Riassunto esame farmacologia speciale, Prof. Palmery Maura, libro consigliato Farmacologia clinica , Katzung

PENICILLINE RESISTENTI ALLE BETA LATTAMASI STAFILOCOCCICHE

Queste penicilline semisintetiche sono indicate per le infezioni da stafilococchi produttori di beta-lattamasi , sebbene

anche alcuni ceppi di streptococchi e pneumococchi siano sensibili. Penicilline isossazoliche come l’oxacillina , la

cloxacillina o la flucloxacillina sono adatte per il trattamento di infezioni stafilococciche localizzate lievi o moderate. La

somministrazione puo’ essere per tutte e 3 sia orale che intramuscolo , tutte sono acidostabili ed hanno una buona

biodisponibilità.Tuttavia il cibo interferisce con il loro assorbimento e per questo tali farmaci devono essere somministrati

1 ora prima o dopo i pasti. Per infezioni sistemiche serie da stafilococco l’oxacillina e la nafcillina vengono

somministrate alle sodi di 8 -12 grammi al giorno per endovena , di regola iniettando 1-2 grammi ogni 4-6 ore.

Effetti collaterali :quelli tipici delle penicilline Disturbi g.i. e reazioni allergiche ; rari casi di ittero ed epatite.

Il primo tentativo per contrastare la resistenza alle penicillinasi fu fatto con la meticillina , sfruttando il fatto che le beta

lattamasi sono piu’ sensibili all’ingombro sterico . Ecco quindi che si e’ presta la penicillina G e su di questa si e’

eseguito una serie di modifiche strutturali atte ad aumentare l’ingombro sterico sull’anello beta-lattamico ed impedire

quindi l’attacco delle beta-lattamasi. Tuttavia la meticillina non e’ acido stabile ed ha una bassa potenza nei confronti di

stafilococcus aureus e per questo non più in uso. Ha un buon assorbimento doso somministrazione per via i.m e

l’eliminazione e’ per l’ 80 % per via renale e per il 20 % per via biliare.

NB: Il batterio MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) è una causa importante di infezioni batteriche.Lo

Staphylococcus aureus (MRSA) è un batterio piogeno (generatore di pus) che ha sviluppato la capacità di sopravvivere

alle più diffuse terapie antibiotiche (meticillina e altre varianti solitamente prescritte, come l'oxacillina, l'amoxicillina e altri

farmaci basati sulla penicillina) ed è responsabile di numerose tipologie di infezioni di difficile trattamento nell’uomo.Le

manifestazioni più comuni di MRSA sono infezioni della pelle come la fascite necrotizzante, polmonite, endocardite

infettiva (che colpisce le valvole del cuore), o infezioni delle ossa e delle articolazioni.La resistenza e’ dovuta alla

produzione di una PBP alterata che ne determina per l’appunto resistenza a diversi antibiotici beta-lattamici . MRSA e’

resistente anche ad aminoglicosidi , sulfamidici , chinoloni ,rifamicine. Le infezioni si curano con l’utilizzo della

vancomicina.

PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO

Questi antibiotici hanno maggiore attività della penicillina G contro batteri gram negativi , a causa dell’aumentata

capacita’ di penetrare la membrana esterna dei gram negativi . Come la penicillina G , esse sono inattivate da molte

beta-lattamasi. -Le aminopenicilline ( nb: attraversano le porine della membrana esterna dei

gram meno ) , ampicillina e amoxicillina , sono acido stabili e hanno lo stesso spettro d’azione ( gram - , enterococchi ,

streptococchi ) e la medesima attivita’ ma l’amoxicilinna e’ meglio assorbita per via orale. Questi farmaci sono utilizzati

per le infezioni delle vie respiratorie( ampicillina e amoxicillina sono gli antibiotici beta lattamici orali piu’ attivi contro i

pneumococchi penicillino resistenti ) , nelle infezioni gastrointestinali , delle parti molli, della cute , del tratto urinario.

-Le carbossipenicilline : L’unico esponente di questa categoria e’ rappresentato dalla ticarcillina ( derivata dalla

carbenicillina , meno potente ) , la caratteristica peculiare e’ la presenza di un carbossile in catena laterale. La

ticarcillina, come per le ureidopenicilline, e’ definita antipseudomonas ; lo spettro d’azione e’ esteso infatti a gram - ,

pseudomonas, proteus ed enterobatteri. La ticarcillina non e’ acido stabile ed e’ somministrata per questo motivo solo

per via parenterale ( no acido stabile ) e solo nelle infezioni gravi da pseudomonas aeruginosa.

-Le ureidopenicilline : Sono dette antipseudomonas in quanto usate proprio nelle infezioni gravi da gram -

Comprendono mezlocillina e piperacillina. Entrambi sono utilizzate solo per uso parenterale . La mezlocillina e’ piu’

potente sui gram + e - , ma la piperacillina e’ piu’ attiva contro p. Aeruginosa.

NB: Generalmente , a causa della tendenza di P.Aeruginosa di sviluppare resistenza , le antipseudomonas sono

utilizzate in associazione con un fluorochinolone o un aminoglicoside.

NB:Ampicillina , amoxicillina , ticarcillina e piperacillina sono anche disponibili in combinazione con uno dei diversi

inibitori delle beta-lattamasi : acido clavulanico , sulbactam o tazobactam. L’associazione di un inibitore della

beta-lattamasi estende l’attività di queste penicilline includendo ceppi di S.Aureus produttori di beta-lattamasi ( ma che

NON sono meticillino resistenti ) , cosi’ come di alcuni batteri gram – che producono questi enzimi.

LE CEFALOSPORINE

Le cefalosporine sono simili alle penicilline ma sono più resistenti a molte β-lattamsi batteriche e perciò normalmente

hanno uno spettro piu’ ampio.Tuttavia molti ceppi di E.coli e Klebsiella che esprimono β-lattamasi a spettro esteso in

grado idrolizzare la maggior parte delle cefalosporine stanno diventando un problema. Le cefalosporine non sono

attive contro enterococchi e lysteria.

Il nucleo delle cefalosporine e’ l’acido 7-amminocefalosporinico e presenta una stretta somiglianza con il nucleo delle

penicilline. La caratteristica distintiva e’ che oltre l’anello beta-lattamico abbiamo un anello diidrotiazinico che presenta

in posizione 3 un sostituente R’ importante dal punto di vista farmacologico.Possiamo avere quindi sia modificazioni

strutturali del gruppo R( Presente sull’anello beta-lattamico ) sia di R’ (presente sull’anello diidrotiazinico ) con

ripercussioni farmacocinetiche e farmacologiche.

Caratteristiche generali :

-Sono ben assorbite per via orale solamente la cefalexina , il cefadroxil , il cefacloro ed il cefixima ed i profarmaci

cefuroxima axetile e cefrodoxima proxetile.Per il resto la somministrazione e’ endovenosa e IM.

-Ampia distribuzione nell’organismo

-Suscettibilità variabile verso le beta-lattamasi

-Raggiungono concentrazioni terapeutiche nei fluidi pleurico , sinoviale , nella bile e nei fluidi oculari e cerebrospinale

( solo quelle di terza generazione )

-Sono eliminate primariamente nelle urine ( il cefoperazone viene eliminato con la bile )

-Gli effetti collaterali piu’ frequenti sono reazioni di ipersensibilita’ , eruzioni cutanee , angioderma . Inoltre possono dare

intolleranza all’alcool e ipertrombinemia e quindi un ritardo nella coagulazione.

-Tempi di emivita sono inferiori alle 2 ore.

La classificazione :

La classificazione piu’ usata e’ quella per generazioni , ognuna di queste comprende farmaci con caratteristiche simili

quali l’attività antibatterica , lo spettro d’azione , la capacita’ di resistenza all’idrolisi da parte delle betalattamasi

batteriche. 1° generazione :Comprendono cefadroxil , cefazolina, cefalexina,

cefalotina , cefradina. Hanno un’ottima attività verso i cocchi Gram + compresi streptococchi , pneumococchi e

stafilococchi , modesta verso i Gram - . Non attive su MRSA e P.Aeruginosa.Sono attive anche sugli anaerobi , sono

sensibili alle β-lattamasi e hanno una bassa % di legame alle proteine plasmatiche con tempi di dimezzamento brevi.

2°generazione : Comprendono cefacloro , cefamandolo , cefonicid , cefuroxima , cefoxitina .Mantengono l’attività

verso i gram + e allargano quella verso i gram - . Hanno una maggiore stabilita’ all’idrolisi da parte delle β-lattamasi.

3°generazione :Comprendono cefoperazone , cefotaxima, ceftazidima ,ceftriaxone , cefixima ,cefpodoxima .

Sono ancora piu’ attive verso i gram - , ma sono meno attive verso i gram + rispetto a quelle di prima generazione.

Alcune sono attive contro P.Aeruginosa , hanno tempi di emivita lunghi.L’eliminazione avviene per via renale e biliare

( cefoperazone e ceftriaxone li ritroviamo nella bile ) . Inoltre alcuni di oro sono in grado di attraversare la barriera

ematoencefalica e raggiungere il SNC.

4°generazione : Il cefepime fa parte ad esempio di questa generazione.Ha uno spettro ancora piu’ esteso verso i gram

- , agisce anche contro proteus e P.Aeruginosa e enterobatteriacee.E’ inoltre attivo nei confronti di Haemophilus e

neisseria.Penetrazione facile nel SNC , eliminazione urinaria.

NB: Perche’ si amplificaq lo spettro verso i gram - ? Ci sono 3 motivi : Per l’aumentata affinità nei confronti delle PBP,

per la migliore penetrazione nella membrana esterna dei gram – ed infine per l’aumentata stabilità nei confronti delle

beta-lattamasi prodotte dai gram -

ANTIBIOTICI INIBITORI DELLA SINTESI DELLA PARETE CELLULARE NON β -LATTAMICI : VANCOMICINA E

BACITRACINA LA VANCOMICINA

Per concludere il discorso sugli antibiotici che agiscono sulla biosintesi del peptidoglicano , dopo aver visto gli antibiotici

beta-lattamici rimangono ancora alcuni farmaci da esaminare come ad esempio i glicopeptidi e nel particolare , la

vancomicina.La vancomicina e’ un antibiotico prodotto da streptomices orientalis . E’ attivo solo nei confronti dei gram

positivi ( e’ una molecola troppo grande per permeare la membrana esterna dei gram - ) , particolarmente stafilococchi .

La vancomicina e’ un glicopeptide di peso molecolare 1500 ,solubile in acqua e abbastanza stabile. Il farmaco

strutturalmente parlando deriva dalla ciclizzazione di un eptapeptide lineare che diede origine ad una molecola rigida e

poco flessibile. Meccanismo d’azione : La vancomicina

agisce bloccando la reazione di transglicosilazione , l’allungamento del peptidoglicano di un unità. Questa reazione e’

catalizzata dalla transglicosilasi e consiste nell’attacco dell’acetilglucosamina del monomero all’acido N-acetilmuramico

in testa alla catena in fase di allungamento. La vancomicina si lega ai terminali D-ALA-D-ALA del pentapeptide ; lo fa

sottoforma di dimero testa –coda. Nella sua struttura e’ presente una tasca nella quale si puo’ inserire il residuo D-ALA-

D-ALA. Tra questo residuo ed il dimero formato dalla vancomicina si formano legami a idrogeno.La vancomicina e’ in

grado di agire su due residui di D-ALA , uno e’ quello che si trova sul monomero che deve essere aggiunto al

peptidoglicano e l’altro si trova nel primo residuo del peptidoglicano.Si viene a formare una sorta di incappucciamento

dei residui D-ALA-D-ALA ed e’ in questo modo che viene schermata l’azione della transglicosilasi.<