Riassunto esame Farmacologia, prof. Canzoniero, libro consigliato Farmacologia generale e molecolare, Clementi, Fumagalli

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I

Esempio dell’acido acetilsalicilico: Il metabolismo di un

farmaco può portare alla formazione di:

• Metaboliti inattivi;

• Metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico uguale a quello del composto d’origine (es.

diazepam). La benzodiazepina diazepam genera due metaboliti dotati di stessa attività

farmacologica: oxazepam e nordiazepam. L’emivita dell’oxazepam è circa ¼ di quella del

diazepam, invece, l’emivita del nordiazepam è circa il doppio. La durata d’azione del diazepam

dipende quindi da quale dei due composti viene generato dal corredo di enzimi del paziente;

• Metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico diverso da quello del composto d’origine;

• Metaboliti tossici, come ad esempio il paracetamolo; se il paracetamolo viene somministrato a

dosi terapeutiche il metabolita tossico viene coniugato con il glutatione ed eliminato. Se il

paracetamolo viene somministrato a dosi troppo elevate, il metabolita tossico, dopo aver

saturato tutto il glutatione disponibile, si lega alle proteine degli epatociti e causa danno renale

ed epatico.

Profarmaco: i profarmaci sono composti che necessitano di una trasformazione metabolica per

diventare attivi. In questo caso le biotrasformazioni prendono il nome di bioattivazioni. L­dopa, ad

esempio, è un precursore metabolico della dopamina; questa però non riesce ad essere assorbita

dall'organismo, a differenza dell’L­dopa che invece viene assorbita e trasformata in dopamina

all'interno dell'organismo da una decarbossilasi.

Capacità di metabolizzazione nei vari organi : sebbene ogni tessuto sia dotato di una certa

capacità di metabolizzare i farmaci, il fegato è la sede principale del metabolismo (capacità metabolica

= 100). Anche altri tessuti come polmoni (capacità metabolica = 20), reni (capacità metabolica = 8) e

intestino (capacità metabolica = 6) hanno una attività metabolizzante significativa. Il cervello è

l’organo in cui vi è la più bassa capacità di metabolizzazione, pari allo 0,5.

Biotrasformazioni extra epatiche : le biotrasformazioni extra epatiche sono modificazioni che

avvengono a livello intestinale ad opera della flora batterica e consistono in reazioni di riduzione con

formazione di metaboliti idrosolubili. Queste sono reazioni di deconiugazione dei metaboliti prodotti a

livello epatico con formazione di molecole che possono essere assorbite ed introdotte nel circolo entero­

epatico (betaglicuronidasi).

Fasi del metabolismo: Il metabolismo dei farmaci si attua attraverso due fasi:

ASSORBIMENTO METABOLISMO ELIMINAZIONE

FASE I FASE II

Farmaco Metabolita Coniugato

Reazioni di Fase I

Le reazioni di fase I o di funzionalizzazione hanno la finalità di inserire o mettere in evidenza nella

molecola gruppi funzionali di legame come –OH, ­NH2 e ­COOH. Sono reazioni di fase I: ossidazione,

riduzione, idrolisi e idrossilazione.

Ossidazioni: nelle ossidazioni il farmaco viene metabolizzato con perdita di elettroni e possono

avvenire o per addizione di ossigeno o senza coinvolgere l’ossigeno (deidrogenazione).

­CH2OH ­CHO ­COOH

Le reazioni di ossidazione richiedono la presenza di una famiglia di enzimi chiamati “ossidasi a

funzione mista” presenti nel REL degli epatociti: ossigeno molecolare, NADPH, NADPH citocromo

P450 reduttasi e citocromo P450 (CYP 450). Quest’ultimo fa parte della famiglia delle emoproteine e

contiene ferroprotoporfirina IX; il ciclo catalitico del CYP 450 utilizza l’O2 come substrato, riduce un

atomo di questo ad H2O e l’altro lo introduce nel substrato.

Altre ossidasi a funzione mista sono rappresentate dalla deidrogenasi (alcol deidrogenasi e aldeide

deidrogenasi) aminossidasi, aromatasi, ecc. .

L’isoforma citocromiale maggiormente coinvolta nella metabolizzazione dei farmaci è il CYP 3A4.

Farmacogenomica dell’etilismo: esistono sette isoforme dell’aldeide idrogenasi, in cui c’è un’isoforma

poco attiva che porta un accumulo di acetaldeide che causa rossore, eccessiva sudorazione, ecc. (ad es. i

cinesi tollerano poco l’alcool).

Riduzioni: nelle riduzioni il farmaco viene metabolizzato con aggiunta di elettroni e tali reazioni

avvengono in ambienti privi di ossigeno, producendo metaboliti tossici.

Idrolisi: l’idrolisi può coinvolgere gli esteri, gli amidi, gli idrazidi e i carbammati. L’esterasi più

rilevante è l’acetilcolinesterasi che idrolizza l’acetilcolina. L’idrolisi delle amidi avviene ad opera delle

amidasi, caratterizzate da una velocità enzimatica più lenta rispetto all’esterasi. L’idrolisi delle

idrazidi e dei carbammati ha pochi effetti sul metabolismo dei farmaci.

Idrossilazione: l’idrossilazione consiste nell’aggiunta di acqua nella molecola senza dissociazione

della sostanza. Caratteristiche di questo gruppo sono le epossidoidrolasi, che trasformano gli epossidi

nei rispettivi diidrodioli. Reazioni di Fase II

Le reazioni di fase II sono reazione di coniugazione, in cui un composto estraneo o un metabolita

proveniente dalle reazioni di fase I, si legano in modo covalente con una molecola endogena (cofattore)

mediante i gruppi funzionali –OH, ­COOH, ­NH2 e ­SH generando un metabolita coniugato più

idrosolubile che può essere eliminato. Il meccanismo di reazione prevede il consumo di una certa

quantità di energia che viene utilizzata per la coniugazione.

Glucuronazioni (coniugazione con acido glucuronico): la glucuronazione consiste nella

coniugazione degli xenobiotici con acido glucuronico per formare glucuronidi, favorendo l’eliminazione

dello xenobiotico per via renale o biliare (a seconda della grandezza).

Solfatazioni: le solfatazioni sono reazione di coniugazione dei gruppi ­OH con solfato per formare

solfati. Sono catalizzate dalle solfotransferasi localizzate prevalentemente a livello citosolico di organi

quali fegato, intestino e polmone.

Acetilazione: il processo di acetilazione avviene prevalentemente nel fegato, richiede come cofattore

l’acetil coenzima A e viene mediata da enzimi di trasporto del gruppo delle acetiltransferasi. Questo

processo è soggetto a polimorfismo: esistono infatti individui con acetilatori veloci e altri con

acetilatori lenti; questo spiega la diversa tossicità di alcune sostanze in individui della stessa specie.

Coniugazione con aminoacidi: la coniugazione con aminoacidi consiste nella reazione tra acidi

carbossilici esogeni + Coenzima A con le amine endogene per formare coniugati. Gli aminoacidi

coinvolti sono: glicina, glutamina (uomo), taurina e ornitina (uccelli). Sono reazioni che richiedono

energia (ATP).

Coniugazione con il glutatione: il glutatione ha la capacità di rimuovere i composti elettrofili

potenzialmente tossici. Le sostanze che si coniugano più facilmente con il glutatione sono gli epossidi e

l’enzima che catalizza queste reazioni è la glutatione–s–transferasi, localizzata sia nel citosol che nei

microsomi. Questi composti coniugati possono essere escreti nelle urine, nella bile o subire altri processi

metabolici.

Induzione e inibizione del metabolismo : alcuni farmaci possono aumentare o ridurre il

metabolismo, comportandosi da induttori o inibitori degli enzimi metabolici. L’induzione è

un’accelerazione del metabolismo che riduce l’azione farmacologica non solo della sostanza induttrice

ma anche di farmaci somministrati contemporaneamente all’induttore. Alcuni esempi sono il

Fenobarbital, la Rifampicina e anche sostanze come l’etanolo e gli idrocarburi. Nell’inibizione, invece,

alcuni farmaci possono inibire gli enzimi che metabolizzano altri farmaci, facendo aumentare la

concentrazione di un secondo farmaco nel siero causando tossicità. Alcuni esempio sono l’eritromicina,

il succo di pompelmo e la cimetidina.

Fattori che possono modificare il metabolismo dei farmaci : i fattori che possono

modificare il metabolismo dei farmaci possono essere fisiologici (età, sesso), patologici (alterazioni

epatiche), esterni (ambiente, dieta) e legati alla specie.

Fattori fisiologici: il metabolismo dipende molto dall’età dell’individuo, infatti durante l’arco della

vita vi è una diversa capacità di metabolizzare i farmaci. L’attività metabolizzante del fegato è molto

bassa alla nascita, cresce con l’età raggiungendo il massimo nell’adulto e diminuisce nell’anziano. Per

quanto riguarda il sesso, invece, il metabolismo dei barbiturici è molto ridotto nelle donne.

Fattori patologici: alterazioni epatiche possono influenzare notevolmente il metabolismo, come ad

esempio cirrosi, epatite, epatoma ed epatomegalia alcolica, determinando: ridotta attività enzimatica

epatica, modificazioni del flusso ematico e ipoalbuminemia.

Fattori esterni: anche la dieta e l’ambiente possono alterare il metabolismo;

dieta carenza di vitamina o di minerali;

ambiente fumo o metalli pesanti;

Fattori legati alla specie: il metabolismo può variare tra individui di specie diversa oppure tra

individui della stessa specie. Tra individui di specie diverse le differenze sono più evidenti per le

reazioni di fase II, dovute a modificazioni del profilo degli isoenzimi del citocroma P 450. Invece tra

individui della stessa specie le differenze possono essere causate da polimorfismo genetico o dalla

razza.

Farmacogenetica: studia i polimorfismi genetici degli enzimi che metabolizzano i farmaci. Questo

può determinare una mancata o solo parziale efficacia dei farmaci o la comparsa di gravi effetti

collaterali. Farmacodinamica

I recettori: i recettori sono i siti d’azione dei farmaci e determinano le reazioni tra dose ed effetti

farmacologici. Sono recettori per i farmaci: enzimi, canali ionici, acidi nucleici e recettori per i

neurotrasmettitori e per gli ormoni. Fra i farmaci il cui sito d’azione è un enzima, il più utilizzato è

probabilmente l’aspirina, che deve la sua azione antinfiammatoria ed analgesica alla sua capacità di

acetilare, e quindi inibire, la cicloossigenasi, ossia l’enzima responsabile della formazione delle

prostaglandine. Tra i farmaci i cui bersagli sono canali ionici, invece, ricordiamo i calcio antagonisti,

gli anestetici locali, alcuni anestetici generali e gli antiaritmici, che agiscono su diversi tipi di canali

quali: canali del calcio, del sodio e del potassio. Tra i farmaci che interagiscono con gli acidi nucleici

(RNA o DNA) troviamo antibiotici, antimicotici ed antineoplastici. Farmaci di categoria diversa

possono interagire con recettori situati su una stessa macromolecola; questo è il caso del

neurotrasmettitore GABA, delle benzodiazepine e dei barbiturici che si legano allo stesso recettore,

chiamato recettore