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 Aumenta la gittata sistolica.

 Aumenta sia la forza di contrazione miocardica (per l’aumento del ritorno venoso, cioè del

precarico, in accordo con la legge di Frank-Starling) che la contrattilità, per l’incremento delle

catecolamine circolanti.

L’ischemia miocardica è dovuta ad uno squilibrio fra apporto e richiesta miocardica di ossigeno.

Questa è principalmente influenzata dalla frequenza cardiaca, dalla tensione di parete e dallo

stato contrattile. In presenza di stenosi coronariche, il flusso si mantiene costante almeno fino ad

un certo grado di stenosi, grazie al meccanismo di autoregolazione coronarica (vedi Capitolo 23). In

condizioni di riposo, il flusso coronarico si riduce drasticamente solo quando la stenosi diventa

molto serrata (> 90 %), mentre una stenosi del 75% non riduce il flusso in condizioni basali.

2

L’esercizio fisico provoca un incremento del consumo miocardico di O , e fa sì che il flusso

coronarico divenga insufficiente a mantenere un normale metabolismo già in presenza di una stenosi

del 50%. Per tale motivo, lo sforzo può essere utilizzato per diagnosticare una stenosi coronarica.

INDICAZIONI E CONTROINDICAZIONI AL TEST DA SFORZO

Il test da sforzo può essere indicato per motivi diagnostici, prognostico-valutativi o di screening.

 Indicazioni Diagnostiche:

- cardiopatia ischemica sospetta in base ai dati clinico-anamnestici;

- pazienti con angina instabile a basso rischio (12-24 ore dall’ultimo sintomo);

- pazienti con angina instabile a rischio intermedio (2-3 giorni dall’ultimo sintomo);

- diagnosi differenziale in soggetti con sintomi da sforzo quali sincope, palpitazioni o vertigini;

- aritmie ricorrenti durante lo sforzo;

- diagnosi di ipertensione precoce borderline.

 Indicazioni prognostico-valutative:

 dopo infarto miocardico acuto (alla dimissione del paziente colpito da infarto, per la

stratificazione del rischio);

 angina cronica stabile dopo rivascolarizzazione miocardica (angioplastica o by-pass

aortocoronarico);

 nell’insufficienza cardiaca cronica;

 nella valutazione dell’efficacia della terapia antianginosa ed antiaritmica.

 Indicazioni per screening:

 follow-up nei pazienti con cardiopatia ischemica nota;

 maschi oltre i 40 anni con attività lavorativa ad elevata responsabilità sociale, oppure con due o

più fattori di rischio coronarico maggiore, o che intraprendono attività fisica intensa;

 ipertesi asintomatici che intraprendono attività fisica intensa;

 per scopi assicurativi.

Sono controindicazioni all’esecuzione di un test ergometrico:

 L’infarto miocardico acuto.

 La miocardite o pericardite acuta.

 L’angina instabile.

 Le tachicardie ventricolari o atriali osservate subito prima dell’esecuzione del test.

 Il blocco AV di secondo o terzo grado.

 La stenosi severa, già nota, del tronco comune della coronaria sinistra.

 I tumori cardiaci.

 Lo scompenso cardiaco acuto.

 La sospetta embolia polmonare.

 L’ anemia severa, le infezioni gravi, l’ipertiroidismo.

 I disturbi importanti della deambulazione.

Controindicazioni relative sono: la stenosi aortica (se di grado severo il test è controindicato, se di

grado moderato deve essere eseguito con cautela); l’ipertensione grave (il test può essere eseguito se

l’ipertensione è controllabile farmacologicamente); l’ostruzione rilevante del tratto di efflusso del

ventricolo sinistro (cardiomiopatia ipertrofica nelle sue varie forme); il marcato sottoslivellamento

del tratto ST già in condizioni basali; gli squilibri elettrolitici.

CRITERI DI INTERRUZIONE DEL TEST DA SFORZO.

Il test da sforzo deve essere interrotto quando si verifica :

 Angina ingravescente.

 Associazione del dolore con alterazioni significative del tratto ST.

 Aritmie minacciose (extrasistoli ventricolari con carattere di ripetitività (coppie) o tachicardia

ventricolare).

 Fibrillazione o flutter atriale.

 Blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado.

 Riduzione della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa nonostante la prosecuzione dello

sforzo (in particolare repentina diminuzione della pressione sistolica > 10 mmHg).

 Dolore muscolo-scheletrico importante.

 Sintomi da bassa gittata (pallore, vasocostrizione e sudorazione).

 Estremo aumento della pressione arteriosa .

 Raggiungimento della frequenza cardiaca massimale (220 meno l’età).

INTERPRETAZIONE DEL TEST DA SFORZO

Il test ergometrico viene interpretato in relazione a parametri clinici e strumentali. I parametri clinici

sono i sintomi (dolore toracico, dispnea, sincope) e i segni (pallore, cianosi, terzo tono, rantoli)

dell’ischemia miocardica da sforzo. Altri parametri importanti sono la capacità funzionale, cioè la

capacità massima di compiere lavoro muscolare, la risposta cronotropa, espressa dall’incremento

della frequenza cardiaca correlato allo sforzo, la risposta pressoria, e il doppio prodotto,

rappresentato dal prodotto della frequenza cardiaca per la pressione arteriosa sistolica.

L’analisi dell’elettrocardiogramma si concentra sulle alterazioni del tratto ST. Sono indicative di

ischemia le seguenti alterazioni:

 Il sottoslivellamento del tratto ST. Indica positività della prova da sforzo un sottoslivellamento

orizzontale del tratto ST > 1mm (0.1 mV) 80 msec dopo il punto J in almeno tre complessi

consecutivi (Figura 1B). Il sottoslivellamento discendente (Figura 1C) è un indicatore più netto di

positività, mentre il sottoslivellamento ascendente (Figura 1D, Figura 2) viene considerato

diagnostico di ischemia in caso di depressione persistente a 80 msec.

 Il sopraslivellamento del tratto ST è diagnostico se > 1 mm (0.1 mV) 80 msec dopo il punto J in

almeno tre complessi consecutivi (Figura 1E).

L’ECO-STRESS

L’ecocardiografia da stress è una metodica alternativa al tradizionale ECG da sforzo. Il principio

alla base è che l’ischemia miocardica altera l’attività meccanica del cuore: il paragone fra la cinetica

ventricolare in condizioni basali (Figura 3) e quella osservata durante stress può suggerire la

presenza di una stenosi coronarica, se lo stress si accompagna a un peggioramento contrattile

(Figura 4). Lo stress può essere fisico (in genere effettuato al cicloergometro) o farmacologico; in

questo caso è possibile impiegare farmaci inotropi come la dobutamina, che aumenta il consumo

miocardico di ossigeno attraverso l’incremento della frequenza e della contrattilità, o farmaci

vasodilatatori come il dipiridamolo e l’adenosina, che aumentano la perfusione dei tessuti irrorati da

coronarie sane e riducono la perfusione dei territori irrorati da coronarie stenotiche: un fenomeno

definito “furto coronarico”.

L’eco-stress trova indicazione soprattutto nei pazienti con alterazioni dell’ECG a riposo, (blocco di

branca sinistra, sottoslivellamento del tratto ST>1mm, ritmo da pacemaker o sindrome di Wolff-

Parkinson-White) e in quelli con ECG da sforzo non dirimente.

LA TOMOGRAFIA ASSIALE COMPUTERIZZATA MULTISTRATO

È una metodica non invasiva per la diagnosi di coronaropatia che va rapidamente estendendosi come

indicazioni cliniche. Un’applicazione emergente della TC è la valutazione del paziente con dolore

toracico, in particolare nella diagnosi differenziale tra sindrome coronarica acuta, dissezione aortica

e trombo-embolia polmonare, nonché nella distinzione di queste dalle malattie pleuriche o

polmonari. La TC è in grado di identificare le placche coronariche, specialmente quelle calcifiche, e

di valutarne la morfologia; in caso di occlusioni coronariche croniche, può dare informazioni sulla

lunghezza dell’occlusione, e sulla presenza di calcificazioni.

CARATTERISTICHE TECNICHE

La “sfida” nella TC è rappresentata essenzialmente dalle dimensioni delle arterie coronarie (2-4

mm), dal loro decorso complesso, tortuoso, e soprattutto, dal loro continuo movimento.

Requisiti fondamentali ed imprescindibili di una metodica diagnostica non invasiva nello studio del

circolo coronarico sono l’elevata risoluzione spaziale e temporale, l’elevata velocità di esecuzione,

tale da consentire l’acquisizione dei dati durante una singola apnea e ridurre così gli artefatti da

movimenti respiratori, e la corretta sincronizzazione delle immagini ricostruite con il ciclo cardiaco.

Nel caso di frequenze cardiache superiori a 65 battiti per minuto, è possibile impiegare algoritmi

multi-segmentali, ottenendo i dati necessari per la ricostruzione delle immagini da cicli cardiaci

contigui e non da un singolo ciclo.

E’ consigliabile, pertanto, studiare pazienti con frequenza cardiaca <65, impiegando in caso di

frequenze superiori ed in assenza di controindicazioni farmaci ß-bloccanti, somministrabili per os

45-60 minuti prima dell’esame TC o per via endovenosa poco prima dell’acquisizione TC.

LA TOMOGRAFIA ASSIALE COMPUTERIZZATA MULTISTRATO

È una metodica non invasiva per la diagnosi di coronaropatia che va rapidamente estendendosi come

indicazioni cliniche. Un’applicazione emergente della TC è la valutazione del paziente con dolore

toracico, in particolare nella diagnosi differenziale tra sindrome coronarica acuta, dissezione aortica

e trombo-embolia polmonare, nonché nella distinzione di queste dalle malattie pleuriche o

polmonari. La TC è in grado di identificare le placche coronariche, specialmente quelle calcifiche, e

di valutarne la morfologia; in caso di occlusioni coronariche croniche, può dare informazioni sulla

lunghezza dell’occlusione, e sulla presenza di calcificazioni.

CARATTERISTICHE TECNICHE

La “sfida” nella TC è rappresentata essenzialmente dalle dimensioni delle arterie coronarie (2-4

mm), dal loro decorso complesso, tortuoso, e soprattutto, dal loro continuo movimento.

Requisiti fondamentali ed imprescindibili di una metodica diagnostica non invasiva nello studio del

circolo coronarico sono l’elevata risoluzione spaziale e temporale, l’elevata velocità di esecuzione,

tale da consentire l’acquisizione dei dati durante una singola apnea e ridurre così gli artefatti da

movimenti respiratori, e la corretta sincronizzazione delle immagini ricostruite con il ciclo cardiaco.

Nel caso di frequenze cardiache superiori a 65 battiti per minuto, è possibile impiegare algoritmi

multi-segmentali, ottenendo i dati necessari per la ricostruzione delle immagini da cicli cardiaci

contigui e non da un singolo ciclo.

E’ consigliabile, pertanto, studiare pazienti con frequenza cardiaca <65, impiegando in caso di

frequenze superiori ed in assenza di controindicazioni farmaci ß-bloccanti, somministrabili per os

45-60 minuti prima dell’esame TC o per via endovenosa poco prima dell’acquisizione TC.

LIMITI ATTUALI

Le aritmie, la capacità di apnea del paziente ed il tempo necessario per il post-processing e

l’adeguata valutazione delle immagini costituiscono, sino ad ora, le principali limitazioni della TC

coronarica.

A tali limitazioni vanno aggiunte quelle che riguardano la valutazione del lume coronarico in caso di

marcata ateromasia calcifica, e la valutazione della pervietà/stenosi dei bypass e delle loro

anastomosi distali in caso di elevato numero di clip chirurgiche lungo il decorso dei graft arteriosi; la

valutazione del lume degli stent è invece legata in parte alle loro dimensioni: è difficile analizzare

stent con diametro inferiore ai 3 mm, come accade per la maggior parte di quelli impiantati in

segmenti coronarici non prossimali .

INDICAZIONI CLINICHE

In attesa delle imminenti innovazioni, è possibile ipotizzare per la TC un ruolo diagnostico concreto

come:

- alternativa all’angiografia in pazienti con precedente stress-test equivoco;

- alternativa a stress-test o all’angiografia in pazienti con rischio basso-intermedio di malattia

ischemica;

- follow-up in individui con sintomatologia atipica e precedentemente sottoposti ad intervento

chirurgico di rivascolarizzazione miocardica per lo studio dei by-pass;

- definizione delle anomalie coronariche.

Lo studio dei by-pass aortocoronarici (Figura 5) rappresenta attualmente la più indiscussa

applicazione della tomografia assiale computerizzata cardiaca.

Capitolo 28

CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA

Sandro Betocchi, Maria Angela Losi, Massimo Chiariello

DEFINIZIONE

La cardiomiopatia ipertrofica è definita come ipertrofia ventricolare sinistra non spiegata da cause

comuni d'ipertrofia (Patologia 28, Patologia 29), come l'ipertensione arteriosa o alcune valvulopatie

(ad esempio, stenosi aortica). La definizione si basa, clinicamente, sul rilievo ecocardiografico di

aumentato spessore parietale del ventricolo sinistro: ciò non significa necessariamente che ci sia

ipertrofia (aumento della massa muscolare da prevalente aumento delle dimensioni dei

miocardiociti), perché situazioni in cui c'è, ad esempio, accumulo intra- o extracellulare di sostanze

(come nell'amiloidosi, nella malattia di Fabry, in alcune glicogenosi etc.) ricadono, impropriamente,

in questa definizione. Con questa definizione, la cardiomiopatia ipertrofica è malattia relativamente

frequente, con una prevalenza di 1/500, che la rende la più comune cardiopatia su base genetica.

EZIOLOGIA E PATOGENESI

La cardiomiopatia ipertrofica è una malattia autosomica dominante a penetranza incompleta. Le

forme tipiche (a cui andrebbe riservato il nome di cardiomiopatia ipertrofica) sono dovute a

mutazioni di geni codificanti per proteine sarcomeriche. I geni più frequentemente interessati sono

quelli delle catene pesanti della beta-Miosina, della proteina C legante la Miosina, e della Troponina

T, ma tutti i geni codificanti per proteine sarcomeriche (contrattili, modulatrici o strutturali) possono

determinare la malattia.

La penetranza è incompleta, cioè possono esserci individui genotipo+ e fenotipo-, e dipende dall'età

in modo variabile a seconda del gene causale: mentre la penetranza è quasi completa entro la terza

decade per le mutazioni delle catene pesanti della beta-Miosina e della Troponina T, per quelle della

proteina C legante la Miosina la penetranza cresce costantemente fino alla vecchiaia.

Individui appartenenti alla stessa famiglia (e dunque portatori della stessa mutazione causale)

possono avere fenotipi molto diversi per morfologia del ventricolo sinistro e per quadri clinici. Ciò è

spiegabile solo se si pensa che la mutazione causale interagisce con altri geni e con fattori ambientali

per determinare il fenotipo. È ancora soltanto un'ipotesi (ma basata su alcune evidenze solide) che

l'incorporazione di una proteina mutata nel sarcomero ne determini una ridotta efficienza contrattile;

questa aumenta lo stress sarcomerico con conseguente attivazione del signaling responsivo allo

stress e sintesi di fattori trofici. I fattori trofici agiscono sui miocardiociti, determinandone ipertrofia,

sui fibroblasti inducendo fibrosi interstiziale, e sulle cellule muscolari lisce della media delle

arteriole coronariche, provocandone l'iperplasia. Questa ipotesi spiega le tre fondamentali

caratteristiche morfologiche della cardiomiopatia ipertrofica: ipertrofia e malallineamento (disarray)

dei cardiomiociti (Patologia 28), fibrosi interstiziale ed ispessimento della media delle arteriole.

Questa ipotesi patogenetica è ulteriormente supportata dall'osservazione, finora confinata all'animale

transgenico, che il fenotipo è reversibile o prevenibile con l'uso di farmaci di cui è nota l'interazione

con lo sviluppo ed il mantenimento dell'ipertrofia.

FISIOPATOLOGIA

Le tre principali caratteristiche fisiopatologiche della cardiomiopatia ipertrofica sono la disfunzione

diastolica, l'ostruzione al tratto d'efflusso del ventricolo sinistro e l'ischemia.

La disfunzione diastolica dipende da alterata affinità per il Ca++ delle proteine mutate, e da

rallentato re-uptake del Ca++ da parte del reticolo sarcoplasmatico. Ne deriva un incompleto

rilasciamento ed un'aumentata rigidità del muscolo. Un'altra causa di disfunzione diastolica, forse

più rilevante clinicamente, è secondaria all'ipertrofia ed alla fibrosi interstiziale, che determinano

una ridotta distensibilità del ventricolo sinistro (cioè è richiesta una maggiore pressione atriale per

riempirlo).

Altra rilevante caratteristica fisiopatologica è l'ostruzione al tratto d'efflusso del ventricolo

sinistro. Il setto ipertrofico sporge nel tratto d'efflusso del ventricolo sinistro, e lo restringe

progressivamente durante la sistole. Il sangue è costretto ad accelerare fino al punto in cui si genera

l'effetto Venturi, cioè lo sviluppo di forze centripete che attirano il lembo della mitrale nel tratto

d'efflusso (Systolic Anterior Movement, o S.A.M.). Ciò provoca un'ulteriore riduzione della sezione

del tratto di efflusso e lo sviluppo di ostruzione (Figura 1). Ovviamente, il S.A.M. determina anche

insufficienza mitralica. In conseguenza del meccanismo di generazione, l'ostruzione al tratto

d'efflusso del ventricolo sinistro è meso-sistolica e dinamica (cioè l'entità dell'ostruzione varia a

seconda del volume ventricolare e dello stato inotropo).

I pazienti con cardiomiopatia ipertrofica hanno spesso segni d'ischemia, anche in assenza di stenosi

coronariche epicardiche. L'ischemia è la conseguenza dell'ispessimento della media arteriolare,

dell'ipertrofia (a causa dell'aumentato spessore non seguito da analogo aumento della densità

capillare), e dell'aumento della pressione telediastolica del ventricolo sinistro (che determina un

aumento delle resistenze coronariche estrinseche in diastole).

QUADRO CLINICO

La cardiomiopatia ipertrofica ha un decorso clinico benigno nella maggioranza dei pazienti. I

pazienti sintomatici lamentano soprattutto dispnea (dovuta a disfunzione diastolica e/o ad ostruzione

al tratto d'efflusso), palpitazioni, angina pectoris (anche in assenza di malattia coronarica, vedi

sopra), e sincope (in circa 1/3 dei pazienti).

La caratteristica clinica più temuta di questa malattia è la morte improvvisa. Si definisce come tale

la morte entro 24 ore dall'esordio di sintomi, ed è tipicamente dovuta a fibrillazione ventricolare. I

bambini sono maggiormente interessati, con un'incidenza più che doppia di quella degli adulti. In

questi ultimi, l'incidenza è circa 1%/anno, e declina con l'età. Non molto è noto circa i meccanismi

della morte improvvisa, ma si è osservata un'associazione epidemiologica tra alcuni eventi (definiti

fattori di rischio) e la morte improvvisa. Questi sono:

 familiarità per morte improvvisa

 storia di sincope recente inspiegata

 presenza di ipertrofia ventricolare sinistra massiva (massimo spessore di parete >= 30 mm)

 risposta pressoria anomala all'esercizio (normalmente, la pressione arteriosa cresce costantemente

durante l'esercizio; in circa 1/3 dei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica la pressione invece

aumenta e poi diminuisce durante l'esercizio, oppure diminuisce fin dall'inizio)

 tachicardia ventricolare non sostenuta all'ECG Holter

La tachicardia ventricolare sostenuta è considerata equivalente di morte improvvisa abortita e non

un fattore di rischio.

Il paziente adulto con cardiomiopatia ipertrofica ha un rischio 6 volte maggiore rispetto alla

popolazione generale di sviluppare fibrillazione atriale parossistica o permanente, ed infatti circa 1/3

dei pazienti soffre di questa aritmia, ed è pertanto frequente riscontrarla o durante Holter o durante

visita clinica.

DIAGNOSI

La cardiomiopatia ipertrofica è generalmente sospettata per la presenza di un soffio cardiaco o di

anomalie elettrocardiografiche. L’ostacolo all’eiezione ventricolare sinistra dipendente

dall’ipertrofia settale genera un soffio sistolico eiettivo, che si ascolta soprattutto al mesocardio,

lungo la margino-sternale sinistra. La relazione fra l’intensità del soffio e il volume ventricolare (il

soffio è tanto più intenso quanto più il contenuto di sangue nel ventricolo si riduce) può permettere

di diagnosticare all’ascoltazione del cuore la cardiomiopatia ipertrofica, e soprattutto distinguerla

dalla stenosi valvolare aortica (vedi Capitoli 2 e 16). Se, mentre si ascolta il cuore, si fa eseguire al

soggetto la manovra di Valsalva, ci si accorge che il soffio della stenosi valvolare aortica si riduce

d’intensità mentre quello della cardiomiopatia ipertrofica aumenta. La manovra di Valsalva

(espirazione forzata a glottide chiusa), infatti, riduce la pressione negativa endotoracica, cioè la forza

“aspirativa” (vis a fronte) che favorisce il ritorno venoso: diminuisce quindi il riempimento

diastolico dei ventricoli e con esso la gittata sistolica. La riduzione del volume ventricolare fa sì che

nella cardiomiopatia ipertrofica il soffio aumenti di intensità con la manovra di Valsalva, mentre

diminuisce nella stenosi aortica, dove l’intensità del soffio è proporzionale alla gittata sistolica, cioè

alla quantità di sangue che attraversa la valvola.

L’ECG è anormale nella quasi totalità dei casi, anche se le anomalie presenti non sono

patognomoniche e possono essere diverse: più comunemente si osserva ipertrofia ventricolare

sinistra, onde Q anomale e segni di ischemia ventricolare.

L'ecocardiogramma è esame fondamentale, che mostra ipertrofia generalmente asimmetrica,

coinvolgente il setto interventricolare (Figura 2). La distribuzione dell’ipertrofia è eterogenea e in

una piccola percentuale di pazienti è localizzata al solo apice ventricolare (forma apicale,

identificata dapprima nelle popolazioni orientali, ma ubiquitaria; è caratterizzata da buona prognosi).

Una stima dell'ipertrofia è data dallo spessore parietale massimo, particolarmente rilevante poiché

quando è particolarmente aumentato (>= 30 mm) rappresenta un fattore di rischio per morte

improvvisa. In circa 1/3 dei pazienti è presente ostruzione al tratto di efflusso del ventricolo sinistro

a riposo. Nei pazienti con sintomi e senza ostruzione a riposo è indicata l’esecuzione di esercizio

fisico con valutazione del gradiente al picco dell’esercizio; con questo approccio il 70% dei pazienti

ha ostruzione.

Con la risonanza magnetica nucleare (RMN) cardiaca è possibile evidenziare tutte le pareti

miocardiche e pertanto quando la caratterizzazione anatomica risulta difficile con l’eco, vi è

indicazione ad eseguirla. Inoltre, con la RMN viene misurata la massa ventricolare sinistra, non

possibile con l’ecocardiogramma per l’eterogenea distribuzione dell’ipertrofia. La somministrazione

di un mezzo di contrasto, il gadolinio, che si accumula tardivamente nell'interstizio (late-

enhancement) consente di avere un'immagine della distribuzione di fibrosi in questi pazienti.

Vista l'eziologia di questa malattia, dopo aver identificato un probando (primo paziente identificato

in una famiglia) si deve procedere ad uno screening familiare con ECG, ecocardiogramma e, se

disponibile, analisi genetica.

TRATTAMENTO

Dopo aver determinato il profilo di rischio per morte improvvisa, si può individuare una strategia

terapeutica. Ai pazienti con almeno 2 fattori di rischio per morte improvvisa va consigliato

l'impianto di un defibrillatore (ICD). I pazienti con un solo fattore di rischio costituiscono una zona

grigia, e l'impianto di un ICD va valutato caso per caso.

I pazienti senza fattori di rischio per morte improvvisa ed asintomatici non richiedono trattamento. I

pazienti sintomatici vengono posti in terapia con beta-bloccanti e/o Ca++-antagonisti non

diidropiridinici (verapamil o diltiazem o gallopamil). La terapia ha la finalità di ridurre i sintomi, ma

non ha effetto sulla prognosi.

Se è presente ostruzione al tratto d'efflusso, ai beta-bloccanti si può aggiungere la disopiramide (un

antiaritmico qui usato solo per il suo marcato effetto inotropo negativo, che contribuisce alla

riduzione dell'ostruzione). Se la terapia medica non è efficace nella riduzione dell'ostruzione, questa

può avvalersi di intervento chirurgico di miotomia-miectomia (asportazione di un cuneo di setto

sottoaortico per allargare in tratto d'efflusso), o dell'ablazione alcoolica (iniezione di etanolo in uno

o più rami perforanti settali in modo da indurre infarto chimico della porzione alta del setto, sempre

allo scopo di allargare in tratto d'efflusso).

I pazienti che hanno fibrillazione atriale persistente o cronica debbono essere riportati in ritmo

sinusale: ciò non è sempre possibile, ma è importante tentare il ripristino del ritmo sinusale finché è

ragionevole. Il ripristino del ritmo sinusale si ottiene mediante cardioversione elettrica o

farmacologica. La prevenzione delle recidive di fibrillazione atriale è usualmente ottenuta con l'uso

di amiodarone. In caso di fibrillazione atriale parossistica o persistente o cronica, per

l'anticoagulazione si applicano le linee guida usuali.

Capitolo 31

CARDIOMIOPATIA/DISPLASIA ARITMOGENA DEL VENTRICOLO DESTRO

Luciano Daliento, Barbara Bauce, Cristina Basso, Alessandra Rampazzo, Gaetano Thiene, Andrea

Nava

DEFINIZIONE

La cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro è una malattia caratterizzata, dal punto di vista

morfologico, da una sostituzione fibro-adiposa di tratti più o meno estesi del ventricolo destro

(Figura 1), con un non raro interessamento del ventricolo sinistro.

Le alterazioni anatomiche sono responsabili di modificazioni morfofunzionali delle pareti

ventricolari, riconoscibili mediante le tecniche di imaging (Figura 2), e fungono da substrato per

l’instaurarsi di aritmie da rientro (Figura 3). La malattia è di origine genetica, nella maggior parte

dei casi con trasmissione autosomica dominante; sono stati finora identificati diversi geni-malattia.

L’espressione clinica può essere diversa da soggetto a soggetto, sia per quanto riguarda le

modificazioni morfo-funzionali cardiache che per il grado di instabilità elettrica, anche in pazienti

portatori di un’identica mutazione.

QUADRO CLINICO

La presenza, in giovani adulti, di aritmie ventricolari con morfologia tipo blocco di branca

sinistra, associate ad alterazioni morfo-funzionali del ventricolo destro, soprattutto delle zone che

definiscono il cosiddetto “triangolo della displasia” (la regione sottotricuspidale, la punta e la

regione dell’infundibolo) caratterizzano il quadro clinico e rendono possibile la diagnosi. Prevalgano

in genere le forme di malattia con estensione lieve, e raramente il processo di sostituzione fibro-

adiposa è così diffuso da provocare importante cardiomegalia o severa riduzione della funzione di

pompa. Il fatto che venga interessato soprattutto il ventricolo destro spiega perché i pazienti affetti

siano capaci, nella maggior parte dei casi, di ottime prestazioni funzionali; molti di essi, anzi,

svolgono attività sportiva e spesso gli eventi aritmici maggiori si avverano proprio durante una

intensa attività fisica. Non è raro, infatti, che la morte improvvisa sia la prima manifestazione clinica

nei giovani pazienti.

DIAGNOSI

Una Task Force della Società Europea di Cardiologia ha definito i criteri diagnostici per la

Cardiomiopatia aritmogena, basati oltre che sui dati clinico-anamnestici anche sulle modificazioni

morfo-funzionali individuate con le varie tecniche di imaging (Tabella I).

Nello studio clinico di un soggetto con aritmie ventricolari è fondamentale eseguire un’attenta e

completa anamnesi familiare riguardo la presenza, nel gentilizio, di morti precoci ed inattese o

episodi sincopali. Le metodiche di imaging (ecocardiogramma, risonanza magnetica cardiaca ed

angiografia) sono indubbiamente le più valide per la definizione diagnostica delle alterazioni morfo-

funzionali delle pareti ventricolari; l’elettrocardiogramma, l’esame Holter delle 24 ore e

l’elettrocardiogramma ad alta amplificazione, assieme allo studio elettrofisiologico e alla

ricostruzione della mappa elettroanatomica ventricolare destra, sono utili soprattutto per la

stratificazione del rischio aritmico.

Elettrocardiogramma

L’ECG è normale in circa il 20% dei soggetti con diagnosi clinica di cardiomiopatia aritmogena; in

questi è generalmente presente una scarsa sostituzione fibro-adiposa. La maggior parte dei pazienti,

invece, presentano onde T negative nelle precordiali destre (Figura 4), ed in alcuni sono anche

evidenti in queste derivazioni onde epsilon, piccole deflessioni presenti nel tratto ST o nell’onda T

che esprimono la depolarizzazione estremamente ritardata di alcune zone del ventricolo destro

(Figura 5).

Extrasistoli ventricolari o tachicardia ventricolare con morfologia tipo blocco di branca sinistra

sono molto comuni nella cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro; esistono anche forme con

aritmie ventricolari ripetitive polimorfe, associate ad un maggior rischio di morte improvvisa. La

morfologia dei complessi ectopici somiglia a quella del blocco di branca sinistra poiché le aritmie

nascono nel ventricolo destro. L’impulso ectopico genera un’attivazione non simultanea dei

ventricoli: dapprima si depolarizza il ventricolo destro, sede in cui l’impulso nasce, e poi il processo

di attivazione si comunica al ventricolo sinistro; questa sequenza di diffusione dell’impulso nei

ventricoli è identica a quella che si realizza nel blocco di branca sinistra. In quest’ultimo caso, però,

il meccanismo da cui essa dipende è l’incapacità della branca sinistra a condurre l’impulso, per cui il

processo di depolarizzazione si realizza prima nel ventricolo destro, la cui branca è integra, e solo

tardivamente il fronte d’onda si trasmette anche al ventricolo sinistro.

All’elettrocardiogramma amplificato si registrano potenziali tardivi (Figura 6) nella quasi totalità dei

pazienti che presentano forme severe di cardiomiopatia aritmogena, nel 70-80 % dei pazienti con

forme moderate e in poco più del 50% dei pazienti con forme lievi.

Il test ergometrico viene utilizzato non tanto per misurare la capacità funzionale, quanto per

osservare il comportamento delle aritmie e la loro eventuale scomparsa o insorgenza durante lo

sforzo.

Metodiche di imaging

L’ecocardiografia (Figura 7), la risonanza magnetica nucleare (Figura 8) e la cineventricolografia

(Figura 9) sono metodiche idonee alla diagnosi anche nelle forme con scarsa compromissione

parietale. La presenza di un bulging (rigonfiamento) diastolico o di discinesie sistoliche della parete

infero-basale del ventricolo destro, giusto sotto la inserzione del lembo posteriore della valvola

tricuspide, la disomogeneità della architettura trabecolare, la dilatazione dell’infundibolo, l’alterata

configurazione dei margini della parete libera, soprattutto dell’apice, sono segni caratteristici della

malattia.

Riguardo la risonanza magnetica (Figura 8), si dà ormai più importanza al riscontro di alterazioni

della cinetica dei ventricoli che all’aumento del segnale riferibile a grasso. Dati incoraggianti stanno

arrivando dall’utilizzo del mezzo di contrasto gadolinio, capace di identificare le aree miocardiche

che presentano fibrosi (vedi Capitolo 7).

Al momento attuale, l’indagine di imaging a maggior grado di sensibilità e specificità rimane la

cineventricolografia (Figura 9). La presenza di bulging diastolici della parete anteriore e

sottotricuspidale, associata a trabecole disposte trasversalmente, ispessite e intervallate da profonde

fessure, raggiungono la più elevata sensibilità e specificità diagnostica. L’interessamento del

ventricolo sinistro è più frequente di quanto non si ritenesse in passato e solitamente lo si ritrova nei

soggetti adulti.

Biopsia endomiocardica

La biopsia endomiocardica rappresenta un valido supporto sia per la diagnosi, quando è presente nel

prelievo sostituzione fibro-adiposa, sia per la stratificazione del rischio aritmico, poiché la presenza

di una significativa componente infiammatoria o necrotica o di elementi apoptosici possono essere

messi in relazione con una fase attiva della malattia, in cui l’instabilità elettrica è particolarmente

spiccata.

GENETICA

Sono stati finora riconosciuti 11 loci di mutazione genetica associati alla cardiomiopatia aritmogena

(Tabella II). Una forma autosomica recessiva associata a keratoderma palmo-plantare e capelli ricci

è stata descritta in pazienti che vivono nell’isola greca di Naxos. Questa forma è causata da una

mutazione del gene della Plakoglobina, localizzato nel cromosoma 17q21, che codifica per un

componente chiave dei desmosomi. In pazienti che presentavano criteri clinico-diagnostici per la

cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro sono state identificate mutazioni del gene della

Desmoplakina e della Desmogleina-2, proteine presenti nei desmosomi, dove svolgono un ruolo

fondamentale nell’assicurare la giunzione tra una cellula e l’altra (Figura 10).

In una famiglia con alta ricorrenza di morte improvvisa giovanile, aritmie ventricolari polimorfe, e

lievi alterazioni morfo-funzionali del ventricolo destro è stata identificata una mutazione del gene

RyR2 che regola l’attività del recettore rianodinico cardiaco. Questo gene è fra i più grandi del

genoma umano, essendo costituito da 106 esoni, e codifica per il recettore rianodinico, che regola

l’omeostasi intracellulare del calcio (Figura 11). La mutazione di questo gene provoca un aumento

della concentrazione di ioni calcio all’interno del miocita e favorisce l’insorgenza delle aritmie

ventricolari durante sforzo.

Sulla base delle conoscenze genetiche, si può ipotizzare che la patogenesi molecolare di questa

malattia risieda nel fatto che il danno della parete ventricolare con successivo processo riparativo sia

la conseguenza di una debolezza del sistema delle giunzioni desmosomiali (Figura 12). Dato che i

desmosomi sono presenti in tutto il miocardio, le alterazioni della proteine desmosomiali nei

soggetti con mutazione genica sono espresse sia a livello del miocardio ventricolare destro che

sinistro. Il fatto che in questa malattia siano prevalenti le alterazioni morfologiche a carico del

ventricolo destro è verosimilmente dovuto al diverso spessore della parete ventricolare, molto più

sottile a destra rispetto al versante sinistro. Gli studi più recenti, eseguiti con risonanza magnetica ed

iniezione di gadolinio, un mezzo di contrasto che individua la fibrosi miocardica, supportano questa

spiegazione, mostrando a livello dell’epicardio ventricolare sinistro la presenza di fibrosi, che in

genere non comporta alterazioni della cinetica ventricolare sinistra.

CENNI DI TERAPIA

Nella maggior parte dei casi l’intervento terapeutico è rivolto alla prevenzione della morte

improvvisa attraverso il controllo delle aritmie ventricolari. In presenza di aritmie complesse,

soprattutto se queste sono polimorfe o si aggravano sotto sforzo, il primo provvedimento è quello di

limitare l’attività fisica ed iniziare un trattamento antiaritmico farmacologico. In presenza di episodi

ripetuti di tachicardia ventricolare sostenuta o di importanti sintomi aritmici si ricorre all’impianto di

un defibrillatore automatico. Esiste inoltre l’opzione dell’ablazione con radiofrequenza (vedi

Capitolo 60) in presenza di una lesione localizzata, se durante lo studio elettrofisiologico

endocavitario si dimostra essere questa la fonte primaria dell’aritmia ventricolare.

Capitolo 48

LE FUNZIONI DELL’ENDOTELIO

Marika Massaro, Egeria Scoditti, Maria Annunziata Carluccio, Raffaele De Caterina

L’ENDOTELIO VASCOLARE: DAL CONCETTO DI “CONTENITORE PER LA

CIRCOLAZIONE” A QUELLO DI “CONTROLLO DELL’ OMEOSTASI VASCOLARE”

I vasi sanguigni giocano un ruolo chiave nel mantenimento dell’omeostasi cellulare e della fisiologia

d’organo. Essi infatti permettono al sangue di circolare ininterrottamente attraverso tutte le parti

dell’organismo, e così assicurano sia la distribuzione capillare dei nutrienti e dell’ossigeno sia la

rimozione dei cataboliti e degli xenobiotici da tutti gli organi e dai tessuti. William Harvey fu il

primo a descrivere, agli inizi del quindicesimo secolo, i principi fondamentali della circolazione del

sangue. Egli rimase talmente impressionato dalla sua complessità da affermare nel suo libro

“Exercitatio Anatomica de Motu Cordis et Sanguinis in Animalibus” che sentiva quasi “che il moto

del cuore e del sangue potesse essere compreso realmente solo da Dio”. Gli esperimenti di Harvey

confermavano i principi secondo i quali il sangue rifluiva e circolava nel sistema vascolare, un’idea

già presente nelle convinzioni di Galeno quindici secoli prima e che era stata successivamente

sviluppata da Andrea Cesalpino nella seconda metà del ‘500. Da Cisalpino infatti per la prima volta

il moto del sangue fu definito “circulatio” e fu puntualizzato che il cuore, e non il fegato, costituiva

il centro del movimento. Ma la genialità della concezione di Harvey fu quella di considerare, per la

prima volta nella storia della medicina, la circolazione da un punto di vista “meccanico e dinamico”.

Egli tuttavia non riuscì a stabilire quale fosse il punto di unione tra sistema arterioso e venoso ossia

come il sangue passa dalle arterie alle vene. Quindi, il suo “circolo” anatomico restò “aperto”

almeno fino a quando Marcello Malpighi non rivelò, nel 1661, che arterie e vene erano collegate da

una finissima rete di capillari, un’osservazione tanto importante da essere considerata la seconda

maggiore scoperta, dopo quella di Harvey, della medicina vascolare. Il passo successivo nella

caratterizzazione strutturale e funzionale dei vasi sanguigni, fu ad opera di von Recklinghausen, il

quale, nel 1861 dimostrò che i vasi sanguigni non sono delle semplici strutture di conduzione che si

affondano inerti nei tessuti, ma sono costituiti, e internamente ricoperti, da organizzazioni cellulari

vitali. Altrettanto importanti acquisizioni furono ottenute verso la fine dello stesso secolo da

Starling, il quale attraverso la formulazione delle leggi sulla “meccanica degli scambi capillari”

(1896) dell’apprezzò l’endotelio come una “barriera selettiva”. Tuttavia è stato solo con gli studi di

microscopia elettronica condotti da Palade nella metà degli anni ‘50 e con quelli di fisiologia

cellulare condotti da Gowans poco anni dopo che si è dimostrata la possibilità di un’interazioni

fisica fra linfociti e cellule endoteliali e quindi si è sancito in via definitiva il ruolo “attivo” giocato

dall’endotelio nella fisiologia vascolare. Altra tappa fondamentale nella storia della biologia

vascolare è stata la scoperta nel 1976 ad opera di Moncada e Vane, della prostaciclina (PGI ), per la

2

cui importanza biologica Vane è stato insignito del premio Nobel nel 1982. Infine, nel 1980,

Furchgott e Zawadzki hanno dimostrato in vitro che il rilassamento arterioso in risposta

all’acetilcolina era subordinato alla produzione, da parte delle cellule endoteliali, di un “fattore” poi

identificato da Moncada come nitrossido (NO), e per il quale riconoscimento Furchgott è stato

insignito del premio Nobel nel 1987. Questa importante osservazione è stata la scintilla per

l’esplosione di nuova serie di conoscenze tutte concordanti nell’indicare che l’endotelio svolge un

ruolo chiave nell’assicurare la flessibilità funzionale dell’albero vascolare. Gli innumerevoli studi

che da allora si sono succeduti hanno infatti permesso la caratterizzazione dell’endotelio vascolare

come l’organo a più ampia diffusione, eterogeneità e dinamicità dell’organismo umano espletando

funzioni vitali di carattere sintetico, secretorio, metabolico ed immunologico. Queste funzioni, come

si apprezzerà nei paragrafi successivi, appaiono costantemente volte al mantenimento dell’omeostasi

vascolare: in condizioni fisiologiche le cellule endoteliali garantiscono l’integrità vascolare

attraverso una modulazione funzionale della liberazione di vari fattori vasoattivi, mentre negli stati

patologici questa flessibilità, e dunque le potenzialità omeostatiche dell’endotelio, diminuiscono a

favore di un’attività specifica che prende il sopravvento (Figura 1).

RUOLO DELL’ENDOTELIO NELL’OMEOSTASI VASCOLARE

Le cellule endoteliali svolgono un ruolo importante in molti processi fisiologici ed eseguono una

grande quantità di funzioni, come la regolazione del trasporto di acqua e di soluti, la regolazione

delle reazioni immunologiche ed infiammatorie, il mantenimento della fluidità del sangue nonché la

regolazione del calibro dei vasi sanguigni nelle diverse condizioni emodinamiche od ormonali. Per

la loro strategica localizzazione anatomica, tra il sangue circolante e la muscolatura liscia, le cellule

endoteliali hanno la capacità di percepire variazioni emodinamiche (come le forze di shear stress e

di pressione) e chimiche (ormoni, sostanze liberate dalle piastrine e peptidi prodotti localmente), e di

rispondere a tutti questi stimoli con la produzione di molti fattori biologicamente attivi. Tali fattori

includono il nitrossido (NO), la prostaciclina (PGI ) e il fattore iperpolarizzante di derivazione

2

endoteliale (endothelium-derived hyperpolarizing factor, EDHF), ma anche sostanze con effetti

opposti, ad azione vasocostrittrice, pro-aggregante e pro-mitogena, come il trombossano(TX) A la

2

prostaglandina (PG)H , l'endotelina(ET)-1 e l’angiotensina(Ang) II (Figura 1). E’ per questo motivo

2

che l’endotelio viene considerato uno dei più importanti organi che partecipano all’omeostasi

cardiovascolare (Tabella I). Cambiamenti in alcune di queste funzioni indotte da stimoli

qualitativamente o quantitativamente anormali possono risultare nell’alterazione localizzata delle

proprietà anti-emostatiche, del controllo del tono vascolare, e nell’acquisizione di un fenotipo

iperadesivo verso i leucociti circolati o in una produzione aumentata di citochine e fattori di crescita.

Queste alterazioni sono collettivamente indicate con il termine di “disfunzione endoteliale”, e poiché

sono diverse, con fenotipo spesso diverso (vedi l’endotelio nell’infiammazione acuta contro

l’endotelio nell’aterosclerosi), appare appropriato il termine di “disfunzioni”, al plurale. Il termine di

“attivazione endoteliale” più specificatamente designa l’insieme delle disfunzioni endoteliali

caratterizzate dall’acquisizione, sotto l’influenza di stimuli specifici, di nuove proprietà antigeniche

e funzionali che condizionano soprattutto le interazioni dell’endotelio con i leucociti circolanti.

MORFOLOGIA DELLE CELLULE ENDOTELIALI

Morfologicamente le cellule endoteliali si presentano di forma approssimativamente poligonale,

appiattite verso l’estremità e leggermente ingrossate al centro in corrispondenza del nucleo cellulare.

Esse costituiscono un monostrato dello spessore di 0.2-4 µm che riveste, in maniera ininterrotta, la

2

superficie interna dei vasi. Si stima che l’endotelio possa coprire in media un’area di 5,000 m e che

la rete vascolare possa svilupparsi su 100,000 km di lunghezza. Inoltre, con un peso totale

approssimativo di 1 kg per 6 trilioni di cellule, l’endotelio, rappresenta l’1% dell’intera massa

corporea, e per questo motivo può a ben ragione essere considerato fra i più “grossi” organi del

corpo umano. Sia la forma che l’orientamento delle cellule endoteliali dipendono

dall’organizzazione del citoscheletro. In particolare l’orientamento delle cellule endoteliali,

tipicamente nella direzione del flusso ematico, dipende dai processi di riorganizzazione cui vanno

incontro le fibre di stress in seguito alle sollecitazioni emodinamiche. Tali sollecitazioni sono in

grado infatti di determinare la riorganizzazione dei fasci di filamenti di actina ed actinina soprattutto

verso la periferia della cellula determinando così l’orientamento cellulare. Marcatori delle cellule

endoteliali sono l’enzima di conversione dell’angiotensina (angiotensin converting enzyme, ACE), il

fattore di von Willebrand (vWF, immagazzinato nei corpi di Weibel-Palade), i recettori per il fattore

di crescita endoteliale (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) di tipo 1 e di tipo 2, la

vascular endothelial (VE)-caderina, la platelet-endothelial cell adhesion molecole(PECAM)-1 (o

CD31), la P-selettina, la molecola simil-mucina CD34, e la E-selettina. Tuttavia, mentre la VE-

caderina, la E-selettina e i recettori per il VEGF sono marcatori specifici per l’endotelio, l’ACE, il

vWF, il CD31, la P-selettina e il CD34 sono presenti anche sui megacariociti, sulle piastrine e su

diversi altri tipi cellulari ematopoietici (Figura 2).


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Sara F

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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in Biotecnologie mediche e farmaceutiche
SSD:
Università: Firenze - Unifi
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Sara F di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Specialità Medico Chirurgiche III e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Firenze - Unifi o del prof Pistolesi Massimo.

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