa. Gli effetti tossici si rivelano in associazione ad

un tensioattivo e consistono in: infiammazione gastrointestinale, tremori muscolari, ipertermia,

difficoltà respiratoria, shock ipovolemico. La terapia prevede lavaggio gastrico e bicarbonato.

DERIVATI DELL’UREA : sono il monuron (sospetta cancerogenicità), linuron e fenuron. Sono tutti

chimicamente stabili e, pertanto, rimangono a lungo nell’ambiente. Non sono particolarmente

tossici ma si comportano da induttori enzimatici con effetti di tipo cronico : diarrea, anoressia,

mancata coordinazione motoria. Il loro meccanismo d’azione prevede l’inibizione della fotosintesi.

TRIAZINE : sono l’atrazina (3-12 mesi ) , simazina, cianazina (15-20 giorni). Inibiscono la fotosintesi

clorofilliana e sono molto tossici per i ruminanti. La tossicità è legata ad anoressia, depressione del

sistema sensoriale, sospetta teratogenesi. La terapia prevede il trattamento con sostanze

diuretiche (mannitolo…)

CLOROFENOSSIDERIVATI : sono l’acido 2,4 -diclorofenossiacetico , l’acido 2,4,5-

triclorofenossiacetico e l’acido 4-cloro-o-tolilossiacetico (MCPA) . Svolgono azione selettiva dovuta

a stimolazione esagerata della crescita vegetale (effetto simil-ormonale). Il meccanismo diretto

dell’azione tossica provoca irritazione di cute o mucose e, una volta assorbiti, provocano lesioni

epatiche, miocardiche, nervose, effetto teratogeno, cancerogeno, immunosoppressivo. L’azione

tossica indiretta è legata all’effetto simile a quello dei fitormoni che provocano accumulo di

sostanze tossiche nella pianta (glucosidi cianogenetici, alcaloidi, nitrati) oppure un’alterazione

delle caratteristiche organolettiche del vegetale che, normalmente poco appetibile, può

diventarlo.

FUNGICIDI : hanno un effetto protettivo (applicato alla pianta prima della comparsa dei funghi

patogeni, previene l’infezione sia mediante azione sporicida sia tramite la modifica dell’ambiente

fisiologico della superficie della foglia ) , un effetto curativo (possono essere utilizzati quando

l’infestazione della pianta è già iniziata, distruggendo l’ifa che si accresce nell’epidermide della

pianta per impedirne l’ulteriore sviluppo), un effetto eradicante (controllano lo sviluppo fungino

dopo la comparsa dei sintomi, uccidendo sia le nuove spore che il micelio, mediante la

penetrazione nella cuticola della pianta). La classificazione è la seguente :

INORGANICI E METALLORGANICI : composti del rame (la tossicità dello ione Cu+2 è piuttosto alta e

deriva dalla capacità di formare complessi. Sono impiegati come fungicidi di copertura, con azione

preventiva in frutticoltura, orticoltura…Tra di essi troviamo gli ossicloruri, ad esempio

3CuO.CaCl2.4H2Opolvere di Caffaro, che è il composto contenente rame più utilizzato come

polvere o liquido ; gli ossiduli di rame, come Cu2O, in sospensione acquosa per la concia dei semi) ,

composti del mercurio (ad esempio, cloruro di fenilmercurio. Vietati in Italia dal 1972) , composti

dello stagno (molecole estremamente fungitossiche, del tipo RSnX3 o R2SnX2 o R3SnX in ordine di

tossicità. Vedi figura su fotocopia) , zolfo (è uno dei più antichi fitofarmaci. Impiegato nelle

pratiche agricole, la sua azione tossica fungicida è ad ampio spettro e la tossicità verso piante e

animali è molto bassa)

ORGANICI NON SISTEMICI : agiscono per contatto su molteplici siti d’azione. Ciò è estremamente

importante perché riduce il pericolo della comparsa di fenomeni di resistenza. Tra di essi troviamo

i ditiocarbammati (sono tra i fungicidi più importanti al mondo. Derivano dall’acido carbammico

con sostituzione di entrambi gli atomi di ossigeno. NH2COOHacido carbammico,

NH2COSHacido tiocarbammico , NH2CSSHacido ditiocarbammico . I composti ad azione

fungicida sono i Sali dell’acido ditiocarbammico, come gli alchilditiocarbammati che derivano dalla

sostituzione dell’atomo di idrogeno legato allo zolfo con un radicale alchilico, e gli

alchilenbisditiocarbammati che derivano dalla sostituzione di un atomo di idrogeno legato

all’azoto amminico con un alchilene. Vedi figure su fotocopie. )

ORGANICI SISTEMICI : hanno avuto un grande successo perché sono in grado di attaccare il micelio

contenuto all’interno della pianta. Un altro vantaggio rispetto ai fungicidi di copertura deriva dal

fatto che la loro presenza nella pianta difende dall’attacco degli agenti atmosferici evitando la

degradazione. Tra di essi troviamo i benzimidazoli (derivati del benzimidazolo, sono tra i fungicidi

sistemici più utilizzati grazie all’ampio spettro contro ascomiceti e basidiomiceti. Il loro grande

svantaggio è quello di interagire con uno specifico sito d’azione con il rischio di incontrare una

forte resistenza rendendo il loro effetto inefficace. Vedi figure su fotocopie)

ESACLOROBENZENE : molto stabile, lenta velocità di degradazione. Tende ad accumularsi nel

tessuto adiposo ed è un induttore degli enzimi epatici. L’esposizione cronica causa negli animali

porfiria, neurotossicità, immunosoppressione, teratogenicità. La IARC ha stabilito che tale


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DETTAGLI
Esame: Tossicologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia (corso di laurea di 5 anni - a ciclo unico)
SSD:
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Fabrizio925 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Tossicologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università La Sapienza - Uniroma1 o del prof Campolongo Patrizia.

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