Riassunto esame Farmacologia, prof. Canzoniero, libro consigliato Farmacologia generale e molecolare, Clementi, Fumagalli

Farmacologia

La farmacologia è la branca delle scienze mediche che studia i farmaci e le loro interazioni con gli organismi viventi. Il farmaco è una medicina che serve a curare una malattia ed è rappresentato da qualsiasi principio attivo che induce una risposta dell’organismo. Le caratteristiche di un farmaco sono: efficacia (effetto), basso rapporto rischio/beneficio, buona tollerabilità e basso costo. Il principio attivo è la sostanza presente in ogni farmaco, cioè il prodotto che induce l’effetto farmacologico. Un farmaco generico è un farmaco non più coperto da brevetto, che al posto del nome commerciale ha il nome del principio attivo seguito dal nome dell’azienda farmaceutica che lo produce. Questo possiede le stesse caratteristiche del farmaco di “marca” e quindi stesse indicazioni terapeutiche, efficacia e sicurezza (bioequivalente).

Divisioni della farmacologia

• Farmacocinetica, che studia il destino del farmaco nell’organismo;
• Farmacodinamica, che studia il meccanismo d’azione dei farmaci e si sofferma sui recettori, quali bersaglio del farmaco, e sui meccanismi di membrana.

Farmacocinetica

La farmacocinetica possiede 4 fasi:

1. Assorbimento
2. Distribuzione
3. Metabolismo
4. Escrezione

Assorbimento

Per assorbimento si intende l’insieme di processi attivi e/o passivi che assicurano il passaggio di un farmaco dal sito di somministrazione al circolo sistemico. Per giungere all’organo bersaglio, quindi, il farmaco deve essere assorbito per poi distribuirsi nei vari tessuti del corpo. Il processo di assorbimento è influenzato dalla capacità del farmaco di attraversare le membrane cellulari. Le modalità principali sono:

• Trasporto passivo, che avviene secondo gradiente di concentrazione senza dispendio di energia;
• Diffusione facilitata, mediata da un trasportatore;
• Trasporto attivo, che richiede energia poiché avviene contro gradiente di concentrazione (es. pompa Na/K ATPasica);
• Endocitosi e Fagocitosi, attraverso specifiche vescicole.

Tuttavia esistono fattori che condizionano la velocità di assorbimento, che possono essere relativi al farmaco o alla superficie assorbente. I fattori relativi al farmaco sono il coefficiente di ripartizione e la dissolubilità, invece i fattori relativi alla superficie assorbente sono l’estensione, la permeabilità e la vascolarizzazione.

Fattori relativi al farmaco

Coefficiente di ripartizione: il coefficiente di ripartizione indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenete olio e acqua:

• [farmaco] nella fase oleosa
• coefficiente di ripartizione: [farmaco] nella soluzione acquosa

Se il CR > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente; Se il CR < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente. Più è alto il coefficiente di ripartizione, maggiore è il grado di lipofilia del farmaco e migliore è il suo passaggio attraverso le barriere cellulari. Le forme ionizzate (A– o BH+) reagiscono con l’acqua e sono meno assorbibili (idrofile), invece le forme non ionizzate (HA o H+) non si legano all’acqua e sono più assorbibili (lipofile).

Molti farmaci contengono residui acidi o basici e quindi a seconda del pH della soluzione in cui si trovano possono essere elettricamente neutri o carichi: per questo il coefficiente di ripartizione dipende dal pH dell’ambiente. Un acido debole (es. aspirina) in ambiente acido, come lo stomaco, è poco ionizzato e quindi più facilmente assorbito, invece in ambiente maggiormente basico, come nel plasma o nelle urine, il grado di ionizzazione aumenta e l’assorbimento si riduce.

Un farmaco, quindi, dotato di un coefficiente di ripartizione adeguato può diffondersi facilmente attraverso le membrane cellulari. La diffusione tra due compartimenti separati da una membrana è regolata dalla “Legge di Fick”: flusso molare = (c1 – c2) D * A/d in cui:

• per flusso molare si intende la velocità del passaggio di un soluto dal compartimento 1 al compartimento 2;
• c1 e c2 sono le concentrazioni del composto nei due compartimenti;
• D è il coefficiente di diffusione;
• A è l’area della membrana che separa i due compartimenti;
• d è lo spessore della membrana.

Da questa formula si deduce che:

• Il flusso netto di farmaco attraverso una membrana che separa due compartimenti è tanto maggiore quanto maggiore è la differenza di concentrazione del farmaco nei due compartimenti. Ciò implica che il flusso si riduce man mano che le concentrazioni si equilibrano;
• Farmaci differenti hanno capacità di penetrazione diversa a seconda del loro coefficiente di ripartizione;
• Il flusso è direttamente proporzionale all’estensione della membrana attraverso cui il farmaco si diffonde;
• Il passaggio tra due compartimenti è tanto più efficiente quanto più è sottile la barriera da superare. Ad esempio un farmaco viene assorbito più lentamente a livello cutaneo e della mucosa a causa dello spessore dell’epitelio cheratinizzato del derma.

Dissolubilità: la dissolubilità è la capacità della sostanza di sciogliersi completamente nell’ambiente in cui deve essere assorbita. Questo aspetto è importante per quei farmaci che vengono somministrati in forma solida o in sospensione: se la velocità di dissoluzione è più lenta di quella di assorbimento, il passaggio in circolo di questi farmaci è regolato dalla velocità con cui la preparazione si dissolve. La velocità di dissoluzione della preparazione è direttamente dipendente dalla sua superficie, dalla sua solubilità, dalla temperatura e dal pH.

Fattori relativi alla superficie assorbente

Estensione: maggiore è la superficie assorbente più rapido è l’assorbimento di un farmaco. L’enorme estensione della superficie dell’intestino rispetto a quella gastrica fa sì che in genere i farmaci somministrati per via orale siano assorbiti prevalentemente a livello del piccolo intestino.

Permeabilità: la permeabilità dipende dallo spessore della superficie assorbente e dall’eventuale corneificazione. Il passaggio di un farmaco attraverso l’epitelio intestinale (monostratificato) è più rapido rispetto a quanto avviene a livello faringeo (epitelio stratificato non corneificato) o a livello cutaneo (epitelio stratificato corneificato).

Vascolarizzazione: maggiori sono la vascolarizzazione e il flusso ematico della zona di somministrazione maggiore è la velocità di assorbimento. Un farmaco iniettato per via intramuscolare raggiunge il circolo più rapidamente rispetto a quanto impiegherebbe se iniettato per via sottocutanea, in quanto il tessuto muscolare è più riccamente vascolarizzato.

Caratteristiche delle principali barriere cellulari

Endotelio capillare: l’endotelio capillare costituisce una barriera cellulare molto instabile in quanto caratterizzata da spessore limitato, alta attività di endocitosi e presenza di pori membranari. Le molecole idrofiliche e polarizzate passano l’endotelio capillare attraverso i pori e in questo caso il fattore determinante è la dimensione molecolare del farmaco. Per le molecole liposolubili, invece, capaci di diffondersi attraverso le membrane, la rapidità della diffusione è determinata principalmente dal coefficiente di ripartizione. Le caratteristiche di permeabilità capillare non sono identiche nei vari organi, sia per differenze di spessore delle cellule endoteliali, sia per diversa dotazione di pori. L’endotelio dei glomeruli renali, per esempio, ha una permeabilità particolarmente elevata, a differenza dell’endotelio dei capillari cerebrali che, invece, è particolarmente impermeabile e costituisce la cosiddetta barriera emato-encefalica.

Barriera emato-encefalica: i capillari encefalici sono caratterizzati da una scarsissima attività endocitotica, dall’assenza di pori di grosso diametro che caratterizzano invece l’endotelio capillare normale e dalla presenza di un rivestimento quasi continuo di cellule gliali. Solo farmaci con un elevato coefficiente di ripartizione (alta liposolubilità) sono in grado di penetrare efficientemente nel SNC e di esercitare la loro azione sui neuroni centrali. In questo caso la velocità di diffusione è molto rapida, dato l’elevatissimo indice di perfusione dell’encefalo. Inoltre, data l’alta quantità di lipidi dovuta all’abbondanza di membrane cellulari, i farmaci lipofili si accumulano nel tessuto nervoso, soprattutto nella materia bianca. I farmaci idrofili, infine, non penetrano in misura significativa nel SNC, a meno che non vengano somministrati direttamente nel liquido cefalorachidiano.

I fattori che possono modificare la permeabilità della barriera emato-encefalica sono: età, stati infiammatori e stati febbrili. Generalmente la penetrazione di un farmaco nel SNC è fortemente influenzata:

• Dal legame del farmaco con le proteine plasmatiche;
• Dal grado di ionizzazione;
• Dal coefficiente di ripartizione;
• Dal sistema di trasporto attivo (aminoacidi, glucosio, piccoli peptidi).

Barriera placentare: la barriera placentare protegge il feto da sostanze nocive presenti nel sangue materno e grazie ai processi di trasporto attivo garantisce il passaggio di numerose sostanze nutritive e vitamine dalla madre al feto. Tale barriera è costituita da numerosi strati di cellule interposti tra la circolazione fetale e quella materna, strati che variano con il periodo di gestazione e da una specie all’altra.

Vie di somministrazione

Le vie di somministrazione dei farmaci si dividono in:

• Enterali: via orale, sublinguale e rettale;
• Parenterali: via endovenosa, intrarteriosa, intramuscolare, sottocutanea e intradermica;
• Applicazioni topiche: via inalatoria.

Vie enterali

Attraverso le vie enterali i farmaci possono essere somministrati in modo sicuro, semplice, senza provocare dolore e senza la necessità di intervento di personale specializzato. L’assorbimento avviene secondo i principi che regolano il passaggio dei farmaci attraverso le membrane cellulari; tuttavia, all’interno dell’apparato gastro-intestinale, il farmaco può subire delle modificazioni chimico-fisiche tali da influenzare l’entità e la velocità di assorbimento, e quindi l’efficacia del farmaco stesso. Di conseguenza, non tutti i farmaci possono essere somministrati per questa via.

Via orale

Vantaggi

• Via di somministrazione utilizzata nell’80% delle prescrizioni;
• Più comoda ed economica;
• Buona “compliance” (adesione) del paziente;
• Possibilità di frazionare la dose secondo la necessità del paziente;
• Possibilità di intervento in caso di iperdosaggio (lavanda gastrica, vomito, ecc.).

Svantaggi

• Biodisponibilità potenzialmente irregolare;
• Incompletezza dell’assorbimento;
• Latenza dell’effetto;
• Scarsa tollerabilità locale (bambini e donne);
• Richiede la collaborazione del paziente (piccoli bambini, cerebropatici);
• Effetto di primo passaggio (first pass).

L’assorbimento dei farmaci somministrati per via orale avviene principalmente a livello del piccolo intestino, poiché in questo caso l’estensione della superficie assorbente è enorme e il flusso ematico è relativamente alto. Tuttavia, l’assorbimento può essere influenzato da: motilità intestinale, pH gastro-intestinale, dimensioni delle particelle, interazioni chimico-fisiche con il contenuto intestinale (calcio, zinco e tetracicline) e presenza di cibo (assorbimento più lento).

Effetto di primo passaggio

L’effetto di primo passaggio è una eliminazione presistemica che si verifica quando la concentrazione di farmaco viene ridotta in modo consistente prima che esso raggiunga tutto l'organismo. In tal caso la dose deve essere opportunamente “aggiustata” in modo da rendere il farmaco efficace. Quando un farmaco viene somministrato, soprattutto per via gastro-intestinale, passa attraverso il fegato (circolo portale) prima di essere immesso nel circolo sistemico. Nel passaggio dal fegato una parte più o meno variabile di farmaco viene metabolizzata e quindi non raggiunge il circolo sistemico. La quota di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica si chiama quota biodisponibile. L'effetto di primo passaggio può limitare così notevolmente la biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale, da costringere ad impiegare altre vie di somministrazione.

Circolo entero-epatico

Il circolo entero-epatico prolunga la permanenza del farmaco nell'organismo e di conseguenza prolunga la sua durata d'azione. Il farmaco che viene assorbito nell'intestino tenue, viene portato al fegato tramite la vena porta; qui attraverso la bile, il farmaco viene ricondotto al duodeno, dov’è riassorbito. Questo fenomeno si verifica specialmente per i composti coniugati con acido glucuronico che vengono scissi nell’intestino ad opera della β-glucuronidasi.

Via sublinguale

Caratteristiche:

• L’assorbimento attraverso la mucosa orale è rapido;
• Il farmaco passa direttamente in circolo senza passare prima attraverso il fegato;
• Non possono essere somministrate alte dosi.

Via rettale

Vantaggi

• È utile quando l’ingestione orale è preclusa dal vomito e quando il paziente non è cosciente;
• Le vene emorroidarie inferiore e medie cortocircuitano il fegato;
• Ricchezza di plessi venosi e linfatici.

Svantaggi

• La mucosa rettale è sprovvista di villi e la superficie è ridotta;
• La vena emorroidaria superiore che drena una gran parte del retto entra nel circolo portale;
• La cinesi del retto non consente la progressione dei farmaci ad altri segmenti del digerente;
• Alcuni farmaci possono causare irritazione della mucosa rettale.

Vie parenterali

Il grosso vantaggio delle vie parenterali è che il farmaco viene immesso totalmente e direttamente nel circolo ematico. L’iniezione viene generalmente fatta a livello venoso, mentre l’uso della via arteriosa è limitato a quelle situazioni in cui si richiede che il farmaco si presenti in alte concentrazioni in un organo specifico, come nel caso delle chemioterapie. La somministrazione può avvenire sia in forma di un unico bolo (siringa) che per infusione continua a velocità controllata (flebo).

Via endovenosa

Vantaggi

• Il processo di assorbimento risulta abolito;
• L’effetto è immediato (importante per le emergenze);
• Si può controllare il dosaggio in base alla risposta;
• Il farmaco raggiunge il fegato attraverso l’arteria epatica e l’effetto di primo passaggio è modesto;
• L’escrezione è principalmente di tipo renale.

Svantaggi

• La velocità di iniezione deve essere lenta per prevenire alte concentrazioni ematiche di farmaco;
• Una volta iniettato il farmaco raggiunge alte concentrazioni rapidamente e non può essere rimosso;
• Può essere utilizzata con difficoltà per somministrazioni croniche;
• Inadatta per soluzioni oleose e farmaci insolubili.

Via intramuscolare

Vantaggi

• Consente un assorbimento quantitativamente garantito;
• Assorbimento rapido delle soluzioni acquose;
• Adatta per volumi moderati, veicoli oleosi ed alcune sostanze irritanti;
• Assorbimento rapido dal deltoide, dalla coscia e dai glutei.

Svantaggi

• Immissione accidentale del farmaco in vena (iperdosaggio imprevisto, embolia);
• Reazioni locali;
• Lesione del nervo sciatico e dell’otturatore;

Via sottocutanea

Caratteristiche:

• Viene utilizzata particolarmente per “preparazioni ritardo”, dato il lento assorbimento del farmaco;
• Non è adatta per grandi volumi o composti irritanti.

Applicazioni topiche: via inalatoria

L’assorbimento dei farmaci a livello alveolare è in genere molto rapido data la grande estensione della superficie assorbente e la stretta vicinanza tra l’epitelio alveolare ed endotelio capillare. In questo caso il farmaco è somministrato sotto forma di aerosol per l’assorbimento di sostanze allo stato gassoso (ossigeno, protossido di azoto) e di liquidi molto volatili (etere, cloroformio, ecc.).

Distribuzione dei farmaci

Biodisponibilità: si definisce biodisponibilità la frazione di farmaco, somministrato per qualsiasi via, che raggiunge il circolo sistemico in forma non modificata. Il valore di biodisponibilità si ottiene calcolando la quantità di farmaco che circola in un determinato tempo, a partire dal momento in cui viene somministrato. Un medicinale somministrato per via endovenosa avrà biodisponibilità pari al 100%, mentre nel caso di farmaci somministrati per altre vie (ad esempio per via orale, rettale, transdermica o sottocutanea), si avranno valori inferiori a causa del parziale assorbimento e degli effetti del metabolismo.

La biodisponibilità si divide in:

• Biodisponibilità assoluta, in cui si confronta il farmaco preso in esame con lo stesso farmaco somministrato per via endovenosa;
• Biodisponibilità relativa, in cui si confronta il farmaco preso in esame con un altro farmaco di riferimento, contenete lo stesso principio attivo, ma già in commercio.

I fattori che influenzano la biodisponibilità sono: effetto di primo passaggio, solubilità del farmaco e forma farmaceutica. La biodisponibilità, tuttavia, riguarda principalmente la somministrazione per via orale: è il rapporto tra l’area calcolata per la vi...