Riassunto specialità Medico Chirurgiche 2

Metabolismo e insulina

Insulina: ormone proteico prodotto dalle cellule beta del pancreas e secreto come proinsulina, ossia un proormone con struttura identica ma con l’aggiunta di un peptide di collegamento fra le due catene che prende il nome di C peptide. È importante conoscerlo in quanto viene misurato nelle indagini sierologiche per misurare la secrezione di insulina pancreatica (misurare l’insulina porterebbe a risultati sballati in quanto viene usata anche come farmaco).

L’insulina è composta di una catena alfa (21 a.a.) e una catena beta (30 a.a.) tenute insieme da 2 ponti disolfuro intercatena e 1 ponte intracatena (catena alfa). Quando si è a digiuno si hanno livelli basali di insulina molto bassi mentre in corrispondenza dei pasti si osservano dei picchi fondamentali per riportare la glicemia a valori adeguati.

Gli effetti metabolici dell’insulina sono:

A livello del fegato

• Stimola la glicogenosintesi;
• Riduce la glicogenolisi;
• Riduce la gluconeogenesi;
• Riduce la chetogenesi;
• Stimola la sintesi di acidi grassi.

A livello del tessuto adiposo

• Aumenta l’utilizzazione del glucosio;
• Aumenta la sintesi di acidi grassi (aumenta la produzione di glicerolo-6-P);
• Riduce la lipolisi.

A livello del tessuto muscolare (sia scheletrico che cardiaco)

• Aumenta l’utilizzazione del glucosio;
• Aumenta la glicogenosintesi;
• Aumenta l’uso degli amminoacidi;
• Diminuisce la proteolisi.

Una sua mancanza porta al diabete.

Glucagone

Glucagone: ormone proteico prodotto dalle cellule alfa del pancreas che ha azione antagonista a quella dell’insulina e più in particolare porta a iperglicemia, sintesi di corpi chetonici e riduce i livelli di lipidi plasmatici. Più in particolare:

• Riduce la glicogenosintesi;
• Aumenta la glicogenolisi;
• Aumenta la gluconeogenesi;
• Aumenta la lipolisi;
• Aumenta l’ossidazione di acidi grassi;
• Riduce la sintesi di lipoproteine;
• Riduce l’esterificazione di acidi grassi.

Valori di riferimento glicemia

• Normale <100mg/dl o 5.6 mmol/l;
• IFG compresa fra 100 e 125 mg/dl;
• Diabete >126/127 mg/dl

Diabete

Diabete: sindrome clinica complessa caratterizzata da iperglicemia ma anche da alterazione metaboliche di proteine e grassi che conseguono alla carenza di insulina che può essere assoluta nel diabete di tipo I o relativa nel diabete di tipo II.

Diabete di tipo I

Questo tipo di diabete esiste in una forma idiopatica (associata a tossine particolarmente diffuse in Giappone) ma soprattutto nella sua forma immunomediata ossia dovuta alla distruzione delle isole pancreatiche da parte di autoanticorpi. Viene diviso in due grandi tipi:

• Il diabete di tipo I a comparsa rapida caratterizzato da esordio in bambini e adolescenti con sintomatologia acuta e che se non trattato porta al coma chetoacidosico.
• Il LADA (latent autoimmune diabetes in adults) o NIRAD che invece ha esordio in età adulta nella fascia 35-50.

Gli autoanticorpi coinvolti in questa patologia sono:

• ICA ossia autoanticorpi anti-insula pancreatica;
• IA-2;
• Anti-GAD ossia anti glutammico decarbossilasi.

Per lo sviluppo del diabete autoimmune è necessario avere un assetto genetico HLA specifico (la forma di rischio maggiore è DR3-DR4/DQ2,8) e l’esposizione a fattori ambientali (non ancora noti); ciò porta al meccanismo di cross-reazione con formazione di autoanticorpi.

Diabete mellito LADA

Diabete che insorge in età avanzata (35-50 anni) in quanto le isole pancreatiche non vengono distrutte velocemente come nella forma precoce. Vista l’età di insorgenza è quindi facile confonderlo con il diabete mellito di tipo 2 e ciò è pericoloso per l’approccio terapeutico. I fattori che caratterizzano il LADA sono:

• Livelli di glicata e glicemia solitamente più alti;
• Dosaggio di C peptide;
• Ricerca di autoanticorpi;
• Età un pochino più bassa.

I pz con DMT2 possono essere curati con farmaci secretagoghi (sulfaniluree) mentre i pz con DMT1 con la somministrazione di insulina.

Diabete mellito di tipo 2

Viene anche definito insulino-resistente in quanto non c’è un deficit di produzione di insulina (almeno nelle prime fasi) ma bensì una condizione di insulino-resistenza ossia una resistenza tissutale all’azione dell’ormone. In questi pazienti la patologia può evolvere in diabete mellito di tipo 2 insulino-deficiente in quanto nella fase di insulino-resistenza le cellule beta sono stimolate ad una maggiore produzione di insulina e ciò porta con il tempo all’esaurimento del pool di queste cellule con conseguente perdita di produzione di insulina.

Anche in questa patologia assume un ruolo fondamentale la componente genetica, infatti è molto importante la familiarità. Oltre a ciò, i fattori ambientali predisponenti sono la vita sedentaria e l’obesità. Queste componenti portano allo sviluppo di pre-diabete che se non controllato evolverà nella patologia principale. L’insorgenza è spesso asintomatica.

Diabete secondario

Diabete causato da altre patologie o fattori la cui patogenesi può essere:

• Ormonale come nei casi di secrezione anomala di ormoni che si oppongono all’attività insulinica quali:
  • Cortisolo (sindrome di Cushing);
  • Adrenalina e noradrenalina (feocromocitoma);
  • GH.
• Pancreopatie ossia patologie associate a disfunzioni del pancreas che portano alla distruzione dell’organo quali pancreatiti, tumori o resezione.
• Da farmaci con azione iperglicemizzante quali:
  • Cortisonici;
  • Diuretici tiazidici.
• Altre condizioni come la fibrosi cistica, morbo di Addison (iposurrenalismo) o tossine come nel caso di diabete idiopatico giapponese.

Complicanze del diabete

Il diabete porta alla comparsa di conseguenze che possono essere classificate in:

• Microangiopatiche ossia che colpiscono i piccoli vasi; tipica della nefropatia e di retinopatia. Sono associate direttamente alla glicemia e quindi insorgono nel diabete scompensato.
• Macroangiopatiche ossia che colpiscono i grandi vasi predisponendo alla formazione di aterosclerosi. Sono associate alla insulino-resistenza e quindi cominciano a formarsi anche quando la glicemia è tenuta sotto controllo dall’aumento di secrezione insulinica.
• Neuropatiche ossia che colpiscono la popolazione neuronale e possono quindi colpire nervi motori, sensitivi o associati al dolore.

Le malattie che vedono nel diabete un fattore di rischio importante sono:

• Amputazione del piede;
• Malattia renale cronica;
• Cecità;
• Malattie cardiovascolari e stroke.

Malattie prediabetiche

Sono condizioni che si instaurano prima del diabete conclamato e che predispongono al suo esordio in 5-10 anni se non trattate. Sono:

IGT o ridotta tolleranza al glucosio

In cui sono presenti:

• Tolleranza periferica all’insulina elevata;
• Tolleranza epatica normale;
• Bassi livelli di secrezione insulinica;
• Glicemia post-prandiale elevata perché non c’è uptake periferico.

IFG o alterata glicemia a digiuno

In cui sono presenti:

• Tolleranza epatica elevata con conseguente mancato blocco della glicogenolisi e gluconeogenesi;
• Tolleranza periferica normale;
• Secrezione insulinica leggermente ridotta.

Queste due condizioni possono coesistere aumentando il rischio di sviluppare il diabete conclamato.

Sindrome metabolica

Condizione di insulino-resistenza pre-diabetica inserita in un contesto di obesità viscerale, ipertensione, dislipidemia in cui si ha un rischio di malattie cardiovascolari elevatissimo. Un fattore fondamentale che porta a questa sindrome è la quantità di grasso viscerale che, essendo ricchissimo in trigliceridi, li libera in circolo determinando insulino-resistenza muscolare e epatica. Ciò porta ad una iper-secrezione di insulina che ha come conseguenza:

• IGT e/o IFG a causa della modifica del metabolismo dei carboidrati;
• Iperuricemia in seguito all’aumento dell’acido urico;
• Dislipidemia in quanto l’insulina porta ad un aumento dei trigliceridi, aumento di LDL e abbassamento di HDL;
• Ipertensione in quanto l’insulina stimola la ritenzione di sodio renale;
• Ipercoagulabilità in seguito all’aumento di fibrinogeno e interleuchine infiammatorie secrete dal tessuto adiposo.

La diagnosi si basa su un panel e devono essere presenti almeno tre dei seguenti fattori:

• Circonferenza addominale (specchio del grasso viscerale) >102cm nell’uomo e 88cm nella donna;
• Trigliceridi>150 mg/dl;
• Colesterolo HDL<40 mg/dl (uomo) o 50 mg/dl(donna);
• Pressione>130/80 mmHg;
• Glicemia a digiuno >100mg/dl.

Oral glucose tolerance test (OGTT)

Test che calcola la curva da carico orale di glucosio, ha la funzione di determinare se un oz a rischio di diabete di tipo II è diabetico o meno. Il test prevede la somministrazione orale di 75 gr di glucosio ed il paziente deve:

• Essere a digiuno da almeno 2 ore;
• Non fumare né compiere attività fisica durante il test;
• Avere avuto una dieta equilibrata con almeno 150 gr/die di carbo;
• Attività fisica nei giorni precedenti normale;
• Bisogna sospendere i farmaci diabetogeni;
• Non devono esserci malattie.

Due ore dopo la somministrazione si misura la glicemia e le classi sono:

• Normale <140 mg/dl;
• IGT se compreso fra 140 e 200;
• Diabetico >200 mg/dl.

Le classi che vengono considerate a rischio sono: familiarità, sovrappeso, etnie predisposte, glicosuria, diabete gestazionale, donne con bambini >4kg, diagnosi di IFG o IGT, ipertensione, dislipidemia.

Emoglobina glicata

L’emoglobina glicata è la percentuale di emoglobina che all’interno delle emazie va incontro al processo di glicazione (legame di glucosio alla parte proteica della globina senza intervento enzimatico). Il glucosio entra nelle emazie senza trasportatori ma in virtù solamente della sua concentrazione, per questo una glicemia elevata porta alla formazione di una quantità maggiore di emoglobina glicata. Inoltre, essendo la vita media di un’emazia 120 gg, il valore della glicata ci permette di osservare la glicemia di un periodo di circa tre mesi. Va precisato che l’esame deve essere svolto in laboratori standardizzati.

I valori di riferimento sono:

• Normale se <6.5%;
• Se >6.5% il test va ripetuto e in caso di riconferma si può diagnosticare il diabete.

La glicata va misurata:

• Nel paziente con diabete di tipo 1 valutata ogni 3 mesi;
• Nel paziente con diabete di tipo 2 se compensato ogni 6 mesi altrimenti ogni 4;

Sintomatologia diabetica

Prevede:

• Poliuria;
• Polidipsia;
• Polifagia;
• Perdita di peso;
• Astenia.

Diagnosi di diabete

Si può fare diagnosi in 4 casi:

• Glicemia a digiuno maggiore di 126 mg/dl per due prelievi consecutivi;
• Glicemia nel corso della giornata maggiore di 200 mg/dl in pazienti con sintomi di diabete oppure due test successivi anche in pazienti senza sintomi;
• OGTT;
• Glicata superiore a 6.5% in due prelievi.

UKPDS

È uno score diagnostico (alto rischio sopra 30%) utilizzato per la valutazione del rischio cardiovascolare in pazienti diabetici che tiene conto di:

• Durata della malattia diabetica,
• Sesso;
• Compenso metabolico;
• Emoglobina glicata;
• Assetto lipidico (colesterolo totale e HDL);
• Pressione;
• Fibrillazione atriale.

Disfunzione endoteliale

Situazione in cui l’endotelio (organo endocrino paracrino) non reagisce in modo fisiologico ma in modo alterato per cui in situazioni in cui dovrebbe esserci vasodilatazione (stimolata normalmente da acetilcolina, serotonina, bradichinina e trombina) si ottiene invece una vasocostrizione. Ciò viene controllato attraverso ecocolordoppler nel braccio (arterie del braccio non vanno incontro ad aterosclerosi apparentemente) in cui viene stimolata forzatamente iperemia reattiva bloccando il flusso con un bracciale per la pressione per 3-5 minuti. Se quando viene rimosso il bracciale a valle si ottiene vasocostrizione ciò è indice di disfunzione endoteliale che può essere interpretato come una disfunzione sistemica e quindi anche a livello coronarico.

ABI (Ankle Brachial Index)

Anche detto indice di Windsor è un procedimento diagnostico atto alla valutazione dell’integrità della parete arteriosa (ricerca di una arteriopatia) che prevede la misurazione del rapporto fra pressione a livello brachiale e quella a livello dell’arteria tibiale posteriore. Per la misurazione della pressione tibiale si utilizza un doppler in associazione con il manicotto per la pressione. I valori di riferimento in pazienti diabetici sono:

• <0,9 possibile patologia, più piccolo è il numero e maggiore sarà la corrispondenza con arteriopatia. In pazienti non diabetici è patologico se <0,6;
• 0,9-1,4 indice di normalità;
• >1,4 è un indice ipernormale associato a sclerocalcificazione che quindi è patologico. La sclerocalcificazione è provocata dal diabete e dall’insufficienza renale cronica che causa ipercalcemia.

Vasculopatia periferica

Possiamo distinguere due grandi patologie di pazienti colpiti da questa patologia:

I non diabetici fumatori

• Sono colpiti principalmente i vasi prossimali (solitamente di un arto) come le arterie iliache e femorali superficiali;
• Hanno come sintomo caratteristico la claudicatio intermittens ossia un crampo al gluteo, alla coscia o al polpaccio in base alla sede della stenosi che compromette la camminata dei pazienti. Il meccanismo prevede che la vasculopatia porti a stenosi che a riposo non causa problemi funzionali ma durante l’attività fisica porta ad una situazione di ischemia tissutale che determina sofferenza tissutale e rilascio di sostanze algogene.

I diabetici

• Sono colpiti principalmente i vasi sottopoplitei di entrambi gli arti (se il paziente diabetico è anche fumatore l’occlusione può avvenire anche nei vasi più alti).
• La claudicatio intermittens colpisce la regione del piede anche se vista la spesso presente neuropatia periferica il paziente potrebbe non avvertire dolore.

IMT spessore medio intimale

Esame che valuta la funzionalità vascolare andando ad osservare lo spessore della tonaca intima e della media. Questo esame viene fatto in pazienti diabetici per valutare soprattutto i circoli sovraortici come le carotidi. I valori di riferimento:

• Fino a 0,8 mm è normale;
• 0,8-1,5 valore patologico;
• Oltre 1,5 si parla di placca.

Questa valutazione correla direttamente con il rischio di scompenso cardiaco, infarto del miocardio e ictus ischemico.

Aterosclerosi e diabete

Il paziente diabetico ha un rischio maggiore di sviluppare una placca aterosclerotica, in questi pazienti però si ha la tendenza alla formazione di placche più piccole ma instabili in quanto con uno scarso cappuccio fibroso e un grosso core lipidico. Per questo motivo sono a maggior rischio di embolismo per rottura di placca e quindi più pericolose.

Nei pazienti diabetici è quindi molto importante controllare i livelli di LDL ematico e ciò è possibile grazie ai farmaci statine (inibizione HMG-CoA reduttasi) ed il range di valori è:

• <100 mg/100 ml in pazienti senza complicanze d’organo;
• <70 mg/ 100 ml in pazienti con danno d’organo.

A causa di queste placche instabili si può determinare la cosiddetta cardiopatia silente ossia una cardiopatia che non viene scoperta se non successivamente; per esempio, un paziente diabetico che fa un ECG che dimostra un precedente infarto di cui il paziente non si è accorto.

Farmaci ipoglicemizzanti

Farmaci con la funzione di abbassamento e controllo della glicemia. Il farmaco più utilizzato fino a qualche tempo fa (e ancora usato in modo massiccio purtroppo) è la sulfonilurea che agisce tramite il suo recettore presente sulle cellule beta pancreatiche stimolandole alla produzione di insulina. Questo farmaco porta spesso ad aumento di peso (aumento insulino-resistenza) e a ipoglicemie che sono pericolose e falsano i livelli della glicata. Inoltre, i pazienti trattati con sulfonilurea presentano un’incidenza di eventi cardiovascolari molto elevata, ciò è dovuto al fenomeno di precondizionamento ischemico ossia un meccanismo per cui questo farmaco stimola l’accumulo nei cardiomiociti di calcio con conseguente contrazione di maggiore entità che quindi richiede un apporto di ossigeno maggiore.

Un altro farmaco che viene utilizzato è la metformina che è un farmaco di nuova generazione che agisce migliorando i meccanismi di insulino-resistenza.

Infine, ci sono i farmaci che inibiscono i trasportatori renali SGLUT 1 e 2 determinando glicosuria, in questo modo abbasso la glicemia e proteggo il paziente da eventi cardiovascolari anche perché si abbassa la volemia e sembrano esserci recettori a livello dei miocardiociti. Un problema di questi farmaci è che predispongono alle infezioni genitali per la presenza di glucosio nelle urine che viene usato dalla flora batterica.

Trials clinici sul diabete

I principali sono:

• DCCT in cui 1441 pazienti con diabete tipo I sono stati divisi in due gruppi randomizzati e sottoposti a terapia di controllo glicemico intensiva (glicemia <140 mg/dl) oppure a terapia insulinica convenzionale. I risultati furono che dopo 10 anni i pazienti con terapia intensiva ebbero una riduzione rispettivamente del 76% di casi di retinopatia, 43% del rischio di microalbuminuria e del 69% di neuropatia.