Riassunto esame Farmacologia, prof. Rossi, libro consigliato Farmacologia

Farmacologia del nitrossido

Introduzione alle NOS

F-L-Arginina + O (+ equivalenti riducenti forniti dal NADPH) Cofattori: Calmodulina, FAD, FMN, Eme, Tetraidrobiopterina. NOS (NO sintasi) produce NO + L-Citrullina.

Esistono 3 isoforme di NOS: neuronale, inducibile, endoteliale. nNOS (NOS I) è espressa nel SNC (dove funge da neuromodulatore), nel SNP (neurotrasmettitore e controlla muscoli lisci, motilità GI e la funzione endocrina) e nel muscolo scheletrico (regola sia il metabolismo che la contrattilità muscolare).

iNOS (NOS II) è espressa nel citoplasma di molti tipi cellulari. È l'unica Ca-indipendente quindi produce grandi quantità di NO per periodi prolungati. Ciò è implicato in svariate patologie, ad esempio nello shock settico, l'attivazione dei macrofagi in risposta alla batteriemia, viene liberato un NO sovraprodotto che può essere letale.

eNOS (NOS III) è espressa principalmente in endotelio e cardiomiociti (vasodilatante, cardioprotettivo e antiaggregante).

Farmaci donatori di NO

• Diretti: posseggono un gruppo funzionale Nitroso o Nitrosil. Utilizzati in malattie del circolo polmonare.

NO per via parenterale nelle crisi ipertensive: Nitroprussiato di sodio, Sale d'Angeli, Triossidinitrato di sodio, Diazenodiolati Dietilamina-NO, Dietilentriamina-NO, S-nitrosotioli S-nitroso-glutatione.

• Indiretti: richiedono metabolismo. Nitroglicerina, Nitrito di amile, Isosorbide dinitrato e mononitrato.

Effetti: vasodilatazione (mediata dall'attivazione della guanilato ciclasi).

RA: reazioni emodinamiche avverse, tolleranza, mancata selettività, ridotta biodisponibilità.

Funzioni del NO

L'NO ha funzioni di 1° e 2° messaggero in un'ampia gamma di risposte fisiologiche. L'NO viene prodotto in seguito all'attivazione calcio-calmodulina dipendente di NOS. L'NO diffonde nelle cellule adiacenti ed attiva la forma citosolica dell'enzima guanilato ciclasi. La stimolazione della guanilato ciclasi induce un aumento di GMPc che a sua volta attiva una protein-chinasi dipendente da GMPc (la PKG) con conseguente riduzione del Ca vasodilatazione.

Metabolismo dell'acido arachidonico

Deriva dall'attivazione della fosfolipasi A2 (PLA2), di cui esistono 3 forme: secrete (sPLA2), citosoliche Ca indipendenti (iPLA2) e dipendenti (cPLA2), che è l'unica con attività catalitica selettiva per i fosfolipidi contenenti ac. arachidonico.

Anche l'attivazione della PLC porta all'aumento dell'ac. arachidonico tramite la liberazione dal DAG. Una volta liberato dalla membrana, l'ac. arachidonico può agire direttamente come messaggero o essere metabolizzato, creando nuovi mediatori.

Principali vie di metabolizzazione

Cicloossigenasi (COX): attraverso una reazione di ciclizzazione dell'O e una endoperossidazione generano PGH₂ (prostaglandina H₂).

Si conoscono 2 isoforme di COX:

• COX-1 (o PGH sintasi-1) espressa costitutivamente su molti tessuti ed ad attività elevata.
• COX-2 (o PGH sintasi-2) è inducibile: la sua espressione nelle cellule immunitarie e dell’infiammazione aumenta 10-20 volte in seguito a stimolazione da parte di fattori di crescita, promotori tumorali, citochine, sostanze batteriche e trombina (fattori pro-infiammatori).

Lipossigenasi: attraverso la via delle Lipossigenasi generano LTA₄ (leucotriene A₄), passando attraverso l’intermedio HPETE (Ac. IdroPerossiEicosaTetraeinoico). LTA₄ instabile viene poi convertito in altre forme quali LTB₄, LTC₄, LTE₄, LTF₄.

CYP450: questi enzimi generano 3 cascate di messaggeri attraverso:

• Lipossigenazione acidi idrossieicosatetraenoici.
• Epossigenazione acidi epossieicosatrienoici.
• Idrossilazione acidi idrossieicosatetraenoici.

Prodotti della trasformazione della PGH

La PGH₂ viene trasformata enzimaticamente in 3 prodotti:

• Trombossano A₂ che si trova soprattutto nelle piastrine (aggregazione e vasocostrizione).
• Prostaciclina PGI₂ che si trova soprattutto nella parete dei vasi (riduzione aggregazione piastrinica e vasodilatante).
• PGD₂, PGE₂, PGF₂ che si trovano in varie zone dell’organismo e rappresentano i metaboliti più stabili (esercitano varie azioni sul tono e sulla permeabilità vascolare).

Prostaglandine: i principali effetti sul piano fisiologico sono prodotti da quelle di serie 1 e 2 che derivano da acidi grassi OMEGA 6, il cui capostipite è l’ac. linolenico, e da quelle di serie 3 che provengono dai grassi OMEGA 3, il cui capostipite è l’ac. linolenico. Le prostaglandine di serie 1 e 3 (PGE₁ e PGE₃) sono vasodilatatrici, regolano la coagulazione, riducono il colesterolo LDL, aumentano il colesterolo HDL, svolgendo azione antinfiammatoria. Le PGE₂ hanno l’effetto opposto: causano ritenzione idrica, aggregazione piastrinica, infiammazione, aumento della PA.

Leucotrieni

I leucotrieni sono coinvolti in reazioni asmatiche e allergiche e agiscono in modo tale da sostenere processi infiammatori. Contribuiscono ai processi infiammatori nell'asma e nella bronchite. La loro produzione è solitamente accompagnata da quella di Istamina. (LTC₄, LTD₄, LTE₄ sono anche chiamati Leucotrieni cisteinici).

Tra le azioni più rilevanti: aumento della permeabilità microvascolare, chemiotassi delle cellule infiammatorie (soprattutto eosinofili), stimolazione neuronale, costrizione e proliferazione della muscolatura liscia bronchiale, aumento della produzione bronchiale di muco e causano edema della mucosa.

Trombossano (TXA₂)

Ha una spiccata attività aggregante piastrinica e vasocostrittiva. Antagonisti recettoriali ed inibitori della sintesi del TXA₂ trovano impiego nel trattamento di malattie cardiovascolari.

Prostacicilna (PGI₂)

Si trova prevalentemente nella parete dei vasi. Ha effetti opposti a quelli del TXA₂, inibisce l’aggregazione piastrinica agendo da vasodilatatore.

Sistema catecolaminergico

Tirosina: Tirosina idrossilasi tramite il metabolismo di MAO+COMT produce DOPA. DOPA decarbossilasi COMT+MAO converte in DA (+CO₂), VDA -β idrossilasi converte in NA, Fenil-etanolamina N-metil transferasi converte NA in VMA (Ac. Vanilmandelico). DA viene convertita in HVA (Ac. Omovanillico) usando S-adenosil Metionina.

Recettori adrenergici

Mediano la maggior parte degli effetti contratturanti la muscolatura liscia indotti dalla stimolazione del simpatico (cardio-circolatorio, vescica, prostata, G.I. – sfinteri e pareti). Prevalentemente pre-sinaptici, riducono l'insulina da cellule β, attività delle lipasi negli adipociti, aumentano l'attività di aggregazione piastrinica, stimolano risposte cardiache, e aumentano il rilascio di renina.

Recettori dopaminergici

L’infusione continua di DA trova impiego nello shock cardiogeno per il suo effetto inotropo positivo mediato dai recettori e vasodilatante sui vasi renali. Induce vasodilatazione per stimolazione diretta dei D₁ e D₂ presinaptici, che inibiscono il rilascio di NA e A, con conseguente dilatazione selettiva delle arterie splancniche e renali, effetti che tendono ad aumentare il flusso renale che nello shock può risultare compromesso.

Simpaticomimetici

Simpaticomimetici diretti

• α-agonisti: Fenilefrina, Mefentermina, Imidazoline. Decongestionanti per uso locale.
• α₂-agonisti: Metildopa, Clonidina, Guanabenz, Guanfacina. Riduzione dell’attività simpatica e rilascio di NA.
• β-agonisti aspecifici: Isoprenalina, utilizzata nell’arresto cardio-circolatorio per gli effetti cardiostimolanti e broncodilatatori.
• β₂-agonisti: Salbutamolo. Asma; Tocolitici (Fenoterolo, utilizzato nel parto prematuro per effetti rilassanti i muscoli lisci uterini, Ritodrina).
• Vascolari con effetti vasodilatanti e minimi effetti cardiaci: Bametano, Isossuprina, utilizzati nelle vasculopatie. L’Isossuprina è anche un tocolitico utilizzato per prevenire il parto prematuro.

Simpaticomimetici indiretti

(Effetto "cheese reaction") Afetamina, Efedrina, Tiramina: spiazzano NA dalle vescicole promuovendo il rilascio e inibiscono la ricaptazione.

Simpaticolitici

α-antagonisti

Vasodilatazione, riduzione della PA, tachicardia non selettivi: Fenossibenzamina, Fentolamina. α₁-antagonisti: Prazosina, Terazosina. Utilizzati nella terapia antiipertensiva perché non portano tachicardia; alleviano i sintomi della HBP.

β-bloccanti aspecifici

Propanololo: riduce contrattilità miocardio, riduce renina. Utilizzati nelle patologie vascolari: Ipertensione, Angina Pectoris, Aritmie, prevenzione secondaria da Infarto.

β-bloccanti specifici

Metoprololo, Atenololo, Betaxololo: sono più cardioselettivi.

Farmaci attivi sui recettori dopaminergici

Agonisti usati nel morbo di Parkinson. Antagonisti usati nelle psicosi e come antiemetici.

Sistema renina-angiotensina-aldosterone

È tra i principali sistemi di regolazione dell’omeostasi cardiovascolare. Angiotensinogeno (prodotto dal fegato) è idrolizzato dalla renina (prodotta dalle cellule mio epiteliali dell’apparato juxtaglomerulari) per formare Angiotensina I, che è poi convertita in Angiotensina II dall'ACE.

La liberazione di renina è regolata da vari sistemi:

• Barorecettori renali ed extrarenali (riduzione PA aumenta renina).
• Chemocettori del tubulo distale (aumento [Na] nella preurina aumenta renina).
• Recettori β-adrenergici (adrenalina o altri agonisti aumentano renina; antagonisti dell’adrenalina [β-bloccanti] riducono renina).
• Recettori α₂-adrenergici (stimolazione riduce renina).

Recettori angiotensina II

I recettori dell’Angiotensina II sono: AT₁, AT₂, AT₃, AT₄.

• AT₁ G_q prevalentemente nei vasi sanguigni, utero, surreni, cuore, cervello, reni, fegato, polmone. Media la vasocostrizione, contrazione del miometrio, produzione e liberazione di Aldosterone, riassorbimento di acqua e Na, rilascio di catecolamine, crescita delle cellule muscolari lisce vascolari e cardiache.
• AT₂ G_i endoteliali, utero, surreni, cuore, cervello, fibroblasti, tessuti mesenchimali (feto). Media la vasodilatazione, riduzione PA, produzione di NO, miglioramento della funzione cardiaca, modulazione dei canali ionici neuronali, inibizione della crescita cellulare.

I farmaci che inibiscono il sistema RAA agiscono su 3 livelli:

1. Inibizione della liberazione di renina (α₂-adrenergici, β-bloccanti).
2. ACE-inibitori (Captopril, Enalapril); il blocco dell’AT₁ produce effetti simili agli ACEI senza l’effetto collaterale più diffuso, la tosse.
3. Blocco dei recettori AT₁ con SARTANI (antagonisti dell’angiotensina II).

Trasmissione colinergica

Colina + AcetilCoA -> ACh (accumulo vescicolare) colinacetiltransferasi.

Recettori nicotinici [nAChR]: sono recettori canale di 1 classe, composti da 5 subunità (α,β,γ,δ,ε). Esistono 3 tipi: Muscolari, Gangliari e Neuronali.

Recettori muscarinici [mAChR]: esistono 5 sottotipi.

• M₁ G_q: attenzione, memoria, Sonno REM; aumento secrezione gastrica.
• M₂ G_i: livello cardiaco media l’azione inibitoria del vago; livello del SNC e SNA esercitano un’azione inibitoria presinaptica (riduzione liberazione neurotrasmettitori).
• M₃ G_q: Responsabili delle azioni stimolanti dell’ACh liberata dal Parasimpatico sulle ghiandole sudoripare, salivari ecc., e della contrazione della muscolatura liscia intestinale e delle vie urinarie; a livello endoteliale mediano formazione di NO.
• M₄ G_i e M₅ G_q: poco conosciuti.

Agonisti nicotinici (bloccante neuromuscolare depolarizzante): Nicotina, Succinilcolina. Antagonisti nicotinici: Bloccanti Neuromuscolari (o miorilassanti o curari) e Bloccanti Gangliari (ganglioplegici). I bloccanti neuromuscolari sono distinti in depolarizzanti e non depolarizzanti.

Bloccanti neuromuscolari

• B.N. non depolarizzanti (o competitivi): Tubocurarina, Atracurio.
• B.N. depolarizzanti (sono agonisti che non vengono rapidamente rimossi): Succinilcolina. Usati in anestesia generale e potenziati da antibiotici aminoglicosidici (riduzione liberazione di ACh per competizione con il Ca).

B.G.: Trimetofano camsilato, utilizzato nel caso di interventi chirurgici di particolare gravità, nelle crisi ipertensive ecc.

Agonisti muscarinici

(o colinomimetici diretti) Muscarina, Pilocarpina, Carbacolo, Betanecolo, Metacolina. Utilizzati nella S. di Sjogren e nella xerostomia, come miotico nel glaucoma, nella ritenzione urinaria post-operatoria, nella diagnosi di asma e BPO.

Inibitori delle Colinesterasi (o colinomimetici indiretti). Distinti in reversibili ed irreversibili:

• ChEI reversibili (non attraversano la BBE): Neostigmina, Piridostigmina, Edrofonio. Fisostigmina, Donepezil, Rivastigmina (attraversano la BBE), Galantamina. Utilizzati come miotico nel glaucoma, come antidoto nelle intossicazioni da anticolinergici, nel trattamento sintomatico e nella diagnosi di miastenia gravis, nell’ileo paralitico post-operatorio, nell’atonia post-operatoria della vescica, nel trattamento sintomatico dell’Alzheimer.
• ChEI irreversibili (nelle pediculosi): Malathion. Piridossina + Atropina negli avvelenamenti.

Antagonisti muscarinici

(o parasimpaticolitici o anticolinergici) [butilbromuro] Atropina, Pirenzepina, Scopolamina. Sono antagonisti competitivi dell’ACh. Vengono utilizzati come midriatico nelle iridocicliti e nelle cheratiti e per l’esame del fondo, come antispastico nelle coliche addominali e renali, per il controllo dell’incontinenza urinaria (Tolderodina, Oxibutinina), nel trattamento dell’ulcera gastrica e duodenale, nella rinite acuta e nel trattamento di asma e BPO (perché riducono tutte le secrezioni), nella profilassi delle cinetosi, in anestesia per prevenire i riflessi vagali. Alcuni anticolinergici come Benzotropina, Orfenadrina, Prociclidina, Biperidene, Triesifenidile vengono utilizzati nelle fasi iniziali della terapia del morbo di Parkinson per migliorare la sintomatologia (tremante).

Trasmissione GABAergica

Principale inibizione veloce e lenta nel SNC: prodotto del ciclo di Krebs. Ac. L-Glutamico si produce principalmente dall’α-chetoglutarato attraverso l’enzima GABA-t (GABA-α-chetoglutariltransaminasi), GAD (Ac. L-glutamico decarbossilasi) produce GABA (ac. γ-aminobutirrico). Il GABA-transaminasi è uno dei principali enzimi della degradazione del GABA (il Vigabatrino inibendolo funge da antiepilettico).

Recettori GABAergici

GABA e GABA_A: recettori canale di 1 classe, mediano l’azione inibitoria veloce (<0,1 sec) mediante l’associazione ad un canale ionico permeabile al Cl e mediante sia un meccanismo postsinaptico che presinaptico. Include 6 principali domini di legame attraverso i quali si modula o + o - l’attività del GABA.

Il recettore GABA_A:

1. 2 siti per il GABA localizzati sulle 2 subunità β. Qui si legano:
   • Agonisti GABA, Muscimolo, Isoguvacina [+]: Sedativo
   • Antagonisti Bicucullina [-] (convulsivante): Amnesico
2. [+] Sito per le BDZ: le BDZ aumentano la frequenza di apertura del canale al Cl: Anticonvulsivante.
3. [+] Sito per i barbiturici: i barbiturici aumentano il tempo di apertura del canale: Ansiolitico.
4. [-] Picrotossina: riduce il tempo medio di apertura del canale (contrario ai barbiturici): Apprendimento.
5. [-] Penicillina: impedisce il passaggio degli ioni Cl.
6. [+] Anestetici generali ed etanolo.
7. [+] Steroidi neuroattivi: quali 2 metaboliti del progesterone o alcuni steroidi di sintesi (Ganaxolone).

GABA_B: responsabili dell’inibizione lenta attraverso una riduzione dell’attività dell’adenilato ciclasi, riduzione della conduzione del Ca e aumento dell’uscita di K (iperpolarizzante). Tra gli effetti farmacologici più importanti degli agonisti del GABA_B, quali il Baclofen che è selettivo, ci sono: Miorilassante, Antinocicettivo, Riduzione del craving e assunzione di sostanze d’abuso, Antitosse, Rilassamento bronchiale, Rilassamento vescica, aumento della motilità GI, Ipotensione, riduzione del rilascio ormonale.

Le sinapsi GABAergiche rappresentano un bersaglio selettivo per numerosi farmaci attivi sul SNC, che includono vari agonisti e antagonisti utilizzati per trattamenti specifici.