Riassunto esame farmacologia speciale, Prof. Palmery Maura, libro consigliato Farmacologia clinica , Katzung

Farmaci sedativo ipnotici

Definizioni di insonnia e ansia

Iniziamo con il dare un po’ di definizioni:

• Insonnia transitoria o situazionale (alcune notti): dovuta a stress situazionale, variazione dei ritmi di lavoro, cambiamento di fuso orario, paura di un intervento chirurgico. Quest’ansia è autolimitante.
• Insonnia di breve durata (da pochi giorni a 3 settimane): dovuta a situazioni di stress protratto di tipo lavorativo o familiare o a causa di problemi acuti di tipo medico (infarto miocardico o ulcera gastrica).
• Insonnia cronica (mesi o anni): dovuta ad esempio a patologie psichiatriche, all’assunzione di farmaci o alcolici o ad insonnia psicofisiologica.
• Ansia: È uno stato emotivo universale che spesso serve, dal punto di vista psicobiologico, per scopi adattivi (ansia situazionale). Tuttavia alcuni individui soffrono di sintomatologie paradosse che, a volte, possono mettere in discussione il normale svolgersi delle attività quotidiane.

Neurochimica dell'ansia

Per quanto concerne la neurochimica dell’ansia, questa vede protagonisti il GABA, la noradrenalina e la serotonina:

• Acido (GABA): γ-aminobutirrico
  • Antagonisti del GABA provocano ansia; farmaci che potenziano l’attività GABAergica sono ansiolitici.
  • L’attivazione del sistema GABAergico si traduce in una riduzione della liberazione sinaptica di monoamine (serotonina, noradrenalina) in nuclei dell’area limbica quali l’amigdala, il locus coeruleus e i nuclei del rafe.
• Noradrenalina:
  • Elevati livelli di noradrenalina e dei suoi metaboliti sono associati agli stati d’ansia e alle manifestazioni somatiche correlate.
  • Lo stress acuto stimola marcatamente la funzione del locus coeruleus.
• Serotonina:
  • Ha un ruolo importante nel controllo delle emozioni e della sfera affettiva, nonché dell’aggressività.
  • I neuroni serotoninergici dei nuclei del rafe sono funzionalmente connessi con il sistema noradrenergico.

Inquadramento clinico dei disturbi d’ansia

Disturbo d’ansia generalizzato: È caratterizzato da ansia e preoccupazione eccessive che si manifestano per la maggior parte dei giorni per almeno 6 mesi. L’ansia è associata con 3 o più dei seguenti sintomi: irrequietezza, facile affaticabilità, difficoltà a concentrarsi o vuoti di memoria, tensione muscolare, alterazione del sonno. La psicoterapia in associazione ad una terapia farmacologica specifica può risultare risolutiva. L’ansia o i sintomi fisici causano un disagio clinicamente significativo o menomazione del funzionamento sociale o lavorativo.

Disturbo da attacchi di panico: È caratterizzato da inaspettati e ricorrenti periodi precisi di paura o disagio intenso con almeno 4 dei seguenti sintomi: palpitazioni, sudorazione, tremori, dispnea o sensazione di asfissia, dolore o fastidio al petto, nausea o disturbi addominali, sensazione di instabilità o svenimento, derealizzazione, depersonalizzazione, paura di impazzire o di morire, sensazione di torpore o formicolio, brividi o vampate di calore. Gli attacchi sono spesso seguiti dalla preoccupazione di avere altri attacchi e delle loro conseguenze.

Farmaci sedativo-ipnotici

L’attribuzione di un particolare composto alla classe dei farmaci sedativo-ipnotici indica che è capace di indurre sedazione (e contemporaneo sollievo dall’ansia) e/o sonno. Poiché esistono considerevoli variazioni chimiche all’interno di questo, la classificazione si basa sugli impieghi clinici piuttosto che sull’analogia della struttura chimica. Gli stati d’ansia e i disturbi del sonno sono di tale diffusione che i sedativi-ipnotici si collocano tra i farmaci più frequentemente prescritti nel mondo.

Un sedativo (ansiolitico) efficace dovrebbe ridurre l’ansia ed esercitare un effetto tranquillante. Il grado di depressione del sistema nervoso centrale provocato da un sedativo dovrebbe essere il minimo possibile, compatibilmente con l’effetto terapeutico. Un ipnotico dovrebbe produrre sonnolenza ed indurre l’insorgere ed il mantenimento di un sonno (Nb: con il termine ipnosi intendiamo sonno e non uno stato “trance”) il più possibile simile al sonno fisiologico. Gli effetti ipnotici implicano una depressione del sistema nervoso centrale più profonda che la semplice sedazione, infatti si può raggiungere questo effetto con molti farmaci di questa classe semplicemente aumentando la dose.

Una depressione graduale della funzione del sistema nervoso centrale dose-dipendente è caratteristica della maggior parte dei sedativi ipnotici. Comunque, singoli sedativo-ipnotici possono diversificarsi nel rapporto tra dose ed entità di depressione del sistema nervoso centrale indotta. La pendenza lineare della relazione dose-effetto è tipica di molti dei più vecchi sedativi-ipnotici, inclusi barbiturici e alcol. Un aumento della dose al di sopra di quella necessaria per l’ipnosi può portare ad anestesia generale. A dosi ancora più elevate, i sedativo-ipnotici possono deprimere i centri respiratori e vasomotori nel bulbo, portando a coma e morte. Deviazioni dal tipico andamento lineare del rapporto dose effetto, richiedono in proporzione maggiori aumenti del dosaggio, per raggiungere a livello del SNC, effetti deprimenti maggiori di quelli necessari per l’ipnosi. Questo sembra il caso delle benzodiazepine e di alcuni ipnotici più recenti che hanno meccanismi d’azione simili.

Classificazione chimica

Le benzodiazepine sono sedativo-ipnotici (ansiolitici) largamente usati e così classificati:

• Benzodiazepine a lunga azione (emivita > 48 ore):
  • Clordiazepossido: capostipite delle benzodiazepine con attività miorilassante, anticonvulsionanti e depressive dei riflessi spinali.
  • Diazepam: ha uno spettro d’azione ampio ed è prescritto principalmente nella terapia degli stati ansiosi, ha un’azione rapida in virtù della sua liposolubilità ed è il farmaco di scelta per il trattamento delle convulsioni negli attacchi epilettici acuti e nelle convulsioni neonatali. Ha anche azione anestetica. Il principio attivo è presente nel Valium.
  • Clordesmetildiazepam: simile al diazepam ma con maggiore affinità recettoriale.
  • Fluorazepam: da problemi di accumulo, ma per molti anni è stato il farmaco più prescritto per l’insonnia.
  • Clobazam: ha attività anticonvulsionante ed è ben tollerato.
  • Bromazepam: ansiolitico efficace nei disturbi ossessivo compulsivi, una preparazione contenente questo principio attivo è il Lexotan.
  • Quazepam: ha attività ipnotica con scarsi effetti collaterali.
• Benzodiazepine ad azione intermedia (emivita compresa tra 24 e 48 ore):
  • Nitrazepam: ipnoinducente.
  • Flunitrazepam: elevata affinità recettoriale e marcata attività intrinseca, ipnoinducente, anestetico, possibili fenomeni di accumulo.
  • Clonazepam: agonista parziale con attività intrinseca inferiore rispetto agli agonisti completi. È un ansiolitico ed un antiepilettico, usato in campo psichiatrico per una possibile azione serotoninergica contro gli attacchi di panico e i disturbi ossessivi compulsivi.
• Benzodiazepine a lenta azione (Emivita < 24 ore):
  • Oxazepam: utilizzato per il trattamento dell’ansia nell’anziano.
  • Lorazepam: elevata affinità per il recettore e notevole attività intrinseca, il farmaco è di prima scelta nei trattamenti d’ansia, soprattutto negli anziani.
  • Alprazolam: utilizzato nei pazienti con ansia, depressione e attacchi di panico.
  • Triazolam: ha un’azione molto rapida ed un’emivita brevissima, solo di 3 ore, è la benzodiazepina ipnotica migliore in quanto non dà accumulo.

La classe dei sedativo-ipnotici comprende anche composti con struttura chimica più semplice, come l’etanolo. Diversi farmaci con strutture chimiche nuove sono stati introdotti di recente per il trattamento dei disturbi del sonno. Lo Zilpidem, lo zaleplon e l’ezopiclone, benché strutturalmente non correlati alle benzodiazepine, presentano un meccanismo d’azione simile, come descritto in seguito. Il ramelteon, un agonista recettoriale, è un nuovo farmaco ipnotico. Altre classi di farmaci che possono esercitare effetti sedativi includono la maggior parte degli antipsicotici e diversi antidepressivi. Questi ultimi sono largamente usati nel controllo del disturbo d’ansia cronico.

Farmacocinetica

Assorbimento

Le vie di assorbimento di questi farmaci sono orale (trattamento dell’ansia), intramuscolo ed endovenosa (trattamento dell’epilessia). La velocità di assorbimento orale dei sedativo-ipnotici dipende da un gran numero di fattori, inclusa la liposolubilità.

Distribuzione

La liposolubilità ha un ruolo importante nel determinare la velocità alla quale un particolare sedativo-ipnotico entra nel SNC e si distribuisce nell’organismo. Questa proprietà è responsabile del rapido instaurarsi degli effetti a livello di esso di triazolam e dei sedativo-ipnotici più recenti. Tutti i farmaci sedativo-ipnotici attraversano la barriera placentare durante la gravidanza. Se i sedativo-ipnotici sono somministrati nel periodo precedente al parto, possono contribuire alla depressione delle funzioni vitali del neonato. I farmaci sedativo-ipnotici si ritrovano nel latte materno e possono esercitare effetti depressivi sulle funzioni del SNC del lattante. Questi farmaci possono dare accumulo (che comporta eccessiva sedazione) se hanno un’emivita troppo lunga.

Metabolismo

Il metabolismo epatico è responsabile della clearance (eliminazione) di tutte le benzodiazepine e barbiturici. I profili e le velocità di metabolismo variano da farmaco a farmaco. La trasformazione metabolica a metaboliti più idrosolubili è necessaria per l’eliminazione finale dall’organismo dei sedativo-ipnotici. A tale proposito sono determinanti i sistemi enzimatici microsomiali del fegato (citocromo P450), perciò l’emivita di eliminazione di questi farmaci dipende principalmente dalla velocità della loro trasformazione metabolica. Il metabolismo epatico può essere modificato dall’assunzione di sostanze inibenti o inducenti il metabolismo. Le catene metaboliche sono: ossidazione (in particolare dealchilazione) → riduzione → acetilazione (nei farmaci ad emivita lunga) o glicuronazione (nei farmaci ad emivita intermedia). Anche i barbiturici vengono glicuronati.

Escrezione

Sotto forma di metaboliti urinari. Il fenobarbital, un barbiturico, è eliminato per il 20-30% sotto forma inalterata e la sua velocità di eliminazione può essere aumentata significativamente rendendo le urine più basiche, poiché essendo il fenobarbital un acido debole, in pH alcalino viene maggiormente ionizzato.

Farmacodinamica delle benzodiazepine, dei barbiturici e degli ipnotici più recenti

Le benzodiazepine, i barbiturici, lo zolpidem, lo zaleplon e ezoplicone e molti altri farmaci di questa classe si legano a componenti molecolari del recettore GABA_a localizzato sulle membrane neuronali del sistema nervoso centrale. Questo recettore, che funziona come canale per il cloro, viene attivato dal neurotrasmettitore inibitorio GABA. Il recettore GABA_a è costituito da una struttura pentamerica comprendente cinque subunità. Sono state identificate numerose subunità per ciascun tipo, ad esempio sei α differenti, quattro β e tre γ. Il GABA può interagire in due siti tra la subunità alfa e beta, provocando l’apertura del canale del cloro e la conseguente iperpolarizzazione. Il legame delle benzodiazepine e degli ipnotici più recenti avviene su un singolo sito tra le subunità alfa e gamma, facilitando il processo di apertura del canale del cloro. Anche l’antagonista delle benzodiazepine, il flumazenil, si lega a questo sito e può far regredire l’effetto ipnotico dello zolpidem. Si noti che questi siti di legame sono distinti da quelli dei barbiturici.

In un’isoforma principale del recettore GABA_a presente in parecchie regioni del cervello la “tasca” di legame per le benzodiazepine, il sito BZ, è localizzato tra una subunità α1 e la subunità γ2. Tuttavia, i recettori GABA_a in differenti aree del SNC consistono di diverse combinazioni e le benzodiazepine si legano a molte di queste isoforme. Anche i barbiturici si legano a diverse isoforme del recettore GABA_a, ma in siti differenti da quelli con i quali interagiscono le benzodiazepine. L’eterogeneità dei recettori GABA_a può costituire la base molecolare che sottende le diverse azioni farmacologiche delle benzodiazepine e di altri farmaci correlati. A differenza del GABA stesso, le benzodiazepine e gli altri sedativo-ipnotici hanno una bassa affinità per i recettori GABA_b, i quali sono invece attivati dall’agente spasmolitico baclofene.

Neurofarmacologia

L’acido gamma-amminobutirrico (GABA) è il maggiore neurotrasmettitore inibitore del SNC. Studi hanno mostrato che le benzodiazepine potenziano la neurotrasmissione GABAergica a tutti i livelli, compresi midollo spinale, ipotalamo, ippocampo, substantia nigra, corteccia cerebrale e cerebellare. Le benzodiazepine sembrano incrementare l’efficienza dell’inibizione sinaptica GABAergica. Le benzodiazepine non sostituiscono il GABA, ma sembra che aumentino in maniera allosterica gli effetti del GABA senza un’attivazione diretta del suo recettore GABA_a o del canale del cloro associato. La modifica di conduttanza dello ione cloruro conseguente all’interazione del GABA con il suo recettore è aumentata dalle benzodiazepine, con un aumento nella frequenza di apertura dei canali. Anche i barbiturici facilitano le azioni inibitorie del GABA a diversi livelli del sistema nervoso centrale ma, a differenza delle benzodiazepine, sembrano aumentare la durata dell’apertura del complesso macromolecolare recettore GABA_a-canale per il cloro. A concentrazioni elevate, i barbiturici possono essere anche GABA-mimetici, attivando direttamente i canali per lo ione cloruro. Questi effetti coinvolgono un sito o siti di legame differenti da quelli delle benzodiazepine. I barbiturici sembrano essere meno selettivi delle benzodiazepine nelle loro azioni, dato che deprimono anche l’azione di neurotrasmettitori eccitatori (ad esempio acido glutammico) ed esercitano effetti di membrana non sinaptici, parallelamente alla loro azione sulla trasmissione GABAergica. Questa molteplicità di siti d’azione dei barbiturici può essere alla base della loro capacità di indurre un’anestesia chirurgica totale e dei loro effetti deprimenti centrali più pronunciati (ciò che comporta un minor margine di sicurezza) delle benzodiazepine e degli ipnotici più recenti.

Ligandi ai recettori delle benzodiazepine

I componenti del complesso macromolecolare recettore GABA_a-canale per il cloro che funzionano come recettori per le benzodiazepine sono eterogenei. Sono stati riportati 3 tipi di interazioni dei ligandi al recettore delle benzodiazepine:

• Agonisti: facilitano l’azione del GABA a livello del recettore multiplo BZ, sul quale agiscono le benzodiazepine.
• Antagonisti: sono tipizzati dal derivato sintetico benzodiazepinico flumazenil, che blocca l’azione di benzodiazepine, ma non ha effetti sulle azioni di barbiturici, meprobamato ed etanolo. Certi composti endogeni sono anch’essi capaci di bloccare l’interazione delle benzodiazepine con i recettori BZ.
• Agonisti inversi: agiscono come modulatori allosterici negativi della funzione del recettore per il GABA. La loro interazione con i siti BZ del recettore GABA_a può produrre ansietà e convulsioni, un’azione che è stata dimostrata per numerosi composti. In aggiunta alla loro azione diretta, queste molecole possono bloccare gli effetti delle benzodiazepine.

Effetti a livello degli organi

1. Sedazione: Le benzodiazepine, i barbiturici e la maggior parte dei farmaci sedativo-ipnotici più vecchi esercitano un’azione calmante insieme ad una riduzione dell’ansia, a dosi relativamente basse. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, le azioni ansiolitiche dei sedativo-ipnotici sono accompagnate da una riduzione delle capacità psicomotoria e cognitiva. Le benzodiazepine provocano a dosaggi ansiolitici, anche amnesia anterograda (incapacità a ricordare eventi avvenuti durante l’azione del farmaco: non usare per l’ansia da studio!! Ti scordi le cose!).
2. Ipnosi: Per definizione, tutti i sedativo-ipnotici inducono il sonno se vengono somministrati a dosaggi sufficientemente elevati. Gli effetti dei farmaci sedativo-ipnotici sui vari stadi del sonno dipendono da diversi fattori, come il tipo di farmaco, la dose e la frequenza di somministrazione. Gli effetti generali delle benzodiazepine e dei sedativo-ipnotici più vecchi sulla sequenza normale del sonno sono i seguenti:
   • Diminuzione del tempo di latenza prima dell’inizio del sonno (tempo necessario per addormentarsi).
   • Aumento della durata dello stadio 2 di sonno NREM.
   • Diminuzione della durata del sonno ad onde lente, cioè lo stadio 4 di sonno NREM.
   Tutti i sedativo-ipnotici più recenti diminuiscono la latenza del sonno persistente. Il più rapido insorgere del sonno e l’allungamento dello stadio 2 sono presumibilmente gli effetti clinicamente più utili. La deliberata interruzione del sonno REM provoca ansietà ed irritabilità. L’uso dei sedativo-ipnotici per più di una, due settimane porta ad una certa abitudine dei loro effetti sui profili del sonno.
3. Anestesia: Dosi elevate di alcuni sedativo-ipnotici inducono una depressione del SNC che può giungere fino al III stadio dell’anestesia generale. Fra i barbiturici, il tiopental è molto liposolubile e penetra nel tessuto cerebrale rapidamente a seguito di somministrazione endovenosa, una caratteristica che favorisce il loro uso durante l’induzione dell’anestesia; inoltre, la rapida ridistribuzione nei tessuti (non la rapida eliminazione), che giustifica la breve durata d’azione di questi farmaci, è una proprietà utile per il recupero.